DE4122418A1 - Optically active thiazolo:isoindolinone derivs. - are antiviral agents, effective against diseases caused by DNA and by RNA viruses, and by retrovirus(es), esp. HIV - Google Patents

Optically active thiazolo:isoindolinone derivs. - are antiviral agents, effective against diseases caused by DNA and by RNA viruses, and by retrovirus(es), esp. HIV

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DE4122418A1 DE19914122418 DE4122418A DE4122418A1 DE 4122418 A1 DE4122418 A1 DE 4122418A1 DE 19914122418 DE19914122418 DE 19914122418 DE 4122418 A DE4122418 A DE 4122418A DE 4122418 A1 DE4122418 A1 DE 4122418A1
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Abstract

Optically active thiazoloisoindolinone derivs. of formula (I) and their tautomers are new. In (I), R is H or opt. branched, opt. satd. 1-7C alkyl which is opt. substd. with Ph, or is a Ph ring which is opt. mono- or poly-substd. with 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, OH, CF3, methylsulphonyl or halogen such as F, Cl or Br; R is in either (R) or (S) configuration; n is 0 or 1. (I) can be prepd. by sepg. known racemates of (I) into the enantiomers. USE/ADVANTAGE - (I) have excellent antiviral activity and can be used to treat viral and retroviral infections, e.g., those caused by DNA viruses such as Herpes simplex virus, Zytomegalia virus, Pamplloma virus, Varicella-Zoster virus or Epstain-Barr virus or by RNA (BNA - sic) viruses such as Toga virus, or esp. by retroviruses such as the onko viruses HTLV I and II and the lentiviruses Visna and HN 1 and 2. (I) are esp. useful in treating the clinical manifestations of retroviral HIV infections in humans, such as permanent generalised lymphadenopathy (PGL), advanced stages of ARC and the full blown AIDS. Suitable daily doses are 0.1-100 (esp. 0.2-80) mg/kg, pref. divided into 2-5 unit doses.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind optisch aktive Thiazoloisoindolinon-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittel mit antiviraler Wirkung.The present invention relates to optically active Thiazoloisoindolinone derivatives, medicines containing them and their use in the manufacture of medicaments antiviral effect.

Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I und IIThe present invention relates to optically active compounds the general formula I and II

in denen
R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver­ zweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Phenyl substi­ tuiert sein kann, oder einen Phenylring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann, bedeutet,
n für 0 oder 1 stehen kann,
sowie deren Tautomere.in which
R is a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated alkyl radical having 1-7 carbon atoms, which may optionally be substituted by phenyl, or a phenyl ring which is optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, methylsulfonyl or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, may be substituted,
n can stand for 0 or 1,
and their tautomers.

In der deutschen Patentanmeldung P 40 35 809.7 sind die ent­ sprechenden Racemate dieser Thiazoloisoindolinone beschrieben. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die optisch aktiven Formen gegenüber den Racematen eine höhere pharmako­ logische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I und II in geringeren Dosen wirksam sind im Vergleich zu den Racematen.In the German patent application P 40 35 809.7 ent speaking racemates of thiazoloisoindolinones described. It has now surprisingly been found that the optical  active forms over the racemates a higher pharmako possess logical effectiveness. In particular, it has been found that the new compounds of formula I and II in lower doses are effective compared to the racemates.

Im US-Patent 33 34 113 ist u. a. das 9b-Phenyl-2,3-dihydro­ thiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on als entzündungshemmendes und anticonvulsives Arzneimittel beschrieben.In US Patent 33 34 113 u. a. the 9b-phenyl-2,3-dihydro thiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one as anti-inflammatory and anticonvulsant drug.

Weitere Derivate dieses Thiazoloisoindols mit ähnlicher Wirkung und geringer Toxizität sind aus der schweizerischen Patentan­ meldung CH-4 69 733 und der belgischen Patentanmeldung 6 59 528 bzw. dem US-Patent 36 46 022 bekannt.Other derivatives of this Thiazoloisoindols with similar effect and low toxicity are from the Swiss patent message CH-4 69 733 and Belgian patent application 6 59 528 or US Pat. No. 3,646,022.

