DE4310607A1

DE4310607A1 - Düsen-Analysevorrichtung

Info

Publication number: DE4310607A1
Application number: DE4310607A
Authority: DE
Inventors: Tadashi Sakai; Hitoshi Yagi
Original assignee: Toshiba Corp
Current assignee: Toshiba Corp
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-31
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2013-04-01
Also published as: JP3152727B2; JPH05281243A; US5478526A; DE4310607C2

Description

Die Erfindung betrifft eine automatische Analysevorrichtung für die chemische oder biochemische Analyse, um automatisch eine Größe einer speziellen chemischen oder biochemischen Substanz zu messen, die in einem zu analysierenden Stoff ent halten ist. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Düsen- Analysevorrichtung zum Messen einer Spurengröße eines zu ana lysierenden Stoffs, beispielsweise einer Blutprobe.

In einer biochemischen automatischen Analysevorrichtung zum automatischen Messen einer Größe einer speziellen chemischen Substanz, die in einem zu analysierenden Stoff enthalten ist, beispielsweise einer Blutprobe, war es erforderlich, viele Arten von Prüfgegenständen zu prüfen, die benötigte Stoff menge herabzusetzen, die Prüfgeschwindigkeit zu verbessern und dergleichen.

Um diesen Erfordernissen zu genügen, besteht eine Maßnahme darin, die Größenordnung der zu messenden Stoffmenge für einen Prüfgegenstand zu minimieren, beispielsweise auf eine Größenordnung von einem µm (1µ). Fig. 10 und 11 zeigen den Aufbau einer üblichen biochemischen automatischen Analysevor richtung. Nach Fig. 10 und 11 ist ein Blutserum S als zu ana lysierende Probe in einem Primärbehälter 2 gespeichert, der von einer Probenscheibe 1 aufgenommen wird, wobei die Scheibe 1 eine Vielzahl von Primärprobenbehältern 2 aufnimmt.

Eine in dem Primärprobenbehälter 2 befindliche Blutserumprobe S wird einer automatischen Analyse unterzogen, indem die Blutserumprobe S zunächst aus dem Primärprobenbehälter 2 mit Hilfe einer Entnahmedüse 3 entnommen wird, woraufhin die Probe S dann einem Probenbehälter 4 zugeleitet wird. Auf ei ner Reaktionsscheibe 5 befinden sich mehrere Probenbehälter 4, und nach dem Einfüllen in die Probenbehälter 4 werden die notwendigen Reagenzien in die jeweiligen Probenbehälter 4 eingegeben, und zwar über eine Reagenzmittel-Zuführdüse 8.

Die Reagenzien kommen aus Reagenzbehältern 7, die auf einer Reagenzscheibe 6 gehaltert sind.

Nach der Zugabe des Reagenzmittels in die Probenbehälter 4 wird Analysierlicht über eine optische Meßvorrichtung 9 auf die jeweiligen Probenbehälter 4 gestrahlt, um dadurch eine Absorbtionsanalyse vorzunehmen, während die in dem Probenbe hälter befindliche Blutserumprobe S von einer Probenan saugdüse 10 angesaugt wird, um für eine Elektrolyt-Messung zur Verfügung zu stehen. Die Blutserumprobe wird nach dem An saugen einem Durchfluß-Ionensensorsystem 11 für die Elektro lyt-Messung zugeleitet, wobei dieses System als Düsen-Analy sevorrichtung ausgebildet ist, um eine Elektrolyt-Analyse vorzunehmen.

Fig. 11 zeigt das Durchfluß-Ionensensorsystem 11 als ein Bei spiel eines herkömmlichen Elektrolyt-Meßsystems für die Elek trolyt-Analyse. Gemäß Fig. 11 wird die Blutserumprobe S da durch angesaugt, daß das vordere Ende der Probenansaugdüse 10, das mit einer Strömungszelle 12 in Verbindung steht, in den von der Reaktionsscheibe 5 getragenen Probenbehälter 4 eingetaucht wird, so daß Blutserum aus dem Probenbehälter 4 in die Strömungszelle 12 des Ionensensorsystems 11 gelangt. Die Strömungszelle 12 wird in einem zur Temperaturkonstant haltung dienenden Mantel 13 aufgenommen, so daß die Tempera tur jedes in der Strömungszelle 12 angeordneten Sensors und die der Blutserumprobe S konstant gehalten wird, indem heißes Wasser mit konstanter Temperatur in den Mantel 13 über ein der Temperaturkonstanthaltung dienendes Wasserumwälzsystem 14 zirkuliert wird. Ein Signal von jedem in der Strömungszelle 12 befindlichen Sensor wird nach außen übertragen, um dadurch die Elektrolyt-Analyse durchzuführen.

Nach Fig. 10 enthält das automatische Analysesystem eine Wascheinheit 16 für die Probenbehälter, einen Probenentnahme düsenarm 17, einen Reagenzdüsenarm 18, eine Blackbox 19a des optischen Meßsystem 9 und eine Lichtquelle 19b.

Bei dem herkömmlichen Durchfluß-Ionensensorsystem 11 mit dem oben beschriebenen Aufbau wird die Probenansaugdüse 10 direkt in die Blutserumprobe S innerhalb des Probenbehälters 4 ein getaucht, um die Probe anzusaugen und sie mit Hilfe der Pro benansaugdüse 10 in die Strömungszelle 12 zu geben. Bei die sem Ionensensorsystem 11 besitzt die Probenansaugdüse 10 einen Düsenabschnitt relativ größer Länge, der sich zwischen dem Probenbehälter 4 und der Strömungszelle 12 erstreckt. Dies führt zu dem Problem, daß eine Zusatzmenge der Blutse rum-Probenlösung benötigt wird, die einem Innenvolumen dieses Düsenabschnitts entspricht. Außerdem ist eine sehr große Menge der Blutserumprobe erforderlich für die Elektrolyt-Mes sung, verglichen mit anderen Prüf- oder Analysegegenständen, so daß eine Verringerung der Menge der Probe für die Elektro lytmessung angestrebt wurde, um die benötigte Spurenmengen analyse zu bewerkstelligen.

Obschon die Temperatur des Probenbehälters 4 auf einer kon stanten Temperatur von 370 gehalten wird, was mit Hilfe eines nicht dargestellten Konstanttemperaturtanks geschieht, der sich unterhalb der Reaktionsscheibe 5 befindet, bereitet es Schwierigkeiten, die Temperatur in einem oberen Bereich auf rechtzuerhalten, in welchem der Ansaugdüsenarm und weitere Gegenstände liegen. Um diesen Nachteil zu beseitigten, muß man den Konstanttemperaturmantel 13 im Bereich der Strömungs zelle am oberen Ende der Stoffansaugdüse 10 anordnen, was die Anbringung eines speziellen Temperatursteuersystems oder ei nes Heißwasser-Umwälzsystems 14 erforderlich macht. Hierdurch verkompliziert sich die Elektrolyt-Messung selbst. Der Aus tausch einer Sensorzelle ist schwierig.

Obschon die Spurmengenanalyse der zu analysierenden Probe da durch vorgenommen werden kann, daß man den Innendurchmesser des Probenströmungswegs klein macht, führt die Reduzierung des Innendurchmessers zu einer Verschlechterung der Leitfä higkeit des Probenkanals, und dies wiederum führt zu einer zeitlichen Verzögerung zwischen dem Ansaugvorgang einer nicht dargestellten Probenansaugpumpe, die mit Abstand entlang dem Probenströmungsweg angeordnet ist, und dem eigentlichen Pro benansaugvorgang.

