DE4133189C2 - Antiinflammatorische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Antiinflammatorische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft antiinflammatorische Verbindungen, die zur Un­ terdrückung der verzögerten Reaktion geeignet ist. Die Erfindung be­ trifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser antiinflammatori­ schen Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Bei den allergischen Reaktionen kennt man die sogenannte Sofortreak­ tion und die verzögerte Phase-Reaktion.

Injiziert man intrakutan in die Haut einer empfindlichen Person ein Antigen, bewirkt dies zunächst eine Sofortreaktion. Diese Reaktion führt zur raschen Bildung einer von der umgebenden Rötung abgegrenzten Quaddel. Üblicherweise verschwindet diese Sofortreaktion innerhalb von etwa 90 Minuten. Große Quaddeln breiten sich gleichzeitig immer mehr aus und verschmelzen mit der umgebenden Rötung. Während der nächsten 2 bis 3 Stunden bleibt die Läsion mehr oder weniger unverändert. Danach kündigt leichter Juckreiz die zweite Phase der Reaktion an. Je nach Intensität erreicht die verzögerte Reaktion ihren Gipfel etwa zwischen der 6. und der 12. Stunde. Die vollentwickelte verzögerte Hautreaktion ist charakterisiert durch Ödeme, Erytheme, Juckreiz, Überwärmung, Spannungsgefühl und Überempfindlichkeit. Ihre Ausdehnung ist oft we­ sentlich größer als die der vorangegangenen Sofortreaktion. Anschlie­ ßend klingt die verzögerte Hautreaktion allmählich ab, zuerst die sub­ jektiven Beschwerden dann das Erythem und das Ödem.

Diese verzögerte Phase der allergischen Sofortreaktion ist als kli­ nisches Modell von Entzündungsvorgängen anzusehen. Alle Pharmaka oder Verfahren, die zur Abschwächung dieser Reaktion führen besitzen hohe klinische Bedeutung dahingehend, daß eine Reihe von pathologischen Zuständen beim Menschen wie z. B. chronisches Asthma bronchiale, chronische Hautentzündungen, Gelenkentzündungen und allgemein chronisch immunologisch entzündliche Prozesse durch derartige Substanzen oder Verfahren wirkungsvoll behandelt werden können.

Bei entzündlichen Reaktionen, die durch vielfältige Stimuli endogener oder exogener Natur ausgelöst werden können, ist ein sogenanntes Re­ fraktärstadium zu beobachten. Dies bedeutet, daß dann wenn ein Stimu­ lus wiederholt wird, in der Regel eine Abschwächung der Entzündungs­ reaktion beobachtet werden kann.

Im Falle der allergisch induzierten Entzündungsreaktionen der Haut ruft die wiederholte Gabe eines Allergens zwar immer gleichbleibende Sofortreaktion hervor, die nachfolgende verzögerte Reaktion (Entzün­ dungsreaktion) ist jedoch stark abgeschwächt.

Allergische Reaktionen allgemeiner Art sind dann zu beobachten, wenn ein Individuum gegenüber fremden oder auch eigenen Stoffen abnorm reagiert. Zum Beispiel kann ein Individuum gegen bestimmte Nahrungs­ bestandteile, Hausstaub, Pollen, normalerweise unschädliche Umweltbe­ standteile oder kosmetische Zusätze allergisch reagieren. Im Falle eines Kontaktes mit diesem Stoff kann es zu akut lebensgefährlichen Zuständen, z. B. Kreislaufkollaps, akuter Asthmaanfall, Heuschnupfen, etc. kommen.

Ursache dieser Reaktion sind Entzündungsstoffe, die bei Kontakt mit den vorstehend beispielhaft genannten Stoffen im Organismus freige­ setzt oder gebildet werden. Kommt einer dieser Stoffe (Allergen) mit dem Organismus in Kontakt, so wird durch körpereigene Abwehrstoffe der Fremdkörper erkannt und eliminiert. Bei einer bestimmten Personengrup­ pe ist dieser Vorgang jedoch gestört, was zu den eingangs genannten pathologischen Zuständen führen kann. Eine derartige Störung kann innerhalb von 2 Stunden wieder abklingen oder zu langanhaltenden Ent­ zündungsprozessen überleiten. Beispielsweise kann ein akuter kurz­ dauernder Asthmaanfall entweder innerhalb von 2 Stunden abklingen oder aber in einen chronisch asthmatischen Zustand münden.