In U.S. 28 60 985 und der belgischen Patentanmeldung 5 64 592 werden Thiazoloisoindolinone zur Stabilisierung und als Kon­ trastmittel für photographische Emulsionen verwendet.In U.S. 28 60 985 and Belgian patent application 5 64 592 Thiazoloisoindolinone for stabilization and as Kon trastmittel used for photographic emulsions.

Die Synthese der racemischen Verbindungen ist außer in den genannten Patentanmeldungen auch in J. Org. Chem. 30, 1506 (1965) sowie J. Org. Chem. 34, 165 (1969) beschrieben.The synthesis of the racemic compounds is except in the mentioned in J. Org. Chem. 30, 1506 (1965) and J. Org. Chem. 34, 165 (1969).

Die Trennung der Racemate in die Enantiomere kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchge­ führt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispiels­ weise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. Chiraspher (R) von Merck, Chiral­ pak (R) OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel (R) OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak (R) von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).The separation of the racemates into the enantiomers can be analytical, semi-preparative and preparative chromatographic on suitable optically active phases durchge with common eluents be led. Suitable optically active phases are, for example optically active polyacrylamides or polymethacrylamides, z. T. also on silica gel (eg Chiraspher (R) of Merck, Chiral pak (R) OT / OP from Baker), cellulose ester / carbamate (eg. Chiracel (R) OB / OY from Baker / Daicel), phases on cyclodextrin or crown ether base (eg Crownpak (R) from Daicel) or microcrystalline cellulose triacetate (Merck).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und II eine ausgeprägte antivirale Wirkung aufweisen, und sich daher besonders gut zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen eignen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Aguired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht bei­ spielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder Retrovir®, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J. Infec. Dis. 157, 427-431). Die Ver­ bindungen der allgemeinen Formeln I und II besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.It has now surprisingly been found that the compounds of the formula I and II a pronounced antiviral effect and therefore particularly well for the treatment of viral or retro-viral infections. viral Infections of mammals, especially humans, are far common. Despite intensive efforts, it has not been so far  managed to provide chemotherapeutic agents that are causative or symptomatic with the viral or retroviral condition Disease events with recognizable substantial success interfere. It is not possible these days, certain Viral diseases, such as the Aguired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), the AIDS-related-complex (ARC) and their precursors, herpes, cytomegalovirus (CMV), influenza and cure other viral infections or chemotherapy to influence their symptoms favorably. Currently available For example, almost exclusively for the treatment of AIDS 3'-azido-3'-deoxy-thymidine (AZT), known as zidovudine or Retrovir® available. AZT, however, is by a very close therapeutic width or by already in the therapeutic Characterized by very severe toxicities (Hirsch, M.S. (1988) J. Infec. Dis., 157, 427-431). The Ver Compounds of the general formulas I and II possess these Disadvantages not. They act antivirally, without being in pharmacological cytotoxic to relevant doses.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie- Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder BNA-Viren wie Toga-Viren oder insbeson­ dere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden.The compounds of the present invention are valuable pharmacological properties. In particular, they are suitable to therapy and prophylaxis of infections by DNA viruses such. Herpes simplex virus, cytomegalovirus Virus, papilloma virus, the varicella-zoster virus or Epstein-Barr virus or BNA viruses such as toga viruses or in particular Other retroviruses such as the onco-viruses HTLV-I and II, and the Lentivirus Visna and Human Immunodeficiency Virus HIV-1 and -2, caused.

Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I und II zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retrovira­ len HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, general­ isierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.Particularly suitable appear the compounds of formula I and II for the treatment of clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as the persistent, general ischemic lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.

Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allge­ meinen Formel I und II die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beein­ flussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773 1987).It could now be proved that compounds of the general my formula I and II the proliferation of DNA or RNA viruses at the stage of virus-specific DNA or RNA transcription  inhibit. The substances can be via the inhibition of the enzyme Reverse transcriptase affects the proliferation of retroviruses (see Proc Natl Acad Sci USA 83, 1911, 1986 Nature 325, 773 1987).

Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutika besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, könnten die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder thera­ peutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.Because there is a huge demand for chemotherapeutic drugs, the as specific as possible with retroviral diseases or their symptoms interfere without the normal ones could affect the natural body functions, the mentioned compounds advantageously prophylactic or thera used therapeutically in the treatment of diseases, in which a retroviral infection of pathophysiological, symptomatic or clinical relevance.

In den Formeln I und II bedeutet R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff­ atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Als ungesät­ tigte Reste kommen C2-C7-Alkenyl- oder C2-C7-Alkinylgruppen in Frage. R kann auch einen Phenylring darstellen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann. Als Substituenten kommen beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe in Frage.In the formulas I and II, R is a saturated or unsaturated alkyl radical having 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl or isopropyl. Suitable unsaturated radicals are C 2 -C 7 -alkenyl or C 2 -C 7 -alkynyl groups. R may also be a phenyl ring which may be monosubstituted or disubstituted. Suitable substituents are, for example, the methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group in question.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I.Preferred for the purposes of the present invention are optical active compounds of general formula I.

Die Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder II zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appli­ ziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugs­ weise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetra­ essigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregu­ lierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.The medicaments containing at least one compound of Formula I or II can be used to treat viral infections in liquid or solid form, either enterally or parenterally be graced. Here are the usual forms of application in Question, such as tablets, capsules, dragées, syrups, Solutions or suspensions. As injection medium comes preferential water, which is used in injection solutions usual additives such as stabilizers, solubilizers and contains buffer. Such additives are z. B. tartrate and Citrate buffer, ethanol, complexing agents, such as ethylene-diamintetra acetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight Polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation -regulation. Liquid carriers for injection solutions need  be sterile and are preferably filled into ampoules. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, Methyl cellulose, talc, fumed silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, Calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable Fats, solid high molecular weight polymers, such as polyethylene glycols, etc. For oral applications suitable preparations if desired, flavorings or sweeteners.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika­ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tages­ dosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5- 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauer­ infusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.The dosage may be of various factors, such as application depending on the species, species, age or individual condition. The compounds of the invention are commonly used in Amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and applied per kg of body weight. It is preferable to the day dose to 2-5 applications, with each Application 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5- 500 mg administered. The tablets can also be retarded be, which increases the number of applications per day to 1-3 reduced. The active substance content of the retarded tablets can 2-1000 mg. The active ingredient can also be made by duration be given infusion, the amounts of 5-1000 mg per Normally sufficient.

Die Racemate der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können nach Vorschriften der im Stand der Technik genannten Patentanmeldungen bzw. Literaturstellen hergestellt und auf geeigneten optisch aktiven Phasen chromato­ graphisch getrennt werden.The racemates of the compounds of the general Formulas I and II can according to regulations in the state of Technology mentioned patent applications or literature prepared and chromato on suitable optically active phases be separated graphically.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Sustituenten die folgenden Verbindungen der Formel 1 in Frage:For the purposes of the present invention except those in the Examples of compounds and by combination all meanings of the substituents mentioned in the claims the following compounds of formula 1 in question:

  • 1. (R)-2,3-Dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.1. (R) -2,3-Dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 2. (R)-9b-Methyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on. 2. (R) -9b-methyl-2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.  
  • 3. (R)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.3. (R) -9b-phenyl-2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 4. (R)-9b-(4-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.4. (R) -9b- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 5. (R)-9b-(3-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.5. (R) -9b- (3-methylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 6. (R)-9b-(4-Ethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.6. (R) -9b- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 7. (R)-9b-(2,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.7. (R) -9b- (2,4-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 8. (R)-9b-(3,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.8. (R) -9b- (3,4-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 9. (R)-9b-(2,5-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.9. (R) -9b- (2,5-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 10. (R)-9b-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.10. (R) -9b- (3-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 11. (R)-9b-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.11. (R) -9b- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 12. (R)-9b-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.12. (R) -9b- (4-hydroxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 13. (R)-9b-(3-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on. 13. (R) -9b- (3-Hydroxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.  
  • 14. (R)-9b-(4-Ethoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.14. (R) -9b- (4-Ethoxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 15. (R)-9b-(3-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.15. (R) -9b- (3-methoxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 16. (R)-9b-(3-Fluorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.16. (R) -9b- (3-fluorophenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 17. (R)-9b-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.17. (R) -9b- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 18. (R)-9b-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.18. (R) -9b- (4-Bromophenyl) -2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 19. (R)-9b-(4-Methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.19. (R) -9b- (4-Methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 20. (R)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on-1-oxid.20. (R) -9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one-1-oxide.