Durch die genannte zeitliche Verzögerung ergibt sich ein sog. Nachlaufphänomen der Probenlösung, nachdem der Betrieb der Ansaugpumpe beendet ist, so daß sich die Stabilisierung eines Ausgangssignals verzögert. Dies führt insgesamt zu einer Ver langsamung der Behandlungsgeschwindigkeit. Um dieses Problem des Nachlaufphänomens zu vermeiden, kann man die Probenan saugdüse 10 in einem in die Probenlösung S eingetauchten Zu stand halten, jedoch nimmt dabei der Strömungszellensensor mit einiger Wahrscheinlichkeit Verunreinigungen von einer Lö sungsoberfläche der Probenlösung S auf. Dies führt zu einer Verschlechterung der Meßleistung.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, unter Beseitigung der dem Stand der Technik anhaftenden Probleme eine Düsen- Analysevorrichtung anzugeben, mit der die für eine Elektro lyt-Messungs-Analyse benötigte Probenlösung verringert wird und außerdem das Elektrolyt-Meßsystem dadurch kompakt gestal tet wird, daß die eine konstante Temperatur sicherende Ein richtung entfällt.

Außerdem soll durch die vorliegenden Erfindung eine Düsen- Analysevorrichtung geschaffen werden, die im Stande ist, die für die Durchflußanalyse des Elektrolyts benötigte Menge an Flüssigsubstanz zu verringern, um eine Analyse und eine Mes sung des zu prüfenden Stoffs mit hoher Leistungsfähigkeit vornehmen zu können, indem beim Ansaugen des Stoffs mit Si cherheit ein Nachlaufen des Stoffs verhindert wird.

Gelöst wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch die in den An sprüchen angegebene Erfindung.

Die Erfindung schafft eine Düsen-Analysevorrichtung zum An saugen einer in einem Probenbehälter befindlichen Probenlö sung zum Analysieren der Probenlösung, welche umfaßt:
eine Probenansaugdüsenanordnung zum Ansaugen der in den Pro benbehälter gespeicherten Probenlösung; und
eine Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung mit einem Sensorab schnitt, der einstückig mit einem vorderen Endabschnitt der in das Probengefäß einzuführenden Düsenanordnung ausgebildet ist, wobei der einstückige Aufbau der Probenansaugdüsenanord nung und der Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung eine Größe aufweist, die sein Einführen in den Probenbehälter ermög licht, und die Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung einen Sensorausgabeabschnitt aufweist, der mit einer wasserabwei senden Isolierschicht versehen ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Lösungskom ponenten-Sensor einen Strömungszellensensor, der seinerseits einen Strömungszellenkörper, ein plattenförmiges Sensorchip, das an dem Strömungszellenkörper befestigt ist, und einen Probenströmungskanal aufweist, der in axialer Richtung des Strömungszellenkörpers ausgebildet ist.

Ein Düsenchip und ein Probenansaugrohr werden vorab einstük kig mit dem Strömungszellenkörper ausgebildet.

Die Düsen-Analysevorrichtung enthält außerdem eine Proben strömungs-Sperrventileinrichtung, die in dem Probenströmungs kanal an einem Abschnitt zwischen dem vorderen Ende der Pro benansaugdüse und dem Sensor angeordnet ist, welcher einen Abschnitt der Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung bildet.

Die Probenströmungs-Sperrventileinrichtung weist ein Rück schlagventil auf. Die Probenströmungs-Sperrventileinrichtung ist einstückig mit dem Strömungszellensensor ausgebildet, wo bei es sich um ein Mikroventil handelt, welches sich aus ei nem piezoelektrischem Element, einem Ventilsitz und einer in Richtung auf den Ventilsitz verlagerbaren Ventilmembran zu sammensetzt. Der Lösungskomponenten-Sensor enthält einen Strömungszellensensor mit einem Strömungszellenkörper, einem mit dem Strömungszellenkörper verbundenen Sensorchip und ei nem Probenströmungskanal, der in axialer Richtung des Strö mungszellenkörpers ausgebildet ist, wobei das Mikroventil sich an einem Strömungsänderungsabschnitt innerhalb des Pro benströmungskanals befindet. Der Strömungszellensensor ent hält einen Strömungszellenkörper in Form eines Siliciumsub strats als Unterlage, eine Sensorplatte, die ein Sensorchip auf einer Seite des Strömungszellensensors bildet, und ein Abdeckelement auf einer anderen Seite des Strömungszellensen sors, wobei der Probenströmungskanal zwischen dem Sensorchip und dem Abdeckelement ausgebildet ist.

Der Probenströmungskanal setzt sich zusammen aus einer im Querschnitt V-förmigen Nut, die durch eine isotrope Ätzbe handlung eines Siliciumsubstrats gebildet ist.

Der Strömungszellenkörper besitzt eine mit einer hydrophoben Schicht überzogene Oberfläche, um eine Oberflächenverunreini gung auszuschließen. Der Sensorchip setzt sich zusammen aus einem Siliciumsubstrat mit Mehrschichtaufbau. Das Silicium substrat besitzt eine Oberfläche, auf der mehrere Feldef fekttransistoren in Form einer Reihe ausgebildet sind, und das Siliciumsubstrat besitzt eine weitere Oberfläche, in der mehrere Öffnungen in solchen Abschnitten ausgebildet sind, die den Positionen der Feldeffekttransistoren entsprechen. Auf den Oberflächen der Feldeffekttransistoren sind Gate-Iso lierschichten oder Gate-Passivierungsschichten ausgebildet, und zwar auf Seiten, die zu den Öffnungen hin freiliegen, wo durch empfindliche Abschnitte gebildet werden.

Außerdem ist auf der Oberfläche des Strömungszellensensors eine hydrophobe Schicht ausgebildet, indem auf die Oberfläche ein Ethylenfluorid aufgetragen ist.

Bei der erfindungsgemäßen Düsen-Analysevorrichtung mit dem oben geschilderten Aufbau läßt sich ein Totraum des Innenvo lumens des Düsenabschnitts der Vorrichtung zum Ansaugen einer zu analysierenden Lösung aus dem Probenbehälter spürbar ver ringern, so daß dadurch die Menge der Probenlösung, die für die Analyse benötigt wird, beträchtlich reduziert wird. Die Verkürzung des Düsenabschnitts verringert die Zeit, während der die Probenlösung in den Sensorabschnitt eingeleitet wird, so daß ein rasches Ansprechverhalten ebenso erreicht wird wie eine verbesserte Wirksamkeit bei der Probenbehandlung.

Die Probenlösung läßt sich messen, während der Sensorab schnitt in dem Probenbehälter gehalten wird, so daß keinerlei Mittel für die Konstanthaltung der Temperatur für die Strö mungszelle erforderlich ist, und sich die Probe analysieren läßt, während Probe und Sensor innerhalb des Probenbehälters auf einer konstanten Temperatur gehalten werden. Die Vorrich tung läßt sich dadurch sehr kompakt halten.

Da sich das Strömungs-Sperrventil in dem Probenströmungskanal an einem Abschnitt zwischen dem vorderen Ende der Düse und dem Sensorabschnitt des Strömungszellensensors befindet, läßt sich das Nachlaufphänomen der Probenlösung nach dem Ansaug vorgang praktisch beseitigen, so daß die Zeit, die zur Erzie lung einer stabilen Ausgangsgröße nach dem Ansaugvorgang ver streicht, verkürzt wird. Außerdem läßt sich der Leitungswi derstand dadurch erhöhen, daß man das Absperrventil schließt, während das vordere Ende der Probenansaugdüse in die Proben lösung innerhalb des Probenbehälters eingetaucht ist, so daß sich der Störpegel senken läßt und weitere Schwierigkeiten vermieden werden, so z. B. ein Herabtropfen von Flüssigkeit oder die Entstehung von Luftblasen, indem das Sperrventil ge schlossen wird.

Im folgendem werden Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 eine Seiten-Schnittansicht einer ersten Ausführungs form einer Düsen-Analysevorrichtung mit einem Lö sungskomponentensensor gemäß der Erfindung;

Fig. 2 eine Querschnittsansicht entlang der Linie II-II in Fig. 1;

Fig. 3 eine Seiten-Schnittansicht einer zweiten Ausführungs form der vorliegenden Erfindung;

Fig. 4 eine perspektivische Ansicht des Lösungskomponentensen sors nach Fig. 3;

Fig. 5 eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen ei ner Ansaugmenge einer Probenlösung und einer Kalium jonen-Empfindlichkeit eines Kaliumsensors;

Fig. 6 eine seitliche Schnittansicht einer dritten Ausfüh rungsform der erfindungsgemäßen Düsen-Analysevorrich tung;

Fig. 7 eine Seitenansicht einer vierten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Düsen-Analysevorrichtung;

Fig. 8 ebenfalls eine Seitenansicht einer weiteren Ausfüh rungsform einer erfindungsgemäßen Düsen-Analysevor richtung;

Fig. 9 eine graphische Darstellung, die das Ansprechverhalten beim Betrieb eines Probendurchfluß-Sperrventils dar stellt, welches für die in Fig. 8 gezeigte Düsen-Ana lysevorrichtung vorgesehen ist;

Fig. 10 eine schematische, perspektivische Ansicht eines her kömmlichen automatischen biochemischen Analysesy stems; und

Fig. 11 eine schematische Ansicht eines Strömungszellen-Meß sensors üblicher Bauart, der für das in Fig. 10 ge zeigte herkömmliche automatische biochemische Analy sesystem vorgesehen ist.

Die erfindungsgemäße Düsen-Analysevorrichtung wird für ein automatisches biochemisches Analysesystem zum Messen einer Menge einer spezifischen chemischen Substanz eingesetzt, wel che in einem zu analysierenden Material enthalten ist, bei spielsweise zum Zweck der Blutuntersuchung. Eine Düsen-Analy sevorrichtung 20 besitzt den in Fig. 1 gezeigten Aufbau und wird für ein Elektrolytmessungs-Analysesystem des automati schen biochemischen Analysesystems mit dem Aufbau, der etwa demjenigen nach Fig. 10 entspricht, eingesetzt. Folglich ist in Fig. 1 nicht der gesamte Aufbau dargestellt, und gleiche Bezugszeichen wie in Fig. 10 beziehen sich auf entsprechende Elemente.

Die Düsen-Analysevorrichtung 20 besitzt eine Proben-An saugdüse 21, die in den Probenbehälter 4 eintritt oder aus dem Probenbehälter 4 herausgezogen wird, welcher von der Re aktionsscheibe 5 als Probenbehälter-Halter getragen wird. Ein einen Lösungskomponentensensor bildender Düsen-Strömungszel lensensor 22 ist einstückig mit einem Vorderabschnitt der Proben-Ansaugdüse 21 ausgebildet. Der Strömungszellensensor 22 besitzt einen Aufbau, der es ihm ermöglicht, in dem Pro benbehälter 4 aufgenommen zu werden, und er besitzt außerdem eine Querschnittsfläche, die kleiner ist als der Öffnungs querschnitt des Probenbehälters 4. Der integrale Aufbau des Strömungszellensensors 21 mit der Proben-Ansaugdüse 22 gibt die Möglichkeit, die Temperatur des Strömungszellensensors auf einem konstanten Wert zu halten, und zwar mit Hilfe eines Tanks, der eine konstante Temperatur für den Probenbehälter 4 gewährleistet, so daß die Anbringung eines unabhängigen Man tels zur Temperaturhaltung entfällt.

Der Strömungszellensensor 22 setzt sich zusammen aus einem Strömungszellenkörper 24 und einem plattenähnlichen Sensor- Chip 25, welcher durch elektrostatische Verbindungsmittel oder ein organisches Bindungsmittel einstückig mit dem Strö mungszellenkörper 24 ausgebildet ist, wobei in einer V-förmi gen Nut 26 ein Probenströmungskanal 27 als Strömungskanal in Längsrichtung, d. h. in axialer Richtung des Strömungszellen körpers 24 gemäß Fig. 2 ausgebildet ist. Die V-förmige Nut 26 läßt sich bilden durch eine isotrope Ätzbehandlung eines Sil ciumsubstrats, wobei die V-förmige Nut 26 durch eine Strö mungskanalnut mit rechteckigem, trapezförmigem oder kreisför migem Querschnitt ersetzt werden kann. Außerdem kann der Strömungszellenkörper 24 aus einem Glas oder Acrylharz an statt aus Silicium gebildet sein. Auf der Oberfläche des Pro benströmungskanals 27 kann eine hydrophobe Schicht ausgebil det sein, um eine Verunreinigung der Oberfläche auszu schließen.

Der Sensor-Chip 25 wird dadurch hergestellt, daß ein Direkt bindungs-Siliciumssubstrat (Wafer) mit einer Drei-Schicht- Struktur aus Silicium/Oxid/Silicium, wie sie in der japani schen Patent-OS 62-123 348 offenbart ist, hergenommen wird und das Silicium in eine Streifenform auf einer (ersten) Oberflä che des Substrats gebracht wird, um auf diese Weise mehrere, beispielsweise vier Feldeffekttransistoren (FET) 28 in einer Reihe auszubilden, welche eine Hauptkomponente des Lösungs komponentensensors bilden.

Diese FETs 28 werden einer Schnittbehandlung entsprechend ei ner Zahl unterzogen, die der Zahl der notwendigen Detektor komponenten für den Sensor-Chip 25 entspricht, und werden an schließend ins Gehäuse eingebracht. Bei der in Fig. 1 darge stellten Ausführungsform werden drei Elemente zum Erfassen von Natrium-, Kalium- und Chlorionenkomponenten und ein Ele ment zum Überwachen einer Temperatur in einer Reihe angeord net. Die eine Reihe von FETs 28 ist effektiv, weil ein Außen durchmesser der Reihe auch dann nicht größer wird, wenn die Anzahl der benötigten FETs 28 erhöht wird. Bei einer Integra tion von vier FETs 28 hat der Sensor-Chip 25 Abmessungen, die einer Länge von 5,6 mm, einer Breite von 2,0 mm und einer Dicke von 0,2 mm entsprechen.

Durch isotrope Ätzbehandlung sind in der anderen (zweiten) Fläche des Sensor-Chips 25 Öffnungen 30 an solchen Stellen ausgebildet, die der Stelle der jeweiligen FETs 28 entspre chen. Auf den Rückseiten der FETs 28, die zu der Bodenfläche der Öffnungen 23 hin freiliegen, sind Siliciumoxid-Gateiso lierschichten und Gate-Passivierungsschichten aus beispiels weise Siliciumnitrid ausgebildet, welche als Ausnehmungen die empfindlichen Sensor-(Gate-)Abschnitte 31 bilden. Auf diese vertieften Abschnitte, die die empfindlichen Sensorabschnitte 31 bilden, sind empfindliche Schichten für die entsprechenden Ionen aufgebracht. Genauer gesagt, besteht die Kaliumionen- Schicht beispielsweise aus Valinomyzin, das als Sensormate rial verwendet wird, und Polyvinylchlorid, welches als Grund material dient. Die Natriumionenschicht setzt sich z. B. aus Biscrown-Ether als Sensormaterial und Polyvinylchlorid als Grundmaterial zusammen. Die Chlorionenschicht setzt sich bei spielsweise aus Ammoniumsalz der vierten Klasse als Sensorma terial und Epoxiharz als Grundmaterial zusammen. Die empfind lichen Sensorschichten werden gebildet, indem die empfindli chen Stoffe und die Grundmaterialien mit einem Plastifizierer und einem Lösungsmittel gemischt und mit Hilfe einer Mikro auftragvorrichtung in die Ausnehmungen gegossen werden. Wenn als Lösungsmittel Zyklohexanon verwendet wird, erfolgt die Vergießung allmählich ohne rasches Trocknen der Spurenmenge der ursprünglichen Lösung.

Obschon die Temperaturmessung erfolgen kann, ohne daß die Schichten speziell in die Ausnehmungen der FETs 28 zur Tempe raturmessung eingebracht werden, können Schichten lediglich aus den Grund-Trägermaterialien ohne die Sensormaterialien gebildet werden. Entsprechend der Ausbildung solcher Schich ten läßt sich die momentane Oberflächentemperatur des Sensors unter Bedingungen überwachen, die praktische identisch sind mit denjenigen anderer Sensoren, die mit den ionenempfindli chen Schichten ausgestattet sind.

Die empfindliche Gate-Schicht oder der empfindliche Sensorab schnitt 31 wird dadurch gebildet, daß eine benötigte Ur sprungslösung eingegossen und etwa einen Tag lang in einer Trocknungskammer getrocknet wird, beispielsweise in einer trocknenden Stickstoffatmosphäre, um das Lösungsmittel zu entfernen.

Da die FETs 28 auf einer Seite des Sensor-Chips 25 ausgebil det sind, während auf dessen anderer Seite die empfindlichen Sensorabschnitte 31 ausgebildet sind, muß man keinen besonde ren Isolierschutz auf der Seite des Probenströmungskanals 27 des Sensor-Chips 25 vorsehen, um einen Schutz gegenüber der Probenlösung S zu erhalten. Folglich lassen sich die Fläche auf der Seite der empfindlichen Sensorabschnitte des Sensor- Typs 25 und die Wandfläche des Probenströmungskanals 27 flach ausbilden, so daß die äußere Form des Strömungszellensensors kompakt gestaltbar ist und auch bei kleinen Spurenmengen der Probenlösung S wirksam ist. Weiterhin läßt sich durch den Aufbau nach diesem Ausführungsbeispiel ein ISFET bilden, bei dem die empfindlichen Gate-Abschnitte 31 zum Erfassen der Io nen durch direkten Kontakt mit der Probe einerseits und Aus gangselektroden (FETs 28) wie Drain- und Sourceelektroden, die leicht durch Ionen oder dergleichen verunreinigt werden, andererseits, getrennt auf beiden Seiten des Sensor-Chips 25 ausgebildet werden.

Jeder der FETs 28 des Sensor-Chips 25 wird mit der Vorder seite nach unten an einem flexiblen Verdrahtungssubstrat aus Polyimid, 33, angebracht, und über diese Verbindung lassen sich die Verdrahtungen der einzelnen FETs 28 nach außen füh ren.

Für eine glatte Leitungsführung der Verdrahtung von dem Sen sor-Chip 25 ausgehend ist es vorteilhaft, wenn die Ausgangs elektrode auf der Seite des Sensor-Chips 25 eine Drei- Schicht-Struktur aufweist, die sich zusammensetzt aus Gold- Kupfer-Titan-Schichten oder eine Vier-Schicht-Struktur auf weist, die sich aus Gold-Nickel-Kupfer-Titan-Schichten zusam mensetzt, wobei die Ausgangselektrode auf der Seite des fle xiblen Verdrahtungssubstrats 33 durch eine Beschichtungsbe handlung mit Lötpaste erfolgt. Bei einer derartigen Behand lung ist es notwendig, um den Außendurchmesser des Düsen- Strömungszellensensors 22 klein zu halten, das flexible Ver drahtungssubstrat 33 mit dem Sensor-Chip 25 überlappend zu verbinden, und, um eine gute Leitungsverbindung zu erhalten, die Oberfläche der Lötbeschichtung der Elektrode höher anzu ordnen als die Oberfläche der Abdeckschicht, welche die Ober fläche des flexiblen Verdrahtungssubstrats 33 mit Ausnahme des Abschnitts der angeschlossenen Elektrode abdichtet. Das flexible Verdrahtungssubstrat 33 kann derart ausgebildet sein, daß es einen mehrschichtigen Aufbau aufweist, damit das Layout der Verdrahtungsleitungen auf dem flexiblen Verdrah tungssubstrat 33 kompakt wird. Das flexible Verdrahtungssub strat 33 und der so gebildete Sensor-Chip 25 werden in ihren jeweiligen Lagen angeordnet und dann durch Impuls-Wärmebe handlung verlötet und zusammengebracht.

Auf der Oberfläche des Düsen-Strömungszellensensors 22 wird mit Ausnahme des vorderen Düsenabschnitts 21a eine wasserab weisende Isolierschicht 34 gebildet, indem ein hitzehärtbares Harz wie z. B. Epoxiharz aufgetragen wird. Nach der Isolierbe handlung zur Erzielung der Wasserfestigkeit erfolgt eine Be schichtung mit Ethylenfluorid, damit die Oberfläche des Strö mungszellensensors 22 hydrophob wird. Die Verunreinigung der Außenfläche des Strömungszellensensors 22 läßt sich verrin gern, und die Menge der benötigten Probe für die Behandlung läßt sich ebenfalls reduzieren, wenn eine derartige Beschich tung vorgenommen wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Düsen-Strömungszellensensor 22 nach dieser Ausführungsform läßt sich das Innenvolumen des Strö mungszellensensors 22 zwischen dem vorderen Düsenende des Dü senabschnitts 21a und dem empfindlichen Sensorabschnitt 31 um etwa 2 µl spürbar reduzieren, wenn die Breite des Strömungs kanals 1,00 mm und die Länge des Düsenabschnitts 22a des Sen sor-Chips 25 5 mm beträgt.

Der für die Düsen-Analysevorrichtung gemäß der Erfindung ein gesetzte Strömungszellensensor gemäß der Erfindung wird in folgender Weise hergestellt:

Zunächst wird ein Siliciumsubstrat vorbereitet und dann wird auf einer (ersten) Fläche des Siliciumsubstrats eine Muster bildung durchgeführt, um ein streifenförmiges Muster und da mit die Feldeffekttransistoren (FETs) 28 auszubilden. Dann werden die Öffnungen 30 gebildet, beispielsweise durch eine isotrope Ätzbehandlung, die auf die andere Fläche (zweite Fläche) des Siliciumsubstrats an solchen Abschnitten ein wirkt, die den FETs 28 auf der ersten Fläche entsprechen.

Dann wird auf der Rückseite der FETs 28, die zu der Öffnung 30 hin freiliegt, eine Schicht ausgebildet, beispielsweise eine Isolierschicht aus Siliciumoxid oder eine Gate-Passivie rungsschicht aus Siliciumnitrid, um auf diese Weise den emp findlichen Gate-Abschnitt 31 zu bilden und den Sensor-Chip 25 zu vervollständigen.

Anschließend wird der so vervollständigte Sensor-Chip 25 an geritzt und dann in einem Zustand montiert, in welchem die vier FETs 28 zur Temperaturüberwachung in einer Reihe in ei ner Anzahl angeordnet sind, welche der Anzahl der benötigten Detektorkomponenten entspricht, in vorliegendem Ausführungs beispiel also der drei Ionenkomponenten von Natrium, Kalium und Chlor.

Anschließend wird das aus Polyimid bestehende flexible Ver drahtungssubstrat 33 bezüglich dieses Sensor-Chips 25 posi tioniert und über eine mit der Oberseite nach unten gerich tete Verbindung mittels Impuls-Wärmebehandlung angebracht.

Hierdurch werden die Verdrahtungsanschlüsse von den FETs 28 des Sensor-Chips 25 hergestellt.

Nachdem der Sensor-Chip 25 und das flexible Verdrahtungssub strat 33 zusammengefügt sind, werden die benötigten ionenemp findlichen Schichten in den entsprechenden Ausnehmungsab schnitten der empfindlichen Gate-Abschnitte 31 des Sensor- Chips 25 gebildet. Je nach Bedarf werden Schichten lediglich aus den Grund-Trägermaterialien in den Ausnehmungen der zur Temperaturüberwachung dienenden FETs gebildet, um die momen tane Temperatur der Sensorfläche zu überwachen, wobei die Be dingungen ähnlich sind, wie im Fall der Ausbildung von ionen empfindlichen Schichten.

Nach der Bildung der Schichten in den Ausnehmungen für die empfindlichen Gate-Abschnitte 31 des Sensor-Chips 25 und der Ausnehmungen für die Temperaturmessung wird der Sensor-Chip 25 mit dem Strömungszellenkörper 24 verbunden, indem zuvor die Strömungskanalnuten ausgebildet worden sind, wobei das Verbinden mit einem organischen Bindemittel oder durch elek trostatische Bindemittel erfolgt. Als Mittel zur elektrosta tischen Bindung wird eine leitende Elektrode auf die Oberflä che der der Elektrodenseite des Sensor-Chips 25 abgewandten Oberfläche gebildet, wobei auf die Kanten der strömungskanal nuten vorab ein Glas mit einem hohen Bleianteil und niedrigem Schmelzpunkt aufgespritzt wurde.

Nach diesem Aufspritzen und nach der Ausbildung der empfind lichen Sensorschicht werden der Sensor-Chip 25 und der Strö mungszellenkörper 24 miteinander in Überlappung gebracht, und es wird eine Spannung an die Teile angelegt, wobei die Tempe ratur zwischen Zimmertemperatur und etwa 60° reicht, um die Teile zu verbinden. Bei diesem Vorgang werden der Sensor-Chip 25 und der Strömungszellenkörper 24 elektrostatisch miteinan der verbunden, ohne daß dabei die organische empfindliche Schicht (empfindliche Gate-Schicht) beeinträchtigt wird, die extrem empfindlich gegenüber Wärme ist. Nach dem Verbindung und Vereinigen des Sensor-Chips 25 mit dem Strömungszellen körper 24 wird ein hitzehärtbares Isolierharz, beispielsweise Epoxiharz, vollständig auf den Außenumfang des Sensor-Chips 25 und den Strömungszellenkörper 24 einschließlich ihrer Ver bindungsabschnitte aufgebracht, um auf diese Weise die was serbeständige Isolierschicht 34 zu bilden, die einen wasser abweisenden isolierenden Schutz gewährleistet. Um der Ober fläche des Strömungszellensensors 22 hydrophobe Eigenschaften zu verleihen, wird auf die Oberfläche eine Beschichtung aus einem Material wie z. B. Ethylenfluorid aufgetragen. Bei die sem Auftragen wird die Verunreinigung der Außenfläche der Dü senzelle deutlich reduziert.

In der oben beschriebenen Weise wird der Strömungszellensen sor 22 für die Düsen-Analysevorrichtung vorbereitet. Der so vorbereitete Strömungszellensensor 22 besitzt einen vorderen Düsenabschnitt 21a, der einstückig mit einem verlängerten Ab schnitt des Strömungszellenkörpers 24 und des Sensor-Chips 25 ausgebildet ist, so daß die Länge des Düsenabschnitts 21a re lativ kurz ist. Bei dem beschriebenen Ausführungsbeispiel wird der Düsenabschnitt 21a jedoch einstückig gebildet, und wird in die Probelösung S eingetaucht. In einer abgewandelten Ausführungsform jedoch kann der verlängerte Abschnitt mit Ausnahme des Sensorabschnitts, z. B. des empfindlichen Gate- Abschnitts 31, verkürzt oder ganz fortgelassen werden, so daß der den Sensor bildende Abschnitt direkt in die Probenlösung eingetaucht wird. Außerdem kann der Düsenabschnitt dadurch gebildet werden, daß ein beispielsweise aus rostfreiem Metall oder Teflon (Warenzeichen) bestehendes separates kleines Dü senanteil an dem vorderen Endabschnitt des Strömungskanals angebracht wird.

Fig. 3 und 4 zeigen eine zweite Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Düsen-Strömungszellensensors 22A.

Der Strömungszellensensor 22A nach dieser Ausführungsform schließt sich an den vorderen Endabschnitt der Probenan saugdüse 21 an, wobei vorab an einem Strömungszellenkörper 24A, der eine Abdeckung bildet, ein Düsenröhrchen 35 und ein Probenansaugröhrchen 36 angebracht worden sind, wobei also der Düsenabschnitt durch das Düsenröhrchen 35 gebildet wird. Da bei diesem Aufbau des Düsenröhrchen 35 vorab mit dem Strö mungszellenkörper 24A zusammengefügt worden ist, besteht kein Erfordernis, den Sensor-Chip 25 mit irgendeiner Art von Ver längerung auszustatten.

Die übrigen Merkmale dieser Ausführungsform nach Fig. 3 und 4 sind im wesentlichen die gleichen wie bei der Ausführungsform nach Fig. 1 und 2, wobei gleiche Bezugszeichen für entspre chende Teile vorgesehen sind. In Fig. 3 und 4 kann eine Sen sor-Ausgangselektrode 38 an dem Sensor-Chip 25 ausgebildet werden, und es kann eine Ausgangselektrode 39, die an dem flexiblen Verdrahtungssubstrat 33 gebildet ist, mit der Aus gangselektrode 38 in Kontakt gebracht werden.

Bei dem Aufbau des Düsen-Strömungszellensensors 22A nach der Ausführungsform gemäß Fig. 3 und 4 läßt sich die Abmessung des Sensor-Chips 25 minimieren, und da es weiterhin nicht nö tig ist, ein spezielles Muster des Düsenröhrchens auf der Chipfläche auszubilden, läßt sich eine Reihe von Sensoren in Festkörperform bilden, und das Zerteilen erfolgt dann ent sprechend der Anzahl von Elementen.

In einem diese Ausführungsform betreffenden Experiment wurde das Düsenröhrchen 35 aus einem dünnen Rohr mit einem Innen durchmesser von 0,8 mm und einer axialen Länge von 5 mm ge bildet, wobei ein Totvolumen von etwa 3 µl beobachtet wurde. Das Volumen für den Sensorabschnitt betrug etwa 3 µl bei 4 Elementen. Der Strömungskanal war 1,0 mm breit und 0,5 mm tief. Außerdem wurde ein Teflonrohr für das Düsenröhrchen 35 verwendet, wobei jedoch ein Röhrchen aus rostfreiem Stahl ebenfalls eingesetzt werden kann. Auch ist es möglich, die vorliegende Erfindung ohne Düsenröhrchen auszuführen.

Unter Verwendung des Düsen-Strömungszellensensors 22A nach Fig. 3 und 4 wurde eine Messung vorgenommen, bei der etwa folgendermaßen vorgegangen wurde:

Es wurde ein Probenbehälter mit Innenabmessungen von 4 mm×5 mm und einer Tiefe von 40 mm vorbereitet, und in diesen Pro benbehälter wurde eine Blutserum-Probe in einer Menge von 5 µl eingegeben. Zu dem Blutserum wurde eine Triphosphat-Puf ferlösung gegeben, um das Blutserum 20fach zu verdünnen.

Anschließend wurde der Düsen-Strömungszellensensor 22A in den Probenbehälter 4 eingegeben, und mit Hilfe einer Verdränger pumpe wurde die Probenlösung S verdünnt. Dann wurde das Dü senröhrchen 35 angehoben, um sein vorderes Ende oberhalb des Flüssigkeitsspiegels der verdünnten Probenlösung S innerhalb des Probengefäßes 4 anzuordnen, und anschließend wurde das Ausgangssignal erfaßt und aufgezeichnet. Die Menge der anzu saugenden Probenlösung wurde von 20 µl auf 10 µl geändert, und es wurde die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit des Kaliumionensensors und der angesaugten Menge der Probenlösung untersucht. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist in Fig. 5 dargestellt. Wie aus Fig. 5 hervorgeht, wurde bei einer An saugmenge von 60 µl eine gesättigte Empfindlichkeit beobach tet, was zeigte, daß die Menge der für den Strömungszellen sensor benötigten Probenlösung S bei dieser Ausführungsform eine sehr geringe Menge von 3 µl ist.

Als Ergebnis der Untersuchung der Beziehung zwischen der Sen sortemperatur und der Lage der Sensorzelle wurde herausgefun den, daß die Temperatur konstant gehalten wird, während der Sensorzellenabschnitt sich in dem Probenbehälter 4 befindet, die Temperatur jedoch rapide sinkt, wenn die Sensorzelle aus dem Probenbehälter 4 entnommen wird. Die Messung ist nicht beschränkt auf die Messung der angesaugten Probe im Probenbe hälter 4, sondern die Messung kann auch in einem anderen Be hälter vorgenommen werden, der z. B. auf derselben Scheibe an geordnet ist, auf der sich auch der Probenbehälter 4 befin det, wobei die Sensorzelle des Strömungszellensensors 22A auch irgendwo anders außerhalb der Probenscheibe, wo die Tem peratur konstant gehalten wird, eingesetzt werden kann. Bei spielsweise wird der Strömungszellensensor 22A als Probenan saugdüse in eine Waschlösung gebracht, die auf der konstanten Temperatur gehalten wird, wozu ein Temperatur-Konstanthal tungsmechanismus der Probenscheibe 5 eingesetzt wird und die Messung dann in der Waschlösung vorgenommen wird. Nach der Messung erfolgt die Waschbehandlung.

Damit sich die Temperatur nach dem Einführen des Düsen-Strö mungszellensensors 22A in den Probenbehälter 4 langsamer sta bilisiert, ist es wirksam, die Temperatur des Strömungszel lensensors 22A auf eine Temperatur in der Nähe der Probentem peratur zu bringen, bevor der Sensor in den Probenbehälter 4 eingefügt wird. In diesem Fall kann es auch vorzuziehen sein, die Temperatur des Strömungszellensensors 22A zunächst auf einer Temperatur zu halten, die geringfügig höher ist als diejenige des Probenbehälters 4, um dadurch die Temperaturab senkung während der Bewegung des Strömungszellensensors 22A zu berücksichtigen. Im Betrieb befindet sich oberhalb der Re aktionsscheibe 5 ein Warteraum für die Wärmeerhaltung, oder es ist ein Warteraum zur Wärmeerhaltung unter Verwendung ei nes Temperatur-Konstanthaltemechanismus der Reaktionsscheibe 5 in einem Bereich in der Nähe der Scheibe 5 vorgesehen.

Fig. 6 stellt eine dritte Ausführungsform einer Düsen-Analy sevorrichtung 20B gemäß der Erfindung dar, die mit einem Strömungskanal-Sperrventil ausgestattet ist.

Bei der Düsen-Analysenvorrichtung 20B wird ein Strömungszel lensensor 22B, der einen Lösungskomponentensensor bildet, einstückig mit einem Abschnitt einer Probenansaugdüse 21 ge bildet, die in den Probenbehälter 4 eingetaucht oder aus die sem herausgezogen wird, wobei an zumindest einem Sensoraus gangsabschnitt des Strömungszellensensors 22B eine wasserab weisende Isolierschicht 34B gebildet ist, um die wasserabwei sende Beschaffenheit zu gewährleisten.

In dem Probenströmungskanal 27 befindet sich ein Lösungs strom-Sperrventil 40 in einem Bereich zwischen dem vorderen Ende der Probenansaugdüse 21 und dem empfindlichen Sensorab schnitt 31, der den Sensorabschnitt des Strömungszellensen sors 22B bildet. Das Lösungsströmungs-Sperrventil 40 ist ent weder ein piezoelektrisches, ein elektrostatisches oder ein durch Luftdruck angetriebenes oder durch Elektromagnetismus angetriebenes Element. In Fig. 6 sind für Teile oder Elemente der Düsen-Analysevorrichtung 20B, die denen der Düsen-Analy sevorrichtung 20 nach Fig. 1) entsprechen, gleiche Bezugszei chen verwendet.

Bei der Ausführungsform nach Fig. 6 sind die Querschnittsflä chen der Verdrahtung des flexiblen Verdrahtungssubstrats 33 und des Sensorabschnitts 31 des Strömungszellensensors 22B mit dem Probenkanal kleiner als die Öffnungsfläche des Pro benbehälters 4, so daß die Verdrahtungsanordnung ebenso wie der Sensorabschnitt 31 von dem Probenbehälter aufgenommen werden können. Bei dieser Ausführungsform ist die Länge zwi schen dem vorderen Düsenabschnitt der Probenansaugdüse 21 und dem empfindlichen Sensorabschnitt 31 verkürzt, um das Tot raumvolumen der Düse zu verkleinern und so die Menge an Pro benlösung zu verringern, die für den Meßvorgang benötigt wird.

Da sich außerdem zwischen dem vorderen Ende der Probenan saugdüse 21 und dem Sensorabschnitt 31 im Probenströmungska nal 27 das Lösungsstrom-Sperrventil 40 befindet, läßt sich der Strömungszustand der Probenlösung S innerhalb des Strö mungskanals 27 durch das Lösungsstrom-Sperrventil 40 regulie ren.

Wenn es in der Praxis erforderlich ist, die Probenlösung S als zu analysierenden Stoff in der Düsen-Analysevorrichtung zu messen, wird eine Probenansaugpumpe 41 angetrieben, um die Probenlösung S in die Probenansaugdüse 21 einzusaugen, und nach dem Ansaugen der für den Betrieb der Probenansaugpumpe 41 benötigten Menge der Probenlösung S wird das Lösungsstrom- Sperrventil 40 geschlossen, um dadurch die Strömung der Pro benlösung S in der Nähe des empfindlichen Sensorabschnitts 31 des Strömungszellensensors 22B zu beschleunigen. Das Schließen des Ventils 40 ermöglicht eine Zunahme des Lei tungswiderstands der Probenlösung S innerhalb des Probenbe hälters 4 in der Nähe des empfindlichen Sensorabschnitts 31, wodurch der Geräuschpegel herabgesetzt wird. Das Lösungs strom-Sperrventil 40 wird auch während der Zeit des Anhebens oder Bewegens einer Probenansaugdüse geschlossen, um zu ver hindern, daß Schwierigkeiten auftreten, beispielsweise das Herabfallen von Lösung oder das Entstehen von Luftblasen.

Die Probenansaugpumpe 41 setzt sich zusammen aus einer Kombi nation einer Kolben-Zylinder-Anordnung 42 und eines Rück schlagventils 43, wobei die Pumpe 41 in dieser Kombination insgesamt als Verdrängerpumpe ausgebildet ist. Nach dem An saugen der Probenlösung durch Anziehen der Kolben-Zylinder- Einheit 42 gelangt ein Überdruck an die Sensorfläche, indem die Kolben-Zylinder-Einheit entgegen der die Zielrichtung an gebenden Pfeilrichtung in Fig. 6 bewegt wird, so daß das Nachlaufen des Probenflusses unterdrückt werden kann. Eine derartige Druckaufbringung läßt sich in einfacher Weise be werkstelligen mit Hilfe der Verdrängerpumpe, so daß keine zu sätzlichen Mittel oder Einrichtungen für die Analysevorrich tung vorgesehen werden müssen. Da in dieser Vorrichtung außerdem keine Antriebskraft für das Rückschlagventil 43 er forderlich ist, kann die Analysevorrichtung äußerst kompakt bauen. Bei dieser Ausführungsform ist an der Probenansaugdüse 21 eine Bezugselektrode 44 vorgesehen.

Fig. 7 zeigt eine modifizierte Ausführungsform einer Düsen- Analysevorrichtung 20C, bei der ein Rückschlagventil 45 an Stelle des Lösungsstrom-Sperrventil 40 nach der Ausführungs form gemäß Fig. 6 vorgesehen ist. Der Aufbau der in Fig. 7 gezeigten Düsen-Analysevorrichtung 20C ist etwa der gleiche wie in Fig. 6, ausgenommen das Rückschlagventil 45, so daß mit entsprechenden Bezugszeichen gleiche Teile wie in Fig. 6 bezeichnet sind.

Fig. 8 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Düsen-Analy sevorrichtung 20D mit integriertem Ventil gemäß der Erfin dung.

Diese Düsen-Analysevorrichtung 20D setzt sich zusammen aus einem Strömungszellensensor 22D als Lösungskomponenten-Sen sor, der mit einem ISFET (Ionenempfindlichichen FET) 28 mit rückwärtigem Gate ausgestattet ist. Der Strömungszellensensor 22D ist am vorderen Endabschnitt einer Probenansaugdüse 21D ausgebildet.

Bei diesem Strömungszellensensor 22D ist ein Sensor-Chip 48 dadurch ausgebildet, daß eine Sensorplatte 47 an einer Seite eines plattenförmigen Strömungszellenkörpers 46 befestigt ist, wobei der Strömungszellenkörper ein Grund-Siliciumsub strat darstellt. An der anderen Seite des Strömungszellenkör pers 46 ist ein Abdeckelement 49 angebracht, wodurch ein Pro benströmungskanal 50 im Inneren der Probenansaugdüse 21D ge bildet ist. Der Probenströmungskanal 50 besitzt einen Proben einlaßabschnitt, der an einer Verlängerung des Strömungszel lenkörpers 46 und der Sensorplatte 47 ausgebildet ist, ein Lösungsstrom-Sperrventil 42 befindet sich an einen Strömungs änderungsabschnitt des Probenströmungskanals 50. Das Lösungs strom-Sperrventil 42 ist ein piezoelektrisches Mikroventil mit einem piezoelektrischem Element 53, einer Ventilmembran 54 und einem Ventilsitz 55. Durch den Betrieb des piezoelek trischem Elements 53 wird die Ventilmembran 54 zu dem Ventil sitz 55 hin verlagert, wodurch der Probenkanal 50 vorüberge hend geöffnet werden kann.

Der ISFET 28, das piezoelektrische Mikroventil 52 und eine Strömungskanalnut 56 sind zur Bildung des vorderen Endab schnitts der Düse einstückig an der Sensorplatte 47 ausgebil det, die in Form eines Siliciumwavers hergestellt ist. Der Sensor-Chip 48 wird durch Bonden der Sensorplatte 47 an dem Strömungszellensensor 46 gebildet, wobei die Strömungskanal nut 56 und die Ventilmembran 54 in der Sensorplatte mittels einer Oxidschicht ausgebildet sind.

Nach dem Bonden des Strömungszellensensors 46 an der Sensor platte 47 wird das Silicium auf der ersten Oberfläche des Sensor-Chips 52 mit einem Streifenmuster versehen, und Ab stände zwischen den Element-Erhebungen werden mit SiO₂ und Polysilicium-Schichten ausgefüllt, um Störstellen für den FET einzubringen und eine Formung der vorderen Oberflächenseite der Ventilmembran 54 zu erreichen.

Im nächsten Schritt werden die Öffnungen 58 ausgebildet, bei spielsweise durch eine isotrope Ätzbehandlung der zweiten Oberfläche des Strömungszellensensors 46 in solchen Berei chen, die den Stellen der FETs 28 und der Ventilmembran 54 entsprechen, und außerdem werden die empfindlichen Sensorab schnitte 51 gebildet, indem die aus Siliciumoxid bestehenden Gateisolierschichten oder aus Siliciumnitrid bestehende Gate- Passivierungsschichten auf der Rückseite der zu den Böden der Öffnungen 58 hin freiliegenden FETs 28 gebildet werden. Die positive Leiterplatte 53 wird mit der Ventilmembran 54 des Mikroventils 52 verbunden. Durch diesen Aufbau wird erreicht, daß die empfindlichen Gateabschnitte 51 direkt die Probenlö sung S berühren, und Ionen oder dergleichen werden auf der einen Seite des Sensor-Chips 48 erfaßt, während auf der ande ren Seite des Sensor-Chips 48 die Ausgangselektroden 28 und der Ventiltreiberabschnitt 53 angeordnet sind, die empfind lich gegenüber Verunreinigung durch Ionen sind und deshalb getrennt von den empfindlichen Gateabschnitten 51 ausgebildet sind.

Der so vervollständigte Sensor-Chip 48 wird hinsichtlich der jeweiligen FETs 28 nach Maßgabe der Anzahl zu erfassender Komponenten zerteilt und in dem System montiert. Bei der vor liegenden Ausführungsform sind in Form eines Chips in einer Reihe zwei FETs entsprechend den zwei Ionenkomponenten der Elemente Natrium und Kalium, und das Mikroventil, angeordnet.

Die Verdrahtung für diesen Sensor-Chip 48 erfolgt durch Ver bindung des mit der Oberseite nach unten gerichteten Sensor- Chips 48 mit dem aus Polyimid bestehenden flexiblen Verdrah tungssubstrat 33. Zu diesem Zweck besitzt die Ausgangselek trode auf der Seite des Sensor-Chips 48 einen Dreischichtauf bau aus Gold/Kupfer/Titan oder einen Vierschichtaufbau aus Gold/Nickel/Kupfer/Titan. Die Elektrode auf der Seite des flexiblen Verdrahtungssubstrats 33 wurde einer Lotpasten-Be schichtungsbehandlung unterzogen. Bei diesem Vorgang war das flexible Verdrahtungssubstrat 33 dem Sensor-Typ 48 überlappt, um die Außenkontur des Düsen-Strömungszellensensors 22D bei dieser Ausführungsform klein zu halten.

Das so vorbereitete flexible Verdrahtungssubstrat 33 wurde mit der Lage des Sensor-Chips 48 ausgerichtet und dann durch Impuls-Wärmebehandlung erwärmt, um den Lötvorgang auszufüh ren.

Als nächstes wurden die empfindlichen Schichten für Ionen auf den entsprechenden empfindlichen Sensorabschnitten 51 des Sensorkörpers des Strömungszellensensors 22D ausgebildet. Vorzugsweise setzt die Kaliumionen-Schicht zusammen aus Vali nomyzin als Sensormaterial und Polyvinylchlorid als Trägerma terial. Die Natriumionenschicht besteht z. B. aus Biscrown- Ether als Sensormaterial und Polyvinylchlorid als Trägermate rial. Diese Sensormaterialien und Trägermaterialien wurden mit einem Plastifizierer und einem Lösungsmittel gemischt und dann mit Hilfe eines Mikroverteilers in die Öffnungen 58 ein gegossen. Wenn bei diesem Vorgang Zyklohexanon als Lösungs mittel verwendet wird, läßt sich das Vergießen glatt durch führen, ohne das die Spurenmenge der ursprünglichen Flüssig keit rasch austrocknet. Nach dem Eingießen der benötigten Menge der Originallösung wurden die empfindlichen Schichten etwa einen Tag lang in einer Trockenkammer getrocknet, um die fertigen Schichten zu bilden.

Dann wurden die Abdeckelemente 49 mit dem Sensor-Chip 47 ver bunden. Die Strömungskanalnut war bereits vorher in dem Ab deckelement 49 durch Ausbilden einer V-förmigen Nut in dem Siliciumsubstrat durch isotropes Ätzen gebildet worden. Für das Verbindung durch Bonden kommt eine elektrostatische Ver bindungseinrichtung oder ein organisches Bindemittel in Be tracht.

Beim nächsten Schritt wird eine wasserabweisende Isolier schicht 49 aus Epoxyharz mit wasserbeständiger Isolierfähig keit auf den Sensorausgangsabschnitt aufgetragen, welcher den Verbindungsabschnitt zwischen dem Sensor-Chip 47 und dem fle xiblen Verdrahtungssubstrat 33 bildet, oder auf der gesamten Anordnung aufgebracht, um die wasserbeständige Isolierung zu erreichen. Um die Oberfläche hydrophob zu machen, wurde ein Überzug aus beispielsweise Ethylenfluorid gebildet. Dieser Überzug reduzierte die Möglichkeit einer Kontaminierung des Außenfläche der Düsenzelle.

Obschon bei der Ausführungsform nach Fig. 8 zwei empfindliche Sensorabschnitte 51 gebildet sind, können auch mehr als zwei empfindliche Sensorabschnitte vorhanden sein, und in diesem Fall können die Sensorabschnitte 51 auch in mehreren Reihen angeordnet werden. Ferner können die Sensor-Chips 48 auch an Stelle des Abdeckelements 49 vorgesehen sein, wobei dann der Probenkanal 50 zwischen den Sensor-Chips 48 ausgebildet wird.

Die Messung beim Einsatz des Düsen-Strömungszellensensors 22D mit dem oben erläuterten Aufbau erfolgt etwa folgendermaßen.

In einem auf diese Ausführungsform bezogene Experiment wurde ein Probenbehälter 4 mit einem Innendurchmesser von 4 mm×5 mm und einer Tiefe von 40 mm verwendet, und in den Probenbe hälter 4 wurde eine Blutserum-Probe von 5 µl eingegeben, um die Probenlösung S zu bilden. Dann wurde eine Triphosphat- Pufferlösung zu der Probenlösung S hinzugegeben, um diese 20fach zu verdünnen.

Anschließend wurde der Düsen-Strömungszellensensor 22D in den Probenbehälter 4 eingegeben, und die Probenlösung S wurde durch eine Verdrängerpumpe verdünnt. Nach Beendigung des Be triebs der Pumpe (etwa 1 Minute) wurde eine Gleichspannung von 100 V zwischen die Mikroventilelektroden gelegt, um da durch das piezoelektrische Element 53 zum Durchbiegen zu bringen, damit sich das Mikroventil 52 schloß.

Fig. 9 zeigt in einer graphischen Darstellung das Ansprech verhalten für den Fall, daß das Mikroventil 52 geöffnet bzw. geschlossen ist. In dem Fall, daß das Mikroventil 52 keinen Schließvorgang durchführte, betrug die Zeit t₂ zum Erreichen eines stabilen Zustands etwa 9 Sekunden, wohingegen beim Schließen des Mikroventils 52 die Zeit t₁ bis zum Erreichen des stabilen Zustands etwa 7 Sekunden betrug. Dies Ergebnis zeigt, daß mit Hilfe des Mikroventils 52 ein stabilerer Be trieb erreicht wird. Außerdem wird ohne das Mikroventil 52 das Eintauchen des vorderen Endes der Düse in die Probenlö sung für etwa 3 Sekunden maximal nach dem Ansaugvorgang nö tig, um zu verhindern, daß Luft in die Probenansaugdüse 21D eintritt. Bei Verwendung des Mikroventils 52 hingegen läßt sich die Düse sofort nach dem Schließen des Mikroventils 52 anheben, nachdem das Ansaugen der Probenlösung S abgeschlos sen ist.

Claims

1. Düsen-Analysevorrichtung zum Ansaugen einer in einem Probenbehälter (4) befindlichen Probenlösung (S) zum Analy sieren der Probenlösung, umfassend:
eine Probenansaugdüsenanordnung (21) zum Ansaugen der in dem Probenbehälter (4) gespeicherten Probenlösung (S); und
eine Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung (22) mit ei nem Sensorabschnitt (31), der einstückig mit einem vorderen Endabschnitt der in den Probenbehälter (4) einzuführenden Dü senanordnung (21) ausgebildet ist, wobei der einstückige Auf bau der Probenansaugdüsenanordnung und der Lösungskomponen ten-Sensoreinrichtung (22) eine Größe aufweist, die es ihr gestattet, in den Probenbehälter (4) eingeführt zu werden, wobei die Lösungskomponenten-Sensoreinrichtung einen Sensor ausgabeabschnitt aufweist, der mit einer wasserabweisenden Isolierschicht versehen ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Lösungskom ponentensensor aufweist: einen Strömungszellensensor (22, 22A, 22B, 22C, 22D) mit einem Strömungszellenkörper, einem blättchenförmigen Sensor-Chip (25), welcher mit dem Strö mungszellenkörper verbunden ist und einen Probenströmungska nal (27), der in axialer Richtung des Strömungszellenkörpers ausgebildet ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der der Sensor-Chip einstückig mit dem Strömungszellenkörper (24) über eine elek trostatische Bondeinrichtung verbunden ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, bei der der Pro benströmungskanal (27) als im Querschnitt V-förmige Nut aus gebildet ist, indem ein Siliciumsubstrat einer isotropen Ätz behandlung unterzogen worden ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei der der Strömungszellenkörper (24) aus einem Glasmaterial ge bildet ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei der der Strömungszellenkörper (24) aus einem Acrylharz gebil det ist.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei der der Strömungszellenkörper (24) eine mit einer hydrophoben Schicht überzogene Oberfläche zur Ausschaltung von Oberflä chenverunreinigungen aufweist.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, bei dem der Sensor-Chip (25) sich aus einem mehrschichtigem Sili ciumsubstrat zusammensetzt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der der Sensor-Chip (25) aus einem Siliciumsubstrat mit einer Drei-Schicht-Struk tur Silicium/Oxid/Silicium besteht.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, bei dem das Silicium substrat eine Fläche besitzt, auf der mehrere Feldeffekttran sistoren (28) in einer Reihe ausgebildet sind.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, bei der das Silicium substrat eine weitere Fläche besitzt, in der mehrere Öffnun gen (30) an solchen Stellen ausgebildet sind, die den Feldef fekttransistoren (28) entsprechen, wobei auf den Oberflächen der Feldeffekttransistoren auf den zu den Öffnungen hin frei liegenden Seiten Gate-Isolierschichten oder Gate-Passivie rungsschichten ausgebildet sind, um dadurch empfindliche Sen sorabschnitte (31) zu bilden.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprü che, bei der eine wasserabweisende Isolierschicht dadurch ge bildet ist, daß ein hitzehärtbares Harz auf die Oberfläche des Strömungszellensensors (22) mit Ausnahme eines Oberflä chenabschnitts des vorderen Düsenteils aufgetragen ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der außerdem auf der Oberfläche des Strömungszellensensors (22) eine hydro phobe Schicht ausgebildet ist, indem ein Ethylenfluorid auf die Oberfläche aufgetragen ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gekennzeichnet durch eine Probenfluß-Sperrven tileinrichtung (40), welches in den Probenströmungskanal (27) an einer Stelle zwischen dem vorderen Ende der Probenan saugdüse und dem Sensorabschnitt der Lösungskomponenten-Sen soreinrichtung (22) angeordnet ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der die Proben fluß-Sperrventileinrichtung (40) ein Rückschlagventil auf weist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14, bei der die Proben fluß-Sperrventileinrichtung (40) einstückig mit dem Strö mungszellensensor (22) ausgebildet ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, bei der das Proben fluß-Sperrventil ein Mikroventil (52) ist, welches ein piezo elektrisches Element (53), einen Ventilsitz (55) und eine in Richtung auf den Ventilsitz (55) versetzbare Ventilmembran (54) aufweist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, bei der der Lösungs komponenten-Sensor aufweist: einen Strömungszellensensor mit einem Strömungszellenkörper, einen mit dem Strömungszellen körper verbundenen Sensor-Chip und einen Probenströmungska nal, der sich in axialer Richtung des Strömungszellenkörpers erstreckt, wobei das Mikroventil (52) sich an einem Strö mungsänderungsabschnitt des Probenströmungskanals (50) befin det.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der der Strö mungszellensensor aufweist: einen Strömungszellenkörper als Grund-Siliciumsubstrat, eine einen Sensor-Chip bildende Sen sorplatte auf einer Seite des Strömungszellensensors, und ein Abdeckelement (49) auf der anderen Seite des Strömungszellen sensors (48), wobei der Probenströmungskanal (50) zwischen dem Sensor-Chip (48) und dem Abdeckelement (49) gebildet ist.

20. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der der Strömungs zellensensor mit einem ionenempfindlichen Feldeffekttransi stor ausgestattet ist.