DE4134378A1 - Antivirale mittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue antivirale Mittel,
insbesondere solche, die gegen Retroviren wirksam sind.
Virale Infektionen gelten als chemotherapeutisch
schwierig beherrschbar. Dies ist darauf
zurückzuführen, daß Viren überwiegend den anabolischen
Stoffwechsel der befallenen Zellen zu ihrer eigenen
Vermehrung ausnutzen. Viele Substanzen, die antiviral
wirksam sind, hemmen deswegen gleichzeitig auch den
zellulären Stoffwechsel und sind toxisch.
Als Angriffspunkte für eine antivirale Chemotherapie
eignen sich eine Vielzahl Virus-spezifischer
Reaktionsabläufe wie z. B.
- - die Bindung des Virus an seinen Rezeptor,
- - die Vermehrung der viralen Nukleinsäuren,
- - die Regulation der viralen Genexpression d
- - die Morphogenese des Viruspartikels.
In-vitro ließen sich durch Inhibition dieser Vorgänge
die verschiedensten Viren blockieren. In-vivo haben
sich bisher jedoch nur wenige antivirale Wirkstoffe
bewährt.
Die Gründe dafür liegen in den hohen Anforderungen
sowohl an Spezifität als auch an die Wirkungsbreite
antiviraler Wirkstoffe. Nur bei hoher Spezifität werden
die viralen Reaktionsketten blockiert, ohne die mit
ihnen häufig verwandten Reaktionsabläufe der Zelle zu
schädigen. Die hohe Spezifität bedingt aber meist auch
eine hohe Selektivität dem Virus gegenüber, das heißt,
die Wirkung richtet sich nur gegen eine Virusspezies
oder sogar gegen ein Isolat dieser Spezies. Viren
können also unter dem Selektionsdruck der Substanz
leicht resistent werden, oder die Viruspopulationen
eines Patienten enthalten bereits resistente Varianten,
die sich bei Anwendung der Wirkstoffe selektiv
vermehren.
Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, antivirale Mittel
bereitzustellen, die den gesunden tierischen oder
menschlichen Stoffwechsel möglichst wenig schädigen und
dabei im Sinne eines Breitbandtherapeutikums
hochwirksam sind gegen Viren verschiedenster Art.
Die Lösung der Aufgabe besteht in der Verwendung
natürlicher oder synthetischer, modifizierter oder
unmodifizierter Huminate die durch folgende Merkmale
gekennzeichnet sind:
Sie sind physiologisch positiv wirksam, das heißt, sie
haben heilende Eigenschaften, sind sehr gering toxisch
und weder mutagen noch teratogen (Ames-Test). Ihre
wäßrigen Lösungen zeigen keinen Tyndall-Effekt und
fluoreszieren nicht.
Die Lösung beinhaltet die Verwendung dieser Huminate
zur Herstellung antiviraler Mittel, gemäß der Ansprüche
1 bis 4, sowie antivirale Mittel, die diese
entsprechenden niedermolekularen Huminate enthalten,
gemäß der Ansprüche 5 bis 8.
Es wurde gefunden, daß die oben genannten Huminate
sowohl bei Menschen als auch bei Tieren eine antivirale
Wirkung zeigen.
Beispiele hierfür sind antivirale Effekte
gegen Bienen-Paralyseviren,
gegen Herpesviren beim Menschen und (Herpes labialis) und Karpfen (sog. Karpfenpocken)
gegen HIV-Viren und andere Retroviren.
gegen Bienen-Paralyseviren,
gegen Herpesviren beim Menschen und (Herpes labialis) und Karpfen (sog. Karpfenpocken)
gegen HIV-Viren und andere Retroviren.
In-vitro Versuche haben gezeigt, daß erfindungsgemäße
Huminate die Infektiosität der HIV-1 Viren unterdrücken
(IC50 0,15 µg/ml; CC50= 200 µg/ml ). Als Testsystem
diente der Syncytien-essay mit MT-2-Zellen und
MOLT-4(8)-Zellen. Da sowohl der Eintritt der
Viruspartikel in die Zielzelle, als auch die
Syncytienbildung in Form einer Membranfusion ablaufen,
läßt sich vermuten, daß die Huminate auf
membranständige Strukturen einwirken. Daneben besitzen
diese Huminate offenbar noch einen weiteren
Angriffspunkt: Sie hemmen die reverse Transkriptase
(IC50= 30 µg/ml ) der HlV-1-Viren, sowie eines
Maus-Friend-Leukämievirus.
Diesen Befunden zufolge ist es möglich, mit den
erfindungsgemäß beanspruchten Huminaten einen oder
mehrere Schritte des HIV-Infektionszyklus, sowie einen
Schritt der HIV-induzierten Zytopathogenität zu
blockieren.
In den erfindungsgemäßen antiviralen Mitteln einsetzbar
und wirksam sind sowohl natürliche, niedermolekulare
Ammonium- oder Alkalihuminate, wie sie aus
DE-A 37 07 909 oder DE-A 37 36 623 bekannt sind, als
auch synthetisch durch Oxidation von mehrwertigen
Phenolen in schwach alkalischem wäßrigem Medium
entsprechend DE-A 37 07 910 hergestellte
niedermolekulare Ammonium- oder Alkalihuminate. Es sind
dies dunkelbraune, wasserlösliche Produkte mit einem
mittleren Molekulargewicht von 1000, bei einem
Streubereich von 300 bis 1500.