Weiterhin kommen die folgenden Verbindungen der Formel II in Frage:Furthermore, the following compounds of formula II come in Question:

  • 1. (S)-2,3-Dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.1. (S) -2,3-Dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 2. (S)-9b-Methyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.2. (S) -9b-Methyl-2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 3. (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on. 3. (S) -9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.  
  • 4. (S)-9b-(4-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.4. (S) -9b- (4-methylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 5. (S)-9b-(3-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-+ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.5. (S) -9b- (3-methylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo- + (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 6. (S)-9b-(4-Ethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.6. (S) -9b- (4-ethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 7. (S)-9b-(2,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.7. (S) -9b- (2,4-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 8. (S)-9b-(3,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.8. (S) -9b- (3,4-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 9. (S)-9b-(2,5-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.9. (S) -9b- (2,5-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 10. (S)-9b-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.10. (S) -9b- (3-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 11. (S)-9b-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.11. (S) -9b- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 12. (S)-9b-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.12. (S) -9b- (4-hydroxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 13. (S)-9b-(3-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.13. (S) -9b- (3-Hydroxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 14. (S)-9b-(4-Ethoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on. 14. (S) -9b- (4-Ethoxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.  
  • 15. (S)-9b-(3-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.15. (S) -9b- (3-Methoxyphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 16. (S)-9b-(3-Fluorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.16. (S) -9b- (3-fluorophenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 17. (S)-9b-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.17. (S) -9b- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 18. (S)-9b-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5-(9bH)-on.18. (S) -9b- (4-Bromophenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5- (9bH) -one.
  • 19. (S)-9b-(4-Methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on.19. (S) -9b- (4-Methylsulfonylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one.
  • 20. (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-on-1-oxid.20. (S) -9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one-1-oxide.
Beispiel 1example 1 Enantiomerentrennung von rac-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo­ (2.3-a)isoindol-5(9bH)-on an CellulosetriacetatEnantiomer separation of rac-9b-phenyl-2,3-dihydrothiazolo (2.3-a) isoindol-5 (9bH) -one on cellulose triacetate

Für die Trennung der Antipoden wurden 500 mg des Racemats in 10 ml Ethanol gelöst, auf eine Säule mit 50 mm Innendurchmesser und 300 mm Länge (entsprechend 250 g Cellulosetriacetat, 15- 25 µm Korngröße, Merck 16 326) aufgegeben und mit Ethanol eluiert (Fluß 7.5 ml/min, ca. 1.5 bar). For the separation of the antipodes 500 mg of the racemate in Dissolve 10 ml of ethanol on a 50 mm internal diameter column and 300 mm in length (corresponding to 250 g of cellulose triacetate, 15- 25 μm grain size, Merck 16 326) and ethanol eluted (flow 7.5 ml / min, about 1.5 bar).  

Die Enantiomeren wurden aus Ethanol umkristallisiert.The enantiomers were recrystallized from ethanol.

Analog zu Beispiel 1 wurden folgende Racemate an Cellulosetriacetat getrennt:The following racemates were analogous to Example 1 Cellulose triacetate separated:

  • 1.1 rac-9b-(4-Methylphenyl)-(2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)­ isoindol-5(9bH)-on.1.1 rac-9b- (4-methylphenyl) - (2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one.
  • 1.2 rac-9b-(3-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)­ isoindol-5(9bH)-on.1.2 rac-9b- (3-methylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one.
  • 1.3 rac-9b-(3,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)­ isoindol-5(9bH)-on.1.3 rac-9b- (3,4-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one.
  • 1.4 rac-9b-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)­ isoindol-5(9bH)-on.1.4 rac-9b- (3,4-dichlorophenyl) -2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one.
  • 1.5 rac-9b-(2,3-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-(2,3-a)­ isoindol-5(9bH)-on.1.5 rac-9b- (2,3-dimethylphenyl) -2,3-dihydrothiazolo- (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one.