Derartige Entzündungsvorgänge werden nicht nur durch allergische Reak­ tionen wie vorstehend beispielhaft dargestellt hervorgerufen, sondern auch durch eine Vielzahl anderer pathologischer Vorgänge im Organis­ mus. Zum Beispiel können derartige Entzündungsvorgänge durch Infek­ tionserreger, Schadstoffe (z. B. Ozon) oder immunologischer Erkran­ kungen (rheumatoide Arthritis) ausgelöst werden.

Aus den obigen Ausführungen ergibt sich, daß eine Entzündungsreaktion wie vorstehend dargestellt nicht nur zu harmlosen Befindlichkeits­ störungen führt, sondern in vielen Fällen die entscheidende Ursache für schwerste chronische Erkrankungen darstellt.

Zur Behandlung derartiger Entzündungsvorgänge gibt es bislang außer den Corticosteroiden nur schwach wirksame Pharmaka.

Die Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Corticosteroiden sind be­ kannt. Als Beispiele dafür können Ulcera duodeni oder ventriculi, Myo­ pathie, Osteoporosen, psychischen Störungen, erhöhte Infektionsanfäl­ ligkeit, subkapsuläre Katarakte und dergleichen mehr genannt werden.

Zu den schwach wirksamen Pharmaka werden beispielsweise Aspirin, Thromboxansynthethase-Inhibitoren oder, Lipoxygenasehemmer gezählt. Die schwache Wirksamkeit dieser Substanzen ist dadurch bedingt, daß sie nur einen Teil des komplexen Entzündungsvorganges zu beeinflussen vermögen. Neben ihrer schwachen Wirksamkeit besitzen diese Substanzen jedoch auch weitergehende schwerwiegende Nebenwirkungen, wie bei­ spielsweise Magen und Darmulceration, hepatotoxische Effekte und darüberhinaus können sie unter Umständen die pathologische Wirkung verschiedener Entzündungsmediatoren verstärken.

Alle vorgenannten allergischen Reaktionen, insbesondere Asthma, be­ dingen beim Menschen schwerste pathologische Zustände mit den damit einhergehenden nachteiligen Folgen.

Bezüglich der Auslösemechanismen vermutet man, daß die bronchiale, nasale und kutane verzögerte Reaktion durch ähnliche oder gleiche Pathomechanismen verursacht wird.

Aus der Druckschrift J. Allergy Clin. Immunol. 67, 117-123 (1981) ist bekannt, daß während einer allergischen Reaktion in der menschlichen Haut proentzündliche Stoffe gebildet werden, die für das Geschehen der verzögerten Hautreaktion verantwortlich sind.

Aufgabe der Erfindung ist es, entzündungshemmende Substanzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweisen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die in den Ansprüchen genannten Substanzen und Verfahren in ihrer Gewinnung gelöst.

Die Anmelder haben gefunden, daß Stoffe, die im Laufe einer Entzün­ dungsreaktion gebildet werden, eine entzündungshemmende Wirkung be­ sitzen, indem sie die verzögerte Reaktion unterdrücken. Diese Stoffe sind physikalisch-chemisch durch Trypsin-Verdaubarkeit, Desaktivier­ barkeit durch Aceton-Behandlung, proteinhaltige Zusammensetzung, Lyophilisierbarkeit und ein Molekulargewicht zwischen 50 000 D und 150 000 D charakterisierbar. Diese Stoffklasse kann jedoch auch höhere molekulare Vorstufen sowie aktive Spaltprodukte mit einem Mole­ kulargewicht von <50 000 D umfassen.

Biologisch lassen sich diese Stoffe dadurch charakterisieren, daß sie entzündungshemmende Zellen (z. B. antiinflammatorisch wirkende Makro­ phagen) aktivieren, die verzögerte Reaktion unterdrücken und daß ihre Wirkung durch Aspirin hemmbar ist.