Weiterhin wirksam sind aber auch natürliche und
synthetische Huminate mit Molekulargewichten bis zu
50 000 D, sofern sie den folgenden Merkmalen
entsprechen:
Sie sind physiologisch positiv wirksam, das heißt, sie
haben heilende Eigenschaften, sind sehr gering toxisch
und weder mutagen noch teratogen.
Ihre wäßrigen Lösungen zeigen keinen Tyndall-Effekt und
fluoreszieren nicht. Entsprechende Prüfungen dieser
Eigenschaften werden zweckmäßigerweise mit wäßrigen
Lösungen in einer Konzentration durchgeführt, daß sie
noch etwa 50% der Transmission des eingestrahlten
Lichtes haben.
Beispiele für entsprechende, synthetische Huminate sind
die gemäß einer parallelen Anmeldung nach folgendem
Verfahren hergestellten Huminate.
Diese Huminate werden hergestellt durch Oxidation
mehrwertiger Phenole in alkalischem, wäßrigem Medium
bei einer Reaktionstemperatur unter 40°C und
anschließende Isolierung, wobei der pH-Wert des
Reaktionsmediums während der Oxidation immer über 9
liegt und die Zuführung des Oxidationsmittels so
dosiert wird, daß der Gehalt der den mehrwertigen
Phenolen entsprechenden Chinonen immer kleiner ist als
0,5%, bezogen auf die eingesetzten mehrwertigen
Phenole, und daß die Oxidationsreaktion abgebrochen
wird, wenn die Chinonkonzentration trotz Zufuhr von
Oxidationsmittel absinkt, bevorzugt auf Werte unter
0,05%.
Nach der Oxidationsreaktion, die als rein chemische
Oxidation, bevorzugt mit Sauerstoff oder einem
sauerstoffhaltigen Gasgemisch als Oxidationsmittel
aber auch als elektrochemische oder plasmachemische
Oxidation durchgeführt werden kann, wird die
Reaktionslösung auf einen pH-Wert im Bereich zwischen
4 und 5 angesäuert und mittels an sich bekannter
Methoden wie präparative Chromatographie,
Ultrafiltration oder -zentrifugation oder
Elektrodialyse aufgearbeitet.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß
modifizierte Ammonium- oder Alkalihuminate eine bis um
den Faktor 10 gegenüber den oben genannten Huminaten
gesteigerte antivirale Wirksamkeit zeigen.
Diese modifizierten Huminate, die Gegenstand einer
parallelen Anmeldung der Anmelderin sind, werden
hergestellt durch Oxidation der Verbindungen der
allgemeinen Formeln
wobei R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
eine OH-Gruppe oder Wasserstoff darstellen, R2 eine CO-
oder CH2-Gruppe bedeutet und R5 und R6 gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff, eine OH- oder
Methoxygruppe darstellen, wobei R4, R5 und R6 nicht
alle gleichzeitig Wasserstoff sind, in alkalischer,
wäßriger Lösung (pH 9).
Dabei Können die Verbindungen gemäß der Formeln I
und II als einzelne Reinsubstanzen sowie auch im
beliebigen Gemisch miteinander eingesetzt werden. Sie
können im Reaktionsgemisch auch mit mehrwertigen
Phenolen eingesetzt werden, was aus wirtschaftlichen
Gründen durchaus angebracht sein kann.
Claims (8)
1. Verwendung natürlicher oder synthetischer,
modifizierter oder unmodifizierter
Ammonium- oder Alkalihuminate mit einem
Molekulargewicht bis 50 000 D, deren wäßrige
Lösungen keinen Tyndall-Effekt zeigen und nicht
fluoreszieren zur Herstellung eines antiviralen
Mittels.
2. Verwendung natürlicher oder synthetischer,
modifizierter oder unmodifizierter
Ammonium- oder Alkalihuminate mit einem
Molekulargewicht bis 50 000 D, deren wäßrige
Lösungen keinen Tyndall-Effekt zeigen und nicht
fluoreszieren zur Herstellung eines Mittels gegen
Retroviren.
3. Verwendung natürlicher oder synthetischer,
modifizierter oder unmodifizierter Ammonium- oder
Alkalihuminate mit einem Molekulargewicht bis
50 000 D, deren wäßrige Lösungen keinen
Tyndall-Effekt zeigen und nicht fluoreszieren mit
zur Herstellung eines Anti-HIV-Mittels.
4. Verwendung natürlicher oder synthetischer,
modifizierter oder unmodifizierter
Ammonium- oder Alkalihuminate mit einem
Molekulargewicht bis 50 000 D, deren wäßrige
Lösungen keinen Tyndall-Effekt zeigen und nicht
fluoreszieren zur Herstellung eines Mittels gegen
die viral induzierte Bienenparalyse.
5. Antivirale Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie
natürliche oder synthetische, modifizierte oder
unmodifizierte Ammonium- oder Alkalihuminate
enthalten, mit einem Molekulargewicht bis
50 000 D, deren wäßrige Lösungen keinen
Tyndall-Effekt zeigen und nicht fluoreszieren.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Huminate natürlichen Ursprungs sind.
7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Huminate synthetisch durch Oxidation
mehrwertiger Phenole in wäßriger, alkalischer oder
ammoniakalischer Lösung hergestellt sind.
8. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Huminate synthetisch hergestellt sind
durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen
Formeln,
wobei R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sind
und eine OH-Gruppe oder Wasserstoff darstellen, R2
eine CO- oder CH2-Gruppe bedeutet und R5 und R6
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine
OH- oder Methoxygruppe darstellen, wobei R4, R5
und R6 nicht alle gleichzeitig Wasserstoff sind,
in alkalischer, wäßriger Lösung.
Priority Applications (7)
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