Beispiel 2Example 2 Enantiomerentrennung von rac-9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo­ (2,3-a)isoindol-5(9bH)-on an Chiracel® OBEnantiomer separation of rac-9b-phenyl-2,3-dihydro-thiazolo (2,3-a) isoindol-5 (9bH) -one on Chiracel® OB

Für die Trennung im semipräparativen Meßstab wurden 2 ml einer kalt gesättigten Lösung des Racemats in einer Mischung aus Isopropanol/Hexan 30 : 70 auf die optisch aktive Phase gegeben und mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert (Chiracel ®OB von Baker/Daicel, 10 mm Innendurchmesser, 300 mm Länge, Fluß 1 ml/min, 10 µm Korngröße). RunTime 12 bzw. 17 min.For the separation in the semi-preparative dipstick 2 ml of a cold saturated solution of the racemate in a mixture of Isopropanol / hexane 30:70 added to the optically active phase and eluted with said solvent mixture (Chiracel ®OB from Baker / Daicel, 10 mm inner diameter, 300 mm length, Flow 1 ml / min, 10 μm grain size). RunTime 12 or 17 min.

Die Daten waren mit denen der isolierten Enantiomeren von Bsp. 1 vergleichbar. The data were identical to those of the isolated enantiomers of Example 1 comparable.  

Beispiel 3Example 3 Hemmung der Reversen Transkriptase (RT) durch (R)- und (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo-(2,3-a)isoindol-5(9bH)-onInhibition of reverse transcriptase (RT) by (R) - and (S) -9b-phenyl-2,3-dihydro-thiazolo (2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one

Das Screeningtestsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTR′s mit der benachbarten Primer Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der (3H)-Thymidin-5′-triphosphat-Einbau durch Auszählen im β- Counter.The screening assay system includes the purified RT from HIV-1 expressed by genetic engineering methods in E. coli, as well as the components of the initiation complex, such as the in vitro transcripts of the HIV LTR with the adjacent primer binding site as template and a primer binding site complementary 18mer oligonucleotide as a primer. The ( 3 H) -thymidine-5'-triphosphate incorporation was measured by counting in the β-counter.

ErgebnisseResults Substanzsubstance Hemmung der HIV-RT IC₅₀ [M]Inhibition of HIV-RT IC₅₀ [M] 3′-Azido-3′-desoxythymidin-5′-triphosphat [AZT-TP]3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-triphosphate [AZT-TP] 6.0×10-6 6.0 × 10 -6 (R)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a)isoindol-5(9bH)-on(R) -9b-phenyl-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a) isoindole-5 (9bH) -one 0.4×10-6 0.4 × 10 -6 (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on(S) -9b-phenyl-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a] isoindol-5 (9bH) -one 26.5×10-6 26.5 × 10 -6

Claims (3)

1. Optisch aktive Thiazoloisoindolinone der allgemeinen Formel I oder II in denen
R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver­ zweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Phenyl substi­ tuiert sein kann, oder einen Phenylring, der gegebenen­ falls ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, bedeutet, n für 0 oder 1 stehen kann,
sowie deren Tautomere.1. Optically active Thiazoloisoindolinone of the general formula I or II in which
R is a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain, saturated or unsaturated alkyl radical having 1-7 carbon atoms, which may optionally be substituted by phenyl, or a phenyl ring which is optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 4 -alkyl, C C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, methylsulfonyl or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine may be substituted, n may represent 0 or 1,
and their tautomers. 2. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder II gemäß Anspruch 1, sowie pharmakologisch verträgliche Träger- oder Hilfsstoffe.2. Medicaments containing at least one compound of Formula I or II according to claim 1, as well as pharmacologically compatible carriers or excipients. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder II gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.3. Use of compounds of the formula I or II according to Claim 1 for the preparation of medicaments with antiviral Effect.
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