Die Herstellung dieser Stoffe sowie die Wirkung wird im folgenden Bei­ spiel näher beschrieben und erläutert.

Beispiel

Nach der bekannten Saugblasenmethode (Dorsch W., J. Ring: Induction of late cutaneous reactions by skin blister fluid from allergen tested and normal skin, J. Allergy Clin. Immunol. 67, 117-123 (1981)) wurde 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach anti-IgE-Injektion (20 I.U./5 µl) Lymphe aus der allergisch entzündeten Haut gewonnen. An einem mindes­ tens 4 Wochen lang nicht getesteten Hautareal wurden jeweils 50 µl Saugblasenflüssigkeit injiziert. Nach 1 Stunde wurden durch die Injek­ tion von anti-IgE-Antikörpern (20 I.U./50 µl) eine sofortige und verzö­ gerte Hautreaktion hervorgerufen.

Wie Fig. 1 zeigt, bewirkt die übertragene Saugblasenflüssigkeit (SBF) aus der 4. Stunde nach IgE-Injektion eine stark abgeschwächte, verzö­ gerte Reaktion. Die Hemmung der verzögerten Reaktion ist mehr als 50%.

Saugblasenflüssigkeit aus einer früheren Phase ist wesentlich schwächer wirksam, Saugblasenflüssigkeit aus späteren Phasen ist eben­ falls schwächer wirksam.

Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, da es bisher nicht bekannt war, daß im Laufe einer Entzündungsreaktion Stoffe gebildet werden, die die verzögerte Reaktion zu hemmen vermögen.

Die aus der Haut wie vorstehend beschrieben isolierte Flüssigkeit kann entweder als solche oder in Form einer aktiven Fraktion in Verbindung mit üblichen und bekannten Träger und Verbindungsstoffen zu einem Arz­ neimittel formuliert werden.

Neben dem im Beispiel beschriebenen in vivo-Verfahren können selbst­ verständlich entsprechende in vitro-Verfahren, z. B. Zellkulturen, zur Gewinnung der antiinflammatorischen Stoffe verwendet werden.

Weiterhin können die antiinflammatorischen Stoffe auf synthetischem Wege hergestellt werden.

Die antiinflammatorischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von allen entzündlichen und immunologischen Erkrankungen, bei denen bis­ lang Corticosteroide verwendet wurden, eingesetzt werden. Dazu sind insbesondere das chronische Asthma bronchiale, rheumatoide Erkrankun­ gen, immunologische Erkrankungen, Hautentzündungen, chronische Leber­ entzündungen, Gelenkserkrankungen, Lungengerüsterkrankungen, chronisch entzündliche immunologische Erkrankungen, Weichteilerkrankungen oder Systemerkrankungen zu nennen. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß diese Stoffe bei allen Erkrankungen eingesetzt werden können, bei denen chronische Entzündungsvorgänge eine ursächliche oder verstärken­ de Rolle spielen.

Claims (5)

1. Antiinflammatorische Verbindungen, dadurch erhältlich, daß man eine kutane allergische Reaktion erzeugt, die im Verlauf der Sofortreaktion gebildete Flüssigkeit mit an sich bekannten Methoden gewinnt und diese Flüssigkeit anschließend bei tiefen Temperaturen lagert oder lyophilisiert, und daß diese Stoffe durch Trypsin-Verdaubarkeit, Desaktivierbarkeit durch Aceton-Behandlung, proteinhaltige Zusammensetzung, Lyophilisierbarkeit Aktivierung entzündungshemmender Zellen, Unterdrückung der verzögerten Reaktion und Hemmbarkeit ihrer Wirkung durch Aspirin charakterisiert sind.

2. Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Haut von Säugern oder in Zellkulturen durch geeignete Stimuli eine Entzündung hervorruft, anschließend die antiinflammatorischen Verbindungen aus der Haut isoliert und diese anschließend mit an sich bekannten Verfahren weiter auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem als Stimulus allergische oder pseu­ doallergische Reaktionen verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem als Stimulus anti-IgE verwendet wird.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend antiinflammatorische Verbin­ dungen nach Anspruch 1 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 2 bis 4.