DE4239946A1 - Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung beinhaltet Estranderivate mit einer 14α,15α-
Methylengruppe und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen
der allgemeinen Formel III
in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe,
R² und R³ ein Sauerstoffatom oder R² eine Hydroxygruppe
und R³ ein Wasserstoffatom und X eine Einfach- oder
Doppelbindung symbolisieren, weisen fertilitätshemmende
Wirkung auf. Die Estranderivate der allgemeinen Formel III,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R², R³ ein Sauerstoffatom
und X eine Doppelbindung darstellen, sowie die Estranderivate
der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung bedeuten,
sind neu.
Im DD 1 45 919 werden die Herstellung von 3-Alkoxy-14α,15α-
methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und des 14α,15α-
Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-ol aus 3-Alkoxy-
estra-1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol beansprucht und das Wirkungsprofil
dieser Verbindungen beschrieben.
Gemäß DD 1 45 919 werden 14,15-ungesättigte 17α-Hydroxyderivate
von Estra-1,3,5(10)-trienen mit Dihalogenmethanen
und einem Zink-Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkiodid
zu entsprechenden 14α,15α-Methylen-17α-olen umgewandelt.
Durch Oxidation mittels Chromtrioxid erhält man aus den
sekundären 14,15-Methylen-17-alkoholen die entsprechenden
17-Ketone. Mit komplexen Metallhydriden werden die
14α,15α-Methylen-17-ketone zu den 14α,15α-Methylen-
17α-olen reduziert.
Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra-
1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3-Methoxyverbindung,
aus Estron-3-methylether zugänglich ist,
wobei zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy-estra-
1,3,5(10),14-tetraen-17-on erhalten (J. Am. Chem. Soc.,
79 [1957], 2005; US-Patent 33 74 228) und diese Verbindung
zum 17α-Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie, 34
[1979], 250).
Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14-
tetraen-17-on weist den Mangel auf, daß hierbei große
Mengen eines 14β-Isomeren anfallen können, die abgetrennt
werden müssen. Bei der Reduktion der 17-Oxoverbindung entsteht
ein Gemisch der 17α- und 17β-Alkohole, in dem der
17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte
17α-Alkohol chromatographisch isoliert werden muß. Mit
Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese Nachteile
behoben.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Estranderivaten
mit einer 14α, 15α-Methylengruppe und die Entwicklung
eines neuen Verfahrens zu ihrer Herstellung. Das
neue Verfahren soll effektiver und weniger aufwendig sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung
in Derivate der allgemeinen Formel II
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umwandelt,
diese Verbindungen oxidiert, wobei 17-Oxosteroide der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe,
R² und R³ ein Sauerstoffatom und X eine Doppelbindung symbolisieren,
gebildet werden, diese Verbindungen zu den
Estranderivaten der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine
niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Doppelbindung bedeuten, reduziert,
diese Verbindungen einerseits einer Etherspaltung unterwirft,
wobei das Estranderivat der allgemeinen Formel III,
in der R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Hydroxygruppe, R³
ein Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung darstellen,
gebildet wird, und andererseits zu Verbindungen der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe,
R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X eine
Einfachbindung symbolisieren, hydriert, und diese Verbindungen
einer Etherspaltung unterwirft, wobei das Estranderivat
der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Einfachbindung darstellen, entsteht.
Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, zu
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R¹ eine niedere
Alkylgruppe bedeutet, kann mit Diiodmethan oder Dibrommethan
und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen
zwischen +50°C und +70°C unter der Einwirkung
von Ultraschall durchgeführt werden. Hierbei erfolgt die
Methylenierung selektiv an der 14-Doppelbindung, das
heißt, die 8-Doppelbindung bleibt unter den erfindungsgemäßen
Reaktionsbedingungen unangegriffen.
Die Oxidation von Derivaten der allgemeinen Formel II,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe symbolisiert, zu 17-
Oxosteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine
niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom und X
eine Doppelbindung bedeuten, wird vorteilhafterweise mit
Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridin-Schwefeltrioxid-
Komplex und Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von
0°C bis +10°C durchgeführt. Hierbei wird die 17-Hydroxygruppe
oxidiert, ohne daß eine Oxidation an mehreren Positionen
des Steroidmoleküls, z. B. der 8-Doppelbindung
stattfindet.
