DE4311806A1

DE4311806A1 - Verwendung von Argininderivaten als Quisqualatantagonisten

Info

Publication number: DE4311806A1
Application number: DE19934311806
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr Huth; Peter-Andreas Dr Loeschmann; Lechoslaw Prof Dr Turski
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-04-03
Filing date: 1993-04-03
Publication date: 1994-10-06

Description

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Argininderivaten der Formel I als Glutamatantagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkran kungen, die durch einen Überschuß an exzitatorischer Aminosäure im zentralen Nerven system ausgelöst werden.

Im zentralen Nervensystem von Säugern, einschließlich der Menschen, sind hohe Konzen trationen von exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat und Aspartat vorhanden. Für die exzitatorischen Aminosäuren existieren verschiedene Rezeptoren, die entsprechend ihrer spezifischen Agonisten als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, Kainat (KA)- und Quisqualat (Quis)-Rezeptor bezeichnet werden. Die Quisqualat-Rezeptoren werden nach dem spezi fischen Agonisten (RS)-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat auch AMPA- Rezeptoren genannt. Die synaptische Funktion der exzitatorischen Aminosäure L-Glutamat wird vorwiegend über Quisqualat-Rezeptoren vermittelt. Da der Quisqualat-Rezeptor eine Modulationsstelle beinhaltet, die die Funktion des Ionenkanals beeinflussen kann, ermög licht die Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors bidirektionale Beeinflussung der Rezeptorfunktion.

Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion exzitatorischer Aminosäuren bzw. veränder ter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören neurologische und psychiatrische Störungen wie Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie und Ischämie sowie Angstzustände, Psychosen, Schizophrenie, Schmerzzustände und Migräne; neurode generative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, olivopontocerebelläre Degeneration, Epilepsie und Muskelspasmen; gastrointestinale Störungen und Schmerzen; die Behandlung der Symptomatik bei Entzug von Suchtmitteln; neuroendokrine Störungen wie die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon und die Beeinflussung der Sexualhormone.

Es stellte sich daher die Aufgabe ein Arzneimittel zu entwickeln, das gut verträglich ist und die Stimulation der exzitatorischen Aminosäuren antagonisiert.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren und daher zur symptomatischen und präventiven Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten verwendet werden können. Erfindungsgemäß geeignet sind Verbindungen der Formel I sowie deren Salze

worin
R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-5-Alkanoyl, -CO₂-CH₂-Phenyl oder -CO₂-tert.Butyl,
R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder NO₂,
R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder NO₂,
X -NHR⁴ oder -OR⁵,
Y Sauerstoff oder -NR⁶,
n 2, 3 oder 4 und
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten.

Die Salze der Verbindungen der Formel I umfassen die physiologisch verträglichen Säure additionssalze, physiologisch verträgliche basische Additionssalze und Zwitterionen. Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind die bekannten anorganischen oder organischen Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Mono-, Di- oder Tri-carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Benzoe säurederivate, Sulfonsäurederivate u. a.

Zur Bildung von basischen Additionssalzen sind anorganische oder organische Basen geeignet wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxide oder -carbonate oder organische Amine wie NH₃ oder aliphatische, alicyclische oder aromatische Amine wie Diethylamin u. a.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum und können daher in Form eines Razemates oder in Form der optischen Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfaßt die Razemate, die Enantiomere und die Tautomere der Verbindungen der Formel I, wobei auf Grund ihrer besonders guten Wirksamkeit D-konfigurierte Verbindungen der Formel I als bevorzugt betrachtet werden.

C_1-6-Alkyl beinhaltet jeweils geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopro pyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.

Der Alkanoylrest R¹ leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbon säuren ab wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure u. a.

Daß die Verbindungen der Formel I Antagonisten des Quisqualat-Rezeptors sind, kann mit Hilfe des Threshold-Tests an Mäusen gezeigt werden.

Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Ver hältnissen (6-18 Uhr/Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8 und 13 Uhr vorgenommen.

Quisqualat wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 Sekunden beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 Sekunden andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampfschwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD₅₀) wurde in 4-6 Experimenten bestimmt. D-Arginin-Hydrochlorid zeigt bei einer Dosis von 17 mg/kg eine Erhöhung der Schwelle um 50% (THRD₅₀).

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindungen der Formel I als Glutamat antagonisten sowie als Antagonisten des AMPA-Rezeptors wirken und sich daher zur Her stellung eines Arzneimittels zur Behandlung der vorne genannten Erkrankungen eignen. Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurolo gischer, psychischer und neuroendokriner Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen gehören neuro degenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Olivopontocerebelläre Degeneration, Prävention des posti schämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma oder Schlaganfall, Seni le Demenz, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspasmen. Zu den psychi atrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustän de, gastrointestinale Störungen und Schmerzen, sowie die Behandlung der Entzugssympto matik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat- Entzug. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung neuroendo kriner Störungen wie die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon und zur Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten sowie das Verfahren zu deren Herstellung.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharma zeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tablet ten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppo sitorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsio nen vorliegen.

Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposo me oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie z. B. Lactose, Mais- oder Kartoffel stärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z. B. als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und wird in einem Dosisbereich von 0,1 mg/kg/Tag bis zu 500 mg/kg/Tag verabreicht.

Die Verbindungen der Formel I sind käuflich oder nach bekannten Verfahren herstellbar, wie beispielsweise in Houben Weyl, Bd. XV/1 und 2 beschrieben wird. Die Enantiomeren werden stereospezifisch synthetisiert oder durch Razemattrennung erhalten. Die Trennung des Razemates erfolgt in üblicher Weise durch Chromatographie, Salzbildung oder selektive Kristallisation oder Enzymspaltung.

Beispiele für die Verbindungen der Formel I werden nachfolgend genannt:

Claims

1. Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salze worin
R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-5-Alkanoyl, -CO₂-CH₂-Phenyl oder -CO₂-tert. Butyl,
R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder NO₂,
R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder NO₂,
X -NHR⁴ oder -OR⁵,
Y Sauerstoff oder -NR⁶,
n 2, 3 oder 4 und
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl
bedeuten als Glutamat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen, psychiatrischen und neuroendokrinen Störungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Ischämie, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz oder Muskel-Spasmen behandelt werden.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß psychiatrische Störungen wie Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, gastrointestinale Störungen oder die Entzugsymptomatik nach Drogenmißbrauch behandelt werden.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß endokrine Störungen wie die Verminderung der Freisetzung von Wachstumshormon oder die Fertilitätskontrolle behandelt werden.

5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I zur Verwendung nach Anspruch 1 bis 4.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine D-konfigurierte Verbindung der Formel I.