DE4311806A1 - Verwendung von Argininderivaten als Quisqualatantagonisten - Google Patents
Verwendung von Argininderivaten als QuisqualatantagonistenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Argininderivaten der Formel I als
Glutamatantagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkran
kungen, die durch einen Überschuß an exzitatorischer Aminosäure im zentralen Nerven
system ausgelöst werden.
Im zentralen Nervensystem von Säugern, einschließlich der Menschen, sind hohe Konzen
trationen von exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat und Aspartat vorhanden. Für die
exzitatorischen Aminosäuren existieren verschiedene Rezeptoren, die entsprechend ihrer
spezifischen Agonisten als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, Kainat (KA)- und Quisqualat
(Quis)-Rezeptor bezeichnet werden. Die Quisqualat-Rezeptoren werden nach dem spezi
fischen Agonisten (RS)-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat auch AMPA-
Rezeptoren genannt. Die synaptische Funktion der exzitatorischen Aminosäure L-Glutamat
wird vorwiegend über Quisqualat-Rezeptoren vermittelt. Da der Quisqualat-Rezeptor eine
Modulationsstelle beinhaltet, die die Funktion des Ionenkanals beeinflussen kann, ermög
licht die Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors bidirektionale
Beeinflussung der Rezeptorfunktion.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion exzitatorischer Aminosäuren bzw. veränder
ter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören neurologische und
psychiatrische Störungen wie Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie und Ischämie
sowie Angstzustände, Psychosen, Schizophrenie, Schmerzzustände und Migräne; neurode
generative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington,
Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, olivopontocerebelläre
Degeneration, Epilepsie und Muskelspasmen; gastrointestinale Störungen und Schmerzen;
die Behandlung der Symptomatik bei Entzug von Suchtmitteln; neuroendokrine Störungen
wie die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon und die Beeinflussung der
Sexualhormone.
Es stellte sich daher die Aufgabe ein Arzneimittel zu entwickeln, das gut verträglich ist
und die Stimulation der exzitatorischen Aminosäuren antagonisiert.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die
Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors einwirken und die pathologisch veränderte
Funktion dieses Rezeptors korrigieren und daher zur symptomatischen und präventiven
Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten verwendet werden können.
Erfindungsgemäß geeignet sind Verbindungen der Formel I sowie deren Salze
worin
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-5-Alkanoyl, -CO2-CH2-Phenyl oder -CO2-tert.Butyl,
R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
X -NHR4 oder -OR5,
Y Sauerstoff oder -NR6,
n 2, 3 oder 4 und
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten.
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-5-Alkanoyl, -CO2-CH2-Phenyl oder -CO2-tert.Butyl,
R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
X -NHR4 oder -OR5,
Y Sauerstoff oder -NR6,
n 2, 3 oder 4 und
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten.
Die Salze der Verbindungen der Formel I umfassen die physiologisch verträglichen Säure
additionssalze, physiologisch verträgliche basische Additionssalze und Zwitterionen. Zur
Bildung von Säureadditionssalzen sind die bekannten anorganischen oder organischen
Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder
Mono-, Di- oder Tri-carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Benzoe
säurederivate, Sulfonsäurederivate u. a.
Zur Bildung von basischen Additionssalzen sind anorganische oder organische Basen
geeignet wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxide oder -carbonate oder organische Amine wie
NH3 oder aliphatische, alicyclische oder aromatische Amine wie Diethylamin u. a.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum und können daher in Form
eines Razemates oder in Form der optischen Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfaßt
die Razemate, die Enantiomere und die Tautomere der Verbindungen der Formel I, wobei
auf Grund ihrer besonders guten Wirksamkeit D-konfigurierte Verbindungen der Formel I
als bevorzugt betrachtet werden.
C1-6-Alkyl beinhaltet jeweils geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen wie
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopro
pyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Der Alkanoylrest R1 leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbon
säuren ab wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure u. a.
Daß die Verbindungen der Formel I Antagonisten des Quisqualat-Rezeptors sind, kann mit
Hilfe des Threshold-Tests an Mäusen gezeigt werden.
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Ver
hältnissen (6-18 Uhr/Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser)
gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus
5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8 und 13 Uhr vorgenommen.
Quisqualat wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der
Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die
Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe
angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels
nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis
zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 Sekunden beobachtet.
Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 Sekunden andauern, wurden als Krämpfe
gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der
Krampfschwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um
50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-6 Experimenten bestimmt.
D-Arginin-Hydrochlorid zeigt bei einer Dosis von 17 mg/kg eine Erhöhung der Schwelle
um 50% (THRD50).
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindungen der Formel I als Glutamat
antagonisten sowie als Antagonisten des AMPA-Rezeptors wirken und sich daher zur Her
stellung eines Arzneimittels zur Behandlung der vorne genannten Erkrankungen eignen.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurolo
gischer, psychischer und neuroendokriner Störungen, die durch die Überstimulation des
AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen gehören neuro
degenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington,
Amyotrophe Lateralsklerose, Olivopontocerebelläre Degeneration, Prävention des posti
schämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma oder Schlaganfall, Seni
le Demenz, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspasmen. Zu den psychi
atrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustän
de, gastrointestinale Störungen und Schmerzen, sowie die Behandlung der Entzugssympto
matik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-
Entzug. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung neuroendo
kriner Störungen wie die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon und zur
Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen
enthalten sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man den
Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharma
zeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist.
Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tablet
ten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen
oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan
anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel
formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen
Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls
können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppo
sitorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsio
nen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposo
me oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum
und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie z. B. Lactose, Mais- oder Kartoffel
stärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z. B. als Saft,
dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen,
insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren
variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt
in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und wird in einem Dosisbereich von 0,1
mg/kg/Tag bis zu 500 mg/kg/Tag verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I sind käuflich oder nach bekannten Verfahren herstellbar,
wie beispielsweise in Houben Weyl, Bd. XV/1 und 2 beschrieben wird. Die Enantiomeren
werden stereospezifisch synthetisiert oder durch Razemattrennung erhalten. Die Trennung
des Razemates erfolgt in üblicher Weise durch Chromatographie, Salzbildung oder
selektive Kristallisation oder Enzymspaltung.
Beispiele für die Verbindungen der Formel I werden nachfolgend genannt:
Claims (6)
1. Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze
worin
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-5-Alkanoyl, -CO2-CH2-Phenyl oder -CO2-tert. Butyl,
R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
X -NHR4 oder -OR5,
Y Sauerstoff oder -NR6,
n 2, 3 oder 4 und
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
bedeuten als Glutamat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen, psychiatrischen und neuroendokrinen Störungen.
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-5-Alkanoyl, -CO2-CH2-Phenyl oder -CO2-tert. Butyl,
R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder NO2,
X -NHR4 oder -OR5,
Y Sauerstoff oder -NR6,
n 2, 3 oder 4 und
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
bedeuten als Glutamat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen, psychiatrischen und neuroendokrinen Störungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neurodegenerative
Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington,
Amyotrophe Lateralsklerose, Ischämie, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz oder
Muskel-Spasmen behandelt werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß psychiatrische Störungen
wie Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, gastrointestinale
Störungen oder die Entzugsymptomatik nach Drogenmißbrauch behandelt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß endokrine Störungen wie
die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon oder die Fertilitätskontrolle
behandelt werden.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I zur Verwendung nach
Anspruch 1 bis 4.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine D-konfigurierte Verbindung der
Formel I.
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| DE19934311806 DE4311806A1 (de) | 1993-04-03 | 1993-04-03 | Verwendung von Argininderivaten als Quisqualatantagonisten |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE4311806A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000010546A3 (en) * | 1998-08-25 | 2003-04-17 | Max Planck Gesellschaft | D-arginine for the treatment of neorodegenerative diseases |
| US7939505B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Marina Biotech, Inc. | Amino acid lipids and uses thereof |
| DE102012110009A1 (de) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Thomas Gniech | Mittel zur Linderung oder gegen Migräneschmerzen |
-
1993
- 1993-04-03 DE DE19934311806 patent/DE4311806A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8130 | Withdrawal |