DE4324450A1

DE4324450A1 - Pharmaceutical products containing phospholipid-nucleoside conjugates for combination therapy of viral infections

Info

Publication number: DE4324450A1
Application number: DE19934324450
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Herrmann; Bernhard Dipl Biol Dr Koenig; Ulrike Dipl Biol Dr Leser; Alfred Dipl Chem Dr Mertens; Harald Dipl Chem Dr Zilch
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 1995-01-26

Abstract

The present invention relates to pharmaceutical products containing phospholipid-nucleoside conjugates for combination therapy in the treatment of diseases caused by viral or retroviral infections. These combinations are valuable for the prevention and treatment of HIV infections and preceding stages thereof, such as, for example, ARC (AIDS-related complex), which normally lead to AIDS pathology. The present invention relates to pharmaceutical compositions of combination products and to the use of these combination products for the treatment of viral or retroviral infections caused by viruses, especially HIV.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate ent haltend Phospholipid-Nukleosid-Konjugate zur Kombinations therapie bei der Behandlung von durch virale oder retrovirale Infektionen verursachten Erkrankungen. Diese Kombinationen sind wertvoll zur Prävention und Behandlung von HIV-Infektionen und dessen Vorstufen, wie z. B. ARC (AIDS related complex), die normalerweise zum Krankheitsbild AIDS führen. Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische oder galenische Zubereitun gen von Kombinationspräparaten, sowie den Gebrauch dieser Kombinationen zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen, die durch Viren, insbesondere HIV hervorgerufen werden.The present invention relates to pharmaceutical preparations holding phospholipid-nucleoside conjugates for combination therapy in the treatment of viral or retroviral Infections caused diseases. These combinations are valuable for the prevention and treatment of HIV infections and its preliminary stages, such as. B. ARC (AIDS related complex), the usually lead to AIDS. The present The invention relates to pharmaceutical or galenical preparations gen of combination preparations, as well as the use of these Combinations for the treatment of viral or retroviral Infections caused by viruses, especially HIV become.

HIV ist das etiologische Agens einer komplexen Erkrankung, die mit der progressiven Zerstörung des humanen Immunsystem und einer Degeneration des zentralen und peripheren Nervensystems einhergeht. Dieses Virus wurde früher auch als LAV, HTLV-III oder ARV bezeichnet. Eine allgemeine Voraussetzung der retrovi ralen Replikation ist die reverse Transkription des RNA Genoms durch eine virus-kodierte reverse Transkriptase, die für die DNA Kopien der HIV Sequenz verantwortlich ist. Diese Transkrip tion ist unbedingt notwendig für die virale Replikation. Eine Reihe von Verbindungsklassen sind bereits bekannt, die das Enzym reverse Transkriptase von HIV inhibieren. In einer ersten Substanzklasse kann man Nukleoside wie z. B. AZT, ddI, ddC, d4T oder 3TC subsummieren. Eine zweite Substanzklasse umfaßt nicht nukleosidische reverse Transkriptase Inhibitoren wie z. B. TIBO, Nevirapine, HEPT, L-697,661, U-87201E, Thiazoloisoindole, Quinazoline, Quinoxaline oder Indazole, sowie Derivate dieser Verbindungen, die im Gegensatz zu den Nukleosiden an eine allosterische Bindungsstelle der reversen Transkriptase binden. Geeignete Thiazoloisoindol-Derivate sind beispielsweise in den Patentanmeldungen W092/08457, W092/09606, W092/15310, W092/16207, W092/13863, W092/16529 oder W092/05047 beschrieben. Eine dritte Substanzklasse umfaßt die als Foscarnet bekannte Phosphonoameisensäure. Ein Überblick über die Wirkungsweise dieser drei Substanzklassen wird in DN & P 5, 153, 1992 gege ben. Kombinationen mit verschiedenen Substanzen aus einer dieser Substanzklasse oder aus verschiedenen Substanzklassen werden zur Zeit klinisch geprüft. Zusätzlich laufen klinische Prüfungen, die Substanzen aus obigen drei Klassen verwenden, und diese mit Verbindungen kombinieren, die an anderer Stelle des Replikationszyklus von HIV angreifen. Hier sind vor allem Kombinationen mit Protease- und TAT-Inhibitoren zu nennen, aber auch andere antiviral wirksame Komponenten, Immunmodulatoren, Antiinfektive, Erythropoietin oder Megestrol Acetat. Ziel all dieser Kombinationsstudien ist es, durch synergistische Effekte die Toxizität der einzelnen Komponenten zu reduzieren und/oder die Resistenzentwicklung hinauszuzögern, die bei Monotherapie mit einer Substanz zum Teil auftritt.HIV is the etiological agent of a complex disease that with the progressive destruction of the human immune system and a degeneration of the central and peripheral nervous system goes along. This virus was formerly known as LAV, HTLV-III or ARV. A general requirement of retrovi ralen replication is the reverse transcription of the RNA genome through a virus-coded reverse transcriptase, which is responsible for the DNA copies of the HIV sequence is responsible. This transcript tion is essential for viral replication. A A number of classes of compounds are already known that the Inhibit enzyme reverse transcriptase from HIV. In a first Substance class you can nucleosides such. B. AZT, ddI, ddC, d4T or subscribe 3TC. A second class of substances does not include nucleoside reverse transcriptase inhibitors such as e.g. B. TIBO, Nevirapine, HEPT, L-697,661, U-87201E, thiazoloisoindole, Quinazolines, Quinoxaline or Indazole, as well as derivatives of these Compounds which, in contrast to the nucleosides, are attached to a bind allosteric binding site of reverse transcriptase. Suitable thiazoloisoindole derivatives are for example in the Patent applications W092 / 08457, W092 / 09606, W092 / 15310, W092 / 16207, W092 / 13863, W092 / 16529 or W092 / 05047. A third class of substances includes that known as Foscarnet Phosphonoformic acid. An overview of how it works these three classes of substances are countered in DN & P 5, 153, 1992 ben. Combinations with different substances from one this substance class or from different substance classes are currently being clinically tested. In addition, clinical Tests using substances from the above three classes and combine these with connections made elsewhere of the replication cycle of HIV. Here are above all Combinations with protease and TAT inhibitors to name but also other antiviral components, immunomodulators, Anti-infective, erythropoietin or megestrol acetate. Aim all of these combination studies is through synergistic effects reduce the toxicity of the individual components and / or delaying the development of resistance in monotherapy occurs with a substance in part.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Phospholipid- Nukleosid-Konjugate sich hervorragend in Kombination mit ande ren gegen HIV-Infektionen wirksamen Arzneimitteln einsetzen lassen und der Monotherapie mit diesen Konjugaten überlegen sind. Als Phospholipid-Nukleosid-Konjugate kommen prinzipiell solche Konjugate in Frage, bei denen an die in 5′-Stellung befindliche Hydroxygruppe des Nukleosids ein Lipidteil gebunden ist. Der Lipidteil leitet sich ab von Glycerophospholipiden und dessen Derivaten, insbesondere von Etherlipiden. Konjugate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Ether lipid-Nukleosid-Derivate der Formel I,It has now surprisingly been found that phospholipid Nucleoside conjugates are excellent in combination with others use medicines effective against HIV infection let and superior to monotherapy with these conjugates are. The phospholipid-nucleoside conjugates come in principle such conjugates in question, in which at the 5'-position located hydroxyl group of the nucleoside bound a lipid part is. The lipid part is derived from glycerophospholipids and its derivatives, in particular ether lipids. Conjugates in For the purposes of the present invention, the ethers in particular lipid-nucleoside derivatives of the formula I,

in der
R₁ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkoxycarbo nyl-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto- , C₁-C₆-Alkoxycarbo nyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
R₃ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe R₄, R₅ jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R₅ Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem R₃ und R₄ eine weitere Bindung zwischen C-_2′ und C-_3′ darstellen können,
n 0, 1 oder 2 und
B eine der folgenden Verbindungen bedeutet:in the
R₁ is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C₁-C₆alkoxy, C₁-C₆alkylmercapto, C₁-C₆alkoxycarbo nyl- , C₁-C₆-alkylsulfinyl or C₁-C₆-alkylsulfonyl groups may be substituted,
R₂ is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C₁-C₆alkoxy, C₁-C₆alkylmercapto, C₁-C₆alkoxycarbo nyl- or C₁-C₆ alkylsulfonyl groups can be substituted,
R₃ is hydrogen or a hydroxyl group R₄, R₅ are each hydrogen or one of the radicals R₅ halogen, a hydroxyl, a cyano or an azido group and also R₃ and R₄ can represent a further bond between C- _{2 '} and C- _3' ,
n 0, 1 or 2 and
B means one of the following compounds:

wobei
R₆ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Halogen sein kann,in which
R₆ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen,

wobei
R₇ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen oder Halogen sein kann,in which
R₇ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen,

wobei
R₈ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Amino gruppe sein kann,in which
R₈ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms, halogen, or a hydroxy or an amino group,

wobei
R₉ Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
R₁₀ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkyl mercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆- Alkoxy-, Hydroxy-C₂-C₆-alkyl- und/oder C₃-C₆-Cyclo alkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkyl gruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen substituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono-oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen.in which
R₉ can be hydrogen or an amino group, and
R₁₀ hydrogen, halogen, C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-alkyl mercapto, or an amino group which can be mono- or disubstituted by C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-alkoxy-, hydroxy-C₂-C₆- alkyl and / or C₃-C₆-cyclo alkyl, aryl, hetaryl, aralkyl or hetarylalkyl groups which may optionally be substituted in the aryl or hetaryl radical by one or more hydroxyl, methoxy or alkyl groups or halogen, or allyl, which can optionally be substituted by mono- or dialkyl or alkoxy groups,
their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Since the compounds of general formula I are asymmetrical Containing carbon atoms are also all optically active Forms and racemic mixtures of these compounds are subject of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß die Toxizitäten der Einzelverbin dungen durch die mögliche Reduzierung der therapeutisch rele vanten Dosen gesenkt werden können und die oft zu beobachtende Resistenzentwicklung, die bei der Anwendung der Monotherapie mehr oder weniger schnell auftreten kann, in der Kombinations therapie unterdrückt oder deutlich hinausgezögert werden kann.The combination preparations according to the invention stand out in particular from the fact that the toxicities of the individual compound by reducing the therapeutic rele vanten doses can be reduced and the often observed Development of resistance when using monotherapy can occur more or less quickly in the combination therapy can be suppressed or significantly delayed.

Die pharmazeutischen Verpackungseinheiten bestehen einerseits aus einer Darreichungsform, beispielsweise in Form von Tablet ten oder Infusions- bzw. Injektionslösungen, die mindestens ein Lipid-Nukleosid-Konjugat in einer therapeutisch effektiven Menge enthalten, und andererseits aus dem Hinweis, beispiels weise in Form eines für Arzneimittel vorgeschriebenen Beipack zettels, aus dem hervorgeht, daß die Applikation einer thera peutisch wirksamen Menge des Lipid-Nukleosid-Konjugates vor teilhafterweise in Kombination mit anderer viral oder retro viral wirksamen Arzneimitteln erfolgt. The pharmaceutical packaging units exist on the one hand from a pharmaceutical form, for example in the form of a tablet or infusion or injection solutions containing at least one Lipid-nucleoside conjugate in a therapeutically effective Quantity included, and on the other hand from the note, for example wise in the form of an enclosed package for medicinal products zettels, from which it follows that the application of a thera effective amount of the lipid-nucleoside conjugate sometimes in combination with other viral or retro viral drugs.

Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es möglich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombination, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen, in der zumindest ein Lipid-Nukleosid-Konjugate zusammen mit einem zweiten viral oder retroviral wirksamen Arzneistoff enthalten ist, oder eine sogenannte freie Kombination zu wäh len, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeuti schen Formulierungen gleichzeitig oder auch nacheinander appliziert werden können. Im Fall der freien Kombinationen können die beiden Wirkstoffe auch derart in einer verkaufsfer tigen pharmazeutischen Verpackungseinheit konfektioniert wer den, so daß beispielsweise zwei Sorten von Blisterpackungen (im Fall von Tabletten) darin enthalten sind, wobei jede Blister packung jeweils eine Sorte von Tabletten mit dem zu applizie renden Wirkstoff enthält. Sollen die Arzneistoffe alternierend nach einem bestimmten Darreichungsschema appliziert werden, so können die Blisterpackungen die verschiedenen Tabletten mit den beiden Arzneistoffen in der gewünschten Reihenfolge hinterein ander enthalten, so daß der Patient bei fortlaufender Entnahme der Tabletten das Darreichungsschema zwangsläufig und automa tisch befolgt.When using combination therapy, it is possible to Active ingredients in a so-called fixed combination, d. H. in to administer a single pharmaceutical formulation in which at least one lipid-nucleoside conjugate together with a second viral or retroviral drug is included, or to choose a so-called free combination len, in which the active ingredients in the form of separate pharmaceutical formulations simultaneously or one after the other can be applied. In the case of free combinations the two active ingredients can also be sold in this way pharmaceutical packaging unit the, so that, for example, two types of blister packs (in Case of tablets) are included, each blister pack one kind of tablets with the application contains the active ingredient. The drugs should alternate can be applied according to a certain administration schedule, so the blister packs can contain the various tablets with the the two drugs in the desired order other included, so that the patient with continuous removal of tablets the administration schedule inevitably and automatically followed the table.

Die Herstellung und Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Viruserkrankungen ist in der Deut schen Patentanmeldung P 4026265.0 bzw. W092/03462 beschrieben.The preparation and use of the compounds of the general Formula I for the treatment of viral diseases is in the Deut described patent application P 4026265.0 or W092 / 03462.

Aufgrund der hervorragenden toxikologischen und pharmakokineti schen Eigenschaften eignen sich die Lipid-Nukleosid-Konjugate besonders für Kombinationstherapien bei HIV-Infektionen. Diese Kombinationen enthalten bevorzugt 2-6 gegen HIV wirksame Arzneistoffe, wobei mindestens einer dieser Wirkstoffe ein Phospholipid-Nukleosid-Konjugat darstellt. So können zum Bei spiel diese Konjugate sinnvoll in Kombination mit wirksamen Mengen eines AIDS Arzneimittels, Immunmodulators, Anti-Infek tivas oder Impfstoffes der folgenden Tabelle 1 eingesetzt werden: Because of the excellent toxicological and pharmacokinetic The lipid-nucleoside conjugates are suitable for their properties especially for combination therapies for HIV infections. These Combinations preferably contain 2-6 effective against HIV Medicinal products, at least one of these active ingredients Phospholipid-nucleoside conjugate. So for example play these conjugates sensibly in combination with effective ones Amounts of an AIDS drug, immunomodulator, anti-infect tivas or vaccine of Table 1 below become:

Tabelle 1 Table 1

Antivirale Arzneimittel Antiviral drugs

Immuno-Modulators Immuno-modulator

Anti-Infektiva Anti-infectives

Andere Other

Die möglichen Kombinationen der Lipid-Nukleosid-Konjugate mit AIDS Arzneimitteln, Immunmodulatoren, Anitinfektiva oder Impf stoffen ist nicht limitierend auf die Liste in Tabelle 1 be schränkt, sondern beinhaltet im Prinzip alle Kombinationen mit irgend einem pharmazeutischen Arzneimittel, das zur Behandlung von AIDS zugelassen ist.The possible combinations of the lipid-nucleoside conjugates with AIDS drugs, immunomodulators, anti-infectives or vaccines substances is not limited to the list in Table 1 limits, but basically includes all combinations with any pharmaceutical medicine used for treatment is approved by AIDS.

Besonders bevorzugte Kombinationen enthalten 2-4 gegen HIV wirksame Arzneistoffe, wobei mindestens einer dieser Stoffe ein Phospholipid-Nukleosid-Konjugat der allgemeinen Formel I dar stellt.Particularly preferred combinations contain 2-4 against HIV effective drugs, with at least one of these substances Phospholipid-nucleoside conjugate of the general formula I poses.

Als Kombinationspräparate von zwei Arzneistoffen kommen zum Beispiel die Kombinationen von Lipid-Konjugaten mit einem zweiten Arzneimittel aus der folgenden Gruppe in Frage: Mit einem Nukleosid, wie z. B. AZT, ddC oder ddI; oder mit einem Protease-Inhibitor, wie z. B. Ro 31-8959; mit einem TAT-Inhibi tor, wie z. B. Ro 24-7429. Kombinationspräparate mit drei Arz neistoffen sind Kombinationen von Lipid-Konjugaten mit zwei Nukleosiden, beispielsweise aus der Gruppe AZT, ddI und ddC; oder Kombinationen von Lipid-Konjugaten mit einem Nukleosid, wie z. B. AZT, ddI oder ddC und einem nicht-nukleosidischen Inhibitor, wie z. B. Nevirapin, U-872101E oder L-697,661; oder Kombinationen von Lipid-Konjugaten mit einem Protease-Inhibi tor, wie Ro 31-8959 oder A77003 und einem TAT-Inhibitor, wie z. B. Ro 24-7429. Kombinationspräparate mit vier Wirkstoffen sind Kombinationen von Lipid-Konjugaten mit einem Nukleosid, wie z. B. AZT, ddI oder ddC, und einem Protease-Inhibitor, wie z. B. Ro 31-8959 und Trimethoprim oder Phosphonoformiat. Die oben genannten Kombinationspräparate können jedoch auch aus bis zu vier verschiedenen Arzneistoffen aus der Gruppe der Lipid- Nukleosid-Konjugate bestehen.As combination preparations of two drugs come to Example of combinations of lipid conjugates with a second drug from the following group in question: With a nucleoside, e.g. B. AZT, ddC or ddI; or with one Protease inhibitor, e.g. B. Ro 31-8959; with a TAT inhibi gate, such as B. Ro 24-7429. Combination preparations with three medic Combinations of lipid conjugates with two are new substances Nucleosides, for example from the group AZT, ddI and ddC; or combinations of lipid conjugates with a nucleoside, such as B. AZT, ddI or ddC and a non-nucleoside Inhibitor, such as B. Nevirapine, U-872101E or L-697,661; or Combinations of lipid conjugates with a protease inhibitor tor, such as Ro 31-8959 or A77003 and a TAT inhibitor, such as e.g. B. Ro 24-7429. Combination preparations with four active ingredients are combinations of lipid conjugates with a nucleoside, such as B. AZT, ddI or ddC, and a protease inhibitor, such as e.g. B. Ro 31-8959 and trimethoprim or phosphonoformate. The However, the above-mentioned combination preparations can also be made up to to four different drugs from the group of lipid Nucleoside conjugates exist.

Bei der Anwendung der Kombinationspräparate ergeben sich vor teilhafte synergistische Effekte, die über den rein additiven therapeutischen Effekt bei der Anwendung der Einzelsubstanzen hinausgehen. When using the combination products arise before partial synergistic effects that go beyond the purely additive therapeutic effect when using the individual substances go out.

Die Phospholipid-Nukleosid-Konjugate werden in Abhängigkeit der jeweiligen therapeutischen Aktivität der Einzelsubstanzen in Tagestherapiedosen von 2,5-5000 mg eingesetzt. Die Nukleoside werden entsprechend in Mengen von 25-2000 mg pro Tag einge setzt. Die Menge der täglich zu applizierenden Menge der Protease- bzw. TAT-Inhibitoren beträgt zwischen 20 und 2000 mg. Trimethoprim und Phosphonoformiat wird täglich in einer Dosie rung von 10-2500 mg therapiert. Die genannten Dosen können dabei unabhängig voneinander, alternierend oder gleichzeitig, z. B. oral, intravenös, subkutan, transdermal, rektal oder inhalierend aufgenommen werden. Die Einzelkomponenten können auch in jeweils retardierter Form oder als Produkt vorliegen, wodurch sich die Tagestherapiedosen der Einzelkomponenten jeweils reduzieren lassen.The phospholipid-nucleoside conjugates are made dependent on the respective therapeutic activity of the individual substances in Daily therapy doses of 2.5-5000 mg are used. The nucleosides are accordingly taken in amounts of 25-2000 mg per day puts. The amount of the daily amount to be applied Protease or TAT inhibitors are between 20 and 2000 mg. Trimethoprim and phosphonoformate are given in one dose daily treatment of 10-2500 mg. The cans mentioned can independently of one another, alternately or simultaneously, e.g. B. orally, intravenously, subcutaneously, transdermally, rectally or be inhaled. The individual components can also be available in a delayed form or as a product, whereby the daily therapy doses of the individual components have each reduced.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R₁ vorzugsweise eine geradkettige C₅-C₁₆ Alkylgruppe, die noch durch eine C₁-C₆ Alkoxy oder eine C₁-C₆ Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R₁ stellt insbesondere eine Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetra decyl-, Pentadecyl- oder Hexadecylgruppe dar. Als C₁-C₆ Alkoxy substituenten von R₁ kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R₁ durch einen C₁-C₆ Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmer capto-, Butylmercapto- und den Hexylmercaptorest, und n eine der Zahlen 0, 1 oder 2.In the general formula I, R 1 is preferably a straight-chain C₅-C₁₆ alkyl group, which is still replaced by a C₁-C₆ Alkoxy or a C₁-C₆ alkyl mercapto group can be substituted can. R₁ represents in particular a pentyl, hexyl, heptyl, Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetra decyl, pentadecyl or hexadecyl group. As C₁-C₆ alkoxy substituents of R₁ are preferably the methoxy, ethoxy, Butoxy and the hexyloxy groups in question. Is R₁ by one C₁-C₆ alkyl mercapto substituted, it is understood in particular the methylmercapto, ethylmercapto, propylmer capto, butylmercapto and the hexyl mercapto residue, and n one the numbers 0, 1 or 2.

R₂ bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C₁-C₁₆ Alkylgruppe, die noch durch eine C₁-C₆-Alkoxygruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl mercaptogruppe substituiert sein kann. R₂ stellt insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl- oder Hexadecylgruppe dar. Als C₁-C₆-Alkoxysubsti tuenten von R₂ kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage. R₂ preferably denotes a straight-chain C₁-C₁₆ alkyl group, by a C₁-C₆ alkoxy group or a C₁-C₆ alkyl mercapto group can be substituted. R₂ represents in particular a methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, Pentadecyl or hexadecyl group. As a C₁-C₆ alkoxy substance tuents of R₂ are preferably methoxy, ethoxy, Propoxy, butoxy and the hexyloxy group in question.

Ist R₂ durch einen C₁-C₆-Alkylmercaptorest substituiert, ver steht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl mercapto-, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest.R₂ is substituted by a C₁-C₆ alkyl mercapto residue, ver one stands in particular the methylmercapto, ethyl mercapto, butylmercapto and hexyl mercapto residue.

R₄ und R₅ bedeuten vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste ist bevorzugt eine Cyano oder Azidogruppe oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.R₄ and R₅ are preferably each hydrogen or one of the two radicals is preferably a cyano or azido group or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₅ gleich Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R₅ gleich Wasserstoffist und R₃/R₄ eine weite re Bindung zwischen C_2′ und C_3′ darstellen.Particularly preferred are compounds in which R₃ and R₄ represent a hydrogen atom and R₅ is cyano, azido or fluorine, or R₅ is hydrogen and R₃ / R₄ represent a wide re bond between C _{2 '} and C _3' .

In den Basen B der allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R₆ bzw. R₇ bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für R₆ bzw. R₇ ein Wasserstoffatom, der Methyl- oder Ethylrest und ein Chlor- oder Bromatom.In the bases B of the general formula I, the radicals R₆ or R₇ preferably a hydrogen atom, a methyl, ethyl, Propyl or butyl radical, or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, Bromine or iodine. A is particularly preferred for R₆ or R₇ Hydrogen atom, the methyl or ethyl radical and a chlorine or Bromine.

Der Rest R₈ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor oder Brom.The radical R₈ is preferably a hydrogen atom, a methyl, Ethyl, propyl or butyl radical, an amino group or a Halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.

R₁₀ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine C₁-C₆- Alkylmercaptogruppe, insbesondere eine Methylmercapto-, Ethyl mercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C₂-C₆-Alkylgruppe, wie z. B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C₃-C₆-Cycloalkylrest, wie z. B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch C₁-C₆-Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogen atome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Hetarylalkyl- oder Hetaryl rest, wie insbesondere z. B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Hetarylalkylrest versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridylmethylrest.R₁₀ is preferably a hydrogen, fluorine, chlorine or Bromine, a C₁-C₆ alkoxy group, especially a methoxy, Ethoxy, propoxy, butoxy or hexyloxy group, a C₁-C₆- Alkyl mercapto group, especially a methyl mercapto, ethyl mercapto, butylmercapto or hexyl mercapto group, or one Amino group, which can be mono- or disubstituted by one C₁-C₆ alkyl group, such as. B. the methyl, ethyl, butyl or hexyl group, by a hydroxy-C₂-C₆-alkyl group, such as e.g. B. the hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl or Hydroxyhexyl group, through a C₃-C₆ cycloalkyl radical, such as. B. the cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical Phenyl, by an aralkyl radical, such as in particular benzyl, the optionally by one or more hydroxy or Methoxy groups, by C₁-C₆ alkyl groups, such as. B. the methyl, Ethyl, propyl, butyl or hexyl group or by halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine can be substituted. The Amino group can also be substituted by a hetarylalkyl or hetaryl rest, such as in particular B. the thienyl, the furyl or the Pyridylrest be substituted. Under the hetarylalkyl group one understands preferably the thienylmethyl, furylmethyl or Pyridylmethyl residue.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Besonders vorteilhaft können die Lipid-Nukleosid-Konjugate jedoch hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,The compounds of general formula I can according to general known methods are produced. Particularly advantageous however, the lipid-nucleoside conjugates can be made in which a compound of the general formula II,

in der R₁, R₂ und n die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,in which R₁, R₂ and n have the meanings given, with a compound of the general formula III,

in der
R_3′ Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und
R_4′ u. R_5′ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano oder einer der Reste R_4′ und R_5′ eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R_3′ und R_4′ eine weitere Bindung darstellen und
B die angegebenen Bedeutungen besitzt in Gegenwart einer Benzolsulfonsäure, wie z. B. Triisopropyl benzolsulfonsäure oder einem Carbodiimid, wie z. B. Dicyclo hexylcarbodiimid (DCC), und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet. Dieses Verfah ren hat den Vorteil, daß im Vergleich zu den üblichen Verfahren höhere Ausbeuten erzielbar sind.in the
R _{3 'represents} hydrogen or a hydroxy group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art and
R _{4 '} u. R _{5 'is in} each case hydrogen, halogen, an azido, a cyano or one of the radicals R _4' and R _{5 'is} a hydroxyl group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art, or R _3' and R _{4 'represent} a further bond and
B has the meanings given in the presence of a benzenesulfonic acid, such as. B. triisopropyl benzenesulfonic acid or a carbodiimide, such as. B. Dicyclo hexylcarbodiimide (DCC), and a tert. Nitrogen base, e.g. As pyridine or triethylamine, in an inert solvent such as. B. brings toluene to the reaction and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry. This procedural ren has the advantage that higher yields can be achieved in comparison with the usual methods.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Lipid-Nukleosid- Konjugate besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemei nen Formel IV,Another method of making the lipid nucleoside Conjugates consist of connecting the general Formula IV,

in der R₁, R₂ und n die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R_3′, R_4′, R_5′, und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegen wart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.in which R₁, R₂ and n have the meanings given above, with a compound of the general formula III in which R _{3 '} , R _4' , R _{5 '} , and B have the meanings given, in the presence of phospholipase D in one inert solvents, such as. As chloroform, brings in the presence of a suitable buffer to the reaction and, if appropriate, splits off the oxygen protecting group after the reaction, in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV sind in Lipids 22, 947 (1987) und in den Patentschriften EP 0,050,327, EP 0,416,401 und W092/03462 beschrieben.The preparation of the compounds of general formula II and IV are in Lipids 22, 947 (1987) and in the patents EP 0.050.327, EP 0.416.401 and WO92 / 03462.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beschrieben z. B. in EP 0,286,028 oder EP WO90/08147.The preparation of the compounds of general formula III are described e.g. B. in EP 0,286,028 or EP WO90 / 08147.

Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrieben in EP 0,350,287. Dort sind jedoch nur 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.Compounds similar to general formula I are described in EP 0,350,287. However, there are only 1,2-diesters of glycerol there described.

Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispiels weise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Pflaster, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüs siges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magne siumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmoleku lare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc . . Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.The medicament containing compounds of formula I for Treatment of viral infections can be in liquid or solid form can be applied enterally or parenterally. Here the usual forms of application come into question, such as wise tablets, capsules, dragees, syrups, plasters, solutions or suspensions. The preferred injection medium Water for use, which is the usual for injection solutions Additives such as stabilizers, solubilizers and buffers contains. Such additives are e.g. B. tartrate and citrate buffer, Ethanol, complexing agents such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers such as flu polyethylene oxide for viscosity regulation. Liquid Carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, Talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magne sium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight lare polymers such as polyethylene glycols, etc. . For oral Preparations suitable for applications can, if desired Contain flavorings or sweeteners.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tages dosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauer infusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.The dosage can depend on various factors, such as appliques manner, species, age or individual condition. The compounds according to the invention are usually described in Amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and applied per kg body weight. It is preferred the day distribute dose over 2-5 applications, with each Application 1 2 tablets with an active ingredient content of 0.5-500 mg be administered. The tablets can also be delayed be, which brings the number of applications per day to 1-3 reduced. The active substance content of the prolonged-release tablets can Amount to 2-1000 mg. The active ingredient can also last through be given infusion, the amounts of 5-1000 mg per Day is usually sufficient.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:For the purposes of the present invention come in addition to the in Examples mentioned compounds and the combination all the meanings of the substituents mentioned in the claims the following compounds of formula I in question:

(2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-chloruridin)-5′-phosphorsäure- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxy-3′-azido-thymidin)-5′-phosphorsäure(3-dodecyl sulfinyl-2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxy-3′-azido-thymidin)-5′-phospho rsäure-(3-dodecyl sulfonyl-2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxycytidin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyguanosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyadenosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxythymidin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxy-2′,3′-didehydrothymidin)-5′-phosphorsäure- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxy-3′-fluorthymidin)-5′ -phosphorsäure- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxy-3′-azidoguanosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-2,6-diaminopurinribosid)-5′-phosphor säure-(3-dodecylmer capto-2-decyloxy)proylester
[2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(2-methylpropyl)adenosin]- 5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
[2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylbenzyl)adenosin]- 5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydrocytidin)-5′-phosphorsäure- (3-decylmercapto-2-dodecyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxy-3′-fluoradenosin)-5′-phosphorsäure-(3-undecyl mercapto-2-dodecyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxy-3′-azidouridin)-5′-phosphorsäure- (3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxycytidin)-5′-phosphorsäure-(3-decylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapt o- 2-dodecyloxy)propylester
(3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-(3-tetradecyl mercapto-2-decyloxy)propylester
(3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-(3-pentadecyl mercapto-2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyin osin)-5′-phosphorsäure-(3-tridecylmercapto- 2-decyloxy)propylester
(2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 2-octyloxy)propylester(2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluoro-5-chlorouridine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphoric acid (3-dodecyl sulfinyl-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphorous acid (3-dodecyl sulfonyl-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxycytidine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyinosine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyguanosine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyadenosine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxythymidine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-2 ', 3'-didehydrothymidine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-3'-fluorothymidine) -5 '-phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ′, 3′-Dideoxy-3′-azidoguanosine) -5′-phosphoric acid- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluoro-2,6-diaminopurine riboside) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmer capto-2-decyloxy) proyl ester
[2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (2-methylpropyl) adenosine] - 5′-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
[2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (o-methylbenzyl) adenosine] - 5′-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydrocytidine) -5′-phosphoric acid (3-decylmercapto-2-dodecyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluoroadenosine) -5'-phosphoric acid (3-undecyl mercapto-2-dodecyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxy-3'-azidouridine) -5'-phosphoric acid (3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxycytidine) -5'-phosphoric acid (3-decylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyinosine) -5'-phosphoric acid (3-dodecyl mercapto-2-dodecyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-3'-azidothymidine) -5'-phosphoric acid (3-tetradecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester
(3'-Deoxy-3'-azidothymidine) -5'-phosphoric acid (3-pentadecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyin osin) -5'-phosphoric acid (3-tridecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester
(2 ', 3'-Dideoxyinosine) -5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-octyloxy) propyl ester

example 1 (3'-deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphoric acid- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester

Zu einer Lösung aus 1.25 g (3 mmol) 3-Dodecylmercapto-2- decyloxy-l-propanol und 1.2 ml (8.6 mmol) Triethylamin in 40 ml abs. Ether wurden unter Stickstoff bei 0 °C 0.42 ml (4.5 mmol) POCl₃ getropft und 45 min nachgerührt. Dann ließ man auf Raum temperatur erwärmen, tropfte eine Lösung aus 800 mg (3 mmol) 3′-Desoxy-3′-azido-thymidin (AZT) in einer Mischung aus 15 ml abs. Ether und 20 ml abs. Toluol hinzu und rührte 6 h unter Rückfluß (DC Kontrolle). To a solution of 1.25 g (3 mmol) 3-dodecylmercapto-2- decyloxy-l-propanol and 1.2 ml (8.6 mmol) triethylamine in 40 ml Section. Ether was 0.42 ml (4.5 mmol) under nitrogen at 0 ° C. POCl₃ added dropwise and stirred for 45 min. Then you left on room heat temperature, a solution of 800 mg (3 mmol) dripped 3'-deoxy-3'-azido-thymidine (AZT) in a mixture of 15 ml Section. Ether and 20 ml abs. Add toluene and stir in for 6 h Reflux (DC control).

Nach dem Kühlen wurden 50 ml Wasser zugegeben, die Mischung für 2 Stunden kräftig gerührt, die organische Phase danach abge trennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Säulenchroma tographie an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol 9:1 als Eluens gereinigt. Ausbeute 540 mg (24% d. Th.). Schmp. 187 °C Sintern, 220-223 °C Zers. unter Braunfärbung, ³¹P NMR: delta = 0.59 ppm.After cooling, 50 ml of water were added, the mixture for Vigorously stirred for 2 hours, then the organic phase removed separates, dried over Na₂SO₄ and in a rotary evaporator constricted. The residue was purified by preparative column chromatography topography on silica gel 60 with dichloromethane / methanol 9: 1 as Eluens cleaned. Yield 540 mg (24% of theory). Mp 187 ° C Sintering, 220-223 ° C dec. with brown color, 31 P NMR: delta = 0.59 ppm.

Example 2 (3'-deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphoric acid- (3- dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester

Analog zur Vorschrift in Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988), wurden 2 mmol AZT und 5000 U Phospholipase D in 4 ml Natrium acetatpuffer/CaCl₂ suspendiert, mit einer Lösung aus 6 mmol 3- Dodecyl-mercapto-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäure monocholin ester in 160 ml Chloroform versetzt und 8 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmit tel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wie in Bsp. 1 durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausb. 49%. Das Produkt erwies sich als identisch mit dem Produkt von Bsp. 1 (Schmp., DC, ¹H- und ³¹P-NMR).Analogous to the regulation in Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988), were 2 mmol AZT and 5000 U phospholipase D in 4 ml sodium acetate buffer / CaCl₂ suspended with a solution of 6 mmol 3- Dodecyl-mercapto-2-decyloxypropyl-1-phosphoric acid monocholine ester in 160 ml of chloroform and 8 hours at 45 ° C. heated. Then it was dried over Na₂SO₄ and the solution with tel removed in a vacuum. The residue was treated as in Example 1 Column chromatography cleaned. Educ. 49%. The product proved found to be identical to the product of Ex. 1 (mp, DC, ¹H- and 31 P NMR).

Example 3 (3'-deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphoric acid- (3- dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester

Eine Lösung von 7.7 kg 3-dodecylthio-2-decyloxy-1-propanol und 2.19 kg 2,6-Lutidin in 75 Liter Toluol wurden über 2 Stunden bei 0-3°C zu 3.22 kg POCl₃ in 75 Liter Toluol gegeben. Die Mischung wurde anschließend noch ca. 3 Stunden bei 0°C weiter gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abfiltriert, mit 20 Liter Toluol gewaschen und das Filtrat wurde langsam zu einer Triethylammonium-Hydrogencarbonatlösung (hergestellt aus 4.63 kg Triethylamin und 45 Liter Wasser unter Einleiten von CO₂) gegeben. Nach Rühren der Mischung für 2 Stunden bei 25°C wurde die Emulsion mit 37 Liter 1 N Salzsäure versetzt, 45 Liter gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und anschließend filtriert. Die organische Phase wurde mit 300 g Aktivkohle versetzt, filtriert und eingeengt. Das rohe, viskose (3- Dodecyl-thio-2-decyloxy-1-propyl) dihydrogen (9 kg) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt.A solution of 7.7 kg of 3-dodecylthio-2-decyloxy-1-propanol and 2.19 kg of 2,6-lutidine in 75 liters of toluene were added over 2 hours at 0-3 ° C to 3.22 kg POCl₃ in 75 liters of toluene. The Mixing was then continued for about 3 hours at 0 ° C touched. The precipitated hydrochloride was filtered off with Washed 20 liters of toluene and the filtrate was slowly added a triethylammonium hydrogen carbonate solution (made from 4.63 kg of triethylamine and 45 liters of water while introducing CO₂) given. After stirring the mixture for 2 hours at 25 ° C 37 liters of 1N hydrochloric acid were added to the emulsion, 45 Liters of saturated saline are added and then filtered. The organic phase was with 300 g of activated carbon added, filtered and concentrated. The raw, viscous (3- Dodecyl-thio-2-decyloxy-1-propyl) dihydrogen (9 kg) was without further cleaning used in the next synthesis stage.

Zu 509 g dieses rohen Dihydrogenphosphats in 2.8 Liter Pyridin wurden 