Die Reduktion der 17-Oxosteroide der allgemeinen Formel
III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein
Sauerstoffatom und X eine Doppelbindung darstellen, zu
17-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹
eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein
Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung symbolisieren,
kann mit komplexen Metallhydriden oder Diboran in einer
Lösung von Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur
von -10°C bis +15°C vorgenommen werden.
Die Etherspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel
III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Einfach-
oder Doppelbindung symbolisieren, zu Estranderivaten der
allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X eine
Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, wird vorteilhafterweise
mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen als Lösungsmittel
uind bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung bedeuten,
zu Estranderivaten der allgemeinen Formel III, in der R¹
eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein
Wasserstoffatom und X eine Einfachbindung darstellen, kann
mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak unter Zusatz
von Anilin vorgenommen werden. Unter diesen erfindungsgemäßen
Bedingungen erfolgt überraschenderweise eine
sterisch einheitlich verlaufende Reaktion zu Estranderivaten
mit einer 8βH,9αH-Konfiguration.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem
Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy-14α,15α-
methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und des 14α,15α-
Methylen-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol. Beide Verbindungen
zeigen fertilitätshemmende Wirkungen. Ihr Wirkungsprofil
wurde in DD 1 45 919 beschrieben. Der Vorteil
des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die
langwierige 5stufige Herstellung des Zwischenproduktes
3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on aus Estron-3-
methylether und dessen verlustreiche Reduktion zum 17α-
Hydroxyderivat als Voraussetzungen für die Herstellung
der in DD 1 45 919 beschriebenen 14α,15α-Methylensteriode
umgangen wird. Durch die erfindungsgemäße Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die bereits eine
für die stereoselektive 14α,15α-Methylenierung erforderliche
17α-Hydroxygruppe enthalten, durch die erfindungsgemäße
regioselektive Methylenierung der 14-Doppelbindung
in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
durch die erfindungsgemäße, überraschend stereoselektiv
ablaufende Hydrierung der 8-Doppelbindung in den Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere
Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Doppelbindung bedeuten, wird erreicht,
daß die obengenannten 14α,15α-Methylensteroide wesentlich
effektiver herzustellen sind. Die Herstellung der
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Methylgruppe
symbolisiert, gehört zum Stand der Technik (z. B.
DAS 16 43 084; DOS 17 68 513).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden
Beispiele näher erläutert.
a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub,
5,0 g (0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-
pentaen-17α-ol und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydrofuran
wird in einem Ultraschallbad auf 70°C unter
Stickstoff erwärmt. Unter Ultraschall (35 kHz) tropft
man zu der erwärmten Mischung innerhalb von 90 Minuten
insgesamt 12 ml (0,074 mol) Diiodmethan so zu, daß sich
ein gleichmäßiger Reaktionsablauf ergibt. Nach beendeter
Zugabe läßt man unter Ultraschall weitere 30 Minuten
nachreagieren. Unter Außenkühlung gibt man 300 ml
20%ige Ammoniumchloridlösung zu und filtriert vom nicht
umgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat wird mit Chloroform
extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral
gewaschen. Zur Entfernung des überschüssigen Diiodmethans
wird eine Wasserdampfdestillation durchgeführt,
wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt. Man saugt ab,
trocknet und kristallisiert anschließend aus Methanol
um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-
tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165° bis 168°C
erhält.
[α]D: -82° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=19 725 (Methanol).
[α]D: -82° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=19 725 (Methanol).
b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g-atom)
Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-
pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Teterahydrofuran
mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion gebracht.
Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden.
Nach Aufarbeitung wie unter a) beschrieben, erhält
man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-
tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163° bis 166°C.
Unter Rühren werden zu 30 ml (422,3 mmol) Dimethylsulfoxid
und 16,8 ml (121,1 mmol) Triethylamin 7,38 g
(46,3 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex gegeben.
Man kühlt auf +5°C ab und setzt danach 5,07 g (17,1 mmol)
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-
17α-ol zu. Die Mischung wird anschließend 3 Stunden bei
+5°C gerührt, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch
kontrolliert wird. Nach vollständiger Umsetzung
wird die Reaktionslösung zu einem Gemisch aus 500 ml
Eiswasser und 18 ml 18%iger Salzsäure gegeben und weitere
60 Minuten gerührt. Danach wird das ausgefallene Produkt
abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Methoxy-
14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on vom
Schmelzpunkt 141°C bis 143°C.
[α]D: -108° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=18 310 (Methanol).
[α]D: -108° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=18 310 (Methanol).
Es werden 2,5 g (66,1 mmol) Natriumborhydrid in 125 ml abs.
Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen auf 0° bis +5°C
mit 10 ml (79,6 mmol) Bortrifluorid-Ethylether-Komplex
tropfenweise versetzt und nach beendeter Zugabe bei 0°
bis +5°C aufbewahrt. Von der überstehenden klaren Lösung
werden 80 ml abgenommen und bei 0°C bis +5°C unter Rühren
zu einer Lösung von 5 g (17,0 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-
estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 20 ml abs. Tetrahydrofuran
zugetropft. Nach 90 Minuten ist die Umsetzung
beendet. Der Ansatz wird unter Rühren in 500 ml Wasser gegeben,
wobei das gebildete Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie
an Kieselgel (Korngröße 0,063 bis 0,2 mm) und Elution
mit Cyclohexan/Ethylacetat 7 : 3 erhält man die Titelverbindung
vom Schmelzpunkt 132°C bis 137°C.
[α]D: -31° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=20 896 (Methanol).
[α]D: -31° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₈₄=20 896 (Methanol).
Zu 4,3 g (14,5 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-
1,3,5(10),8-tetraen-17β-ol werden unter Rühren 13 ml Toluen
zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man
unter Schutzgas bei einer Temperatur von +25°C bis +30°C
langsam 75 ml einer 30%igen Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-
Lösung [18,4 g (129,4 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid]
innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt eine
geringe Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reaktionslösung
unter Rühren auf eine Innentemperatur von
112° bis 114°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch
kontrolliert. Nach fünfstündigem
Erhitzen ist die Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf
+20°C tropft man unter Außenkühlung zum Reaktionsansatz
20 ml 96%iges Ethanol, rührt 15 Minuten bei +20°C nach
und tropft bei dieser Temperatur nochmals 20 ml 50%iges
Ethanol zu und rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. Anschließend
gibt man verdünnte Salzsäure (21 ml Salzsäure,
conc. und 46 ml Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwischen
2 und 3 liegen. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten tropft
man 45 ml Ethylacetat zu und trennt die untere wäßrige
Phase ab. Die verbliebene organische Phase wird mit Natriumacetat-
Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml Wasser)
versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach trennt man die
wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase mit
Wasser. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische
Phase mit Wasser versetzt und einer Wasserdampfdestillation
unterworfen. Man erhält einen wäßrigen
Rückstand mit ausgefallener Substanz, der eine Stunde bei
+10°C gerührt, danach abgesaugt und mit Wasser gewaschen
wird. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhält
man 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-
diol vom Schmelzpunkt 105° bis 109°C.
[α]D: -32° (Dioxan; c=1,0);
UV: ε₂₈₂=18 383 (Methanol).
[α]D: -32° (Dioxan; c=1,0);
UV: ε₂₈₂=18 383 (Methanol).
a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentemperatur
von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g
(23 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-
tetraen-17β-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml
(76 mmol) Anilin unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend
gibt man in kleinen Portionen verteilt insgesamt
2,65 g (0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird eine
Temperatur von -40° bis -45°C eingehalten. Die Reaktionslösung
färbt sich nach Zugabe von ca. 1,20 g
Natrium innerhalb von 10 Minuten blau. Die weitere Zugabe
von Natrium erfolgt in kleinen Portionen zur Aufrechterhaltung
der Blaufärbung der Reaktionslösung.
Nach 60 Minuten ist die Umsetzung beendet. Man gibt
portionsweise 6,8 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt
langsam auf Raumtemperatur, wobei Ammoniak abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb
von 10 Minuten unter Rühren zu einer mit Eiswasser
gekühlten Mischung aus 150 ml Wasser und 15 ml conc.
Salzsäure langsam getropft. Danach wird mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird
eingeengt und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-
1,3,5(10)-tetraen-17β-ol vom Schmelzpunkt 123° bis 125°C.
[α]D: +129° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₇₈=2024 (Methanol).
[α]D: +129° (Chloroform; c=1,0);
UV: ε₂₇₈=2024 (Methanol).
b) Unter den Bedingungen von a) werden 4,5 g (15 mmol)
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-
17β-ol in 75 ml flüssigem Ammoniak, 75 ml abs. Tetrahydrofuran
und 4,5 ml (49 mmol) Anilin mit 10,5 g (0,15 g-
atom) Lithium zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung ist
nach 120 Minuten beendet. Nach Zugabe von 4,5 g Ammoniumchlorid
wird wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 3-Methoxy-
14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol vom
Schmelzpunkt 124° bis 126°C.
Unter den Bedingungen von Beispiel 4 werden 5 g (16,7 mmol)
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol
in 12 ml Toluen mit 66 ml einer 30%igen Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-
Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid]
unter Schutzgas zur Reaktion gebracht. Die
Umsetzung ist nach fünf Stunden beendet.
Nach Zugabe von 16,5 ml 96%igem Ethanol und weiteren
16,5 ml 50%igem Ethanol arbeitet man den Reaktionsansatz,
wie in Beispiel 4 beschrieben, weiter auf. Nach Kristallisation
aus Aceton/n-Hexan erhält man 14α,15α-Methylen-
estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol vom Schmelzpunkt 211° bis
213°C.
[α]D: +143° (Ethanol; c=1,0);
UV: ε₂₈₁=2104 (Methanol).
[α]D: +143° (Ethanol; c=1,0);
UV: ε₂₈₁=2104 (Methanol).
Claims (11)
1. Estranderivate der allgemeinen Formel III, in der R¹
H oder eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom
oder R² H und R³ OH sowie X eine Doppelbindung
darstellen, wobei R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
wenn R² und R³ ein Sauerstoffatom darstellen und R¹ H
oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wenn R² H und
R³ OH darstellen.
2. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-
17-on.
3. 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-
17β-ol.
4. 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17β-diol.
5. Verfahren zur Herstellung von Estranderivaten mit einer
14α,15α-Methylengruppe der allgemeinen Formel III, in
der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
R² eine Hyroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X eine
Einfach- oder Doppelbindung symbolisieren, dadurch gekennzeichnet,
daß man Steroidverbindungen der allgemeinen
Formel I
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung
in Derivate der allgemeinen Formel II
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umwandelt,
diese Verbindungen zu 17-Oxosteroiden der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² und
R³ ein Sauerstoffatom und X eine Doppelbindung darstellen,
oxidiert, diese Verbindungen zu Estranderivaten
der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe,
R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Doppelbindung bedeuten, reduziert und die
entstehenden Verbindungen einer Etherspaltung unterwirft,
wobei die Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein
Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung symbolisieren,
entsteht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R¹ eine
niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Doppelbindung bedeuten, hydriert
werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Einfachbindung bedeuten,
entstehen und diese Verbindungen einer Etherspaltung
zu Estranderivaten der allgemeinen Formel III, in
der R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Hydroxygruppe, R³
ein Wasserstoffatom und X eine Einfachbindung darstellen,
unterworfen werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Methylenierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellt,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R¹
eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit Diiodmethan oder
Dibromethan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen
zwischen +50°C und +70°C unter der Einwirkung
von Ultraschall erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die Oxidation von Derivaten der allgemeinen Formel
II, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe symbolisiert, zu
17-Oxosteroiden der allgemeinen Formel III, in der R¹
eine niedere Alkylgruppe, R² und R³ ein Sauerstoffatom
und X eine Doppelbindung bedeuten, mit Dimethylsulfoxid
in Gegenwart von Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und
Triethylamin bei einer Reaktionstemperatur von 0°C
bis +10°C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reduktion von 17-Oxosteroiden der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² und
R³ ein Sauerstoffatom und X eine Doppelbindung darstellen,
zu 17β-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel III,
in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung symbolisieren,
mit komplexen Metallhydriden oder Diboran
in einer Lösung von Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur
von -10°C bis +15°C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Etherspaltung von Verbindungen der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine
Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X eine Einfach-
oder Doppelbindung symbolisieren, zu Estranderivaten
der allgemeinen Formel III, in der R¹ ein Wasserstoffatom,
R² eine Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom
und X eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluen als Lösungsmittel und
bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
IV, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine Hydroxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom und X eine Doppelbindung
bedeuten, zu Estranderivaten der allgemeinen
Formel III, in der R¹ eine niedere Alkylgruppe, R² eine
Hydroxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom und X eine Einfachbindung
darstellen, mit Natrium oder Lithium in flüssigem
Ammoniak unter Zusatz von Anilin vorgenommen wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924239946 DE4239946C2 (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924239946 DE4239946C2 (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Estranderivate mit einer 14alpha,15alpha-Methylengruppe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE4239946A1 true DE4239946A1 (de) | 1994-06-01 |
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Citations (1)
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-
1992
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Patent Citations (1)
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Also Published As
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: JENAPHARM GMBH & CO. KG, 07745 JENA, DE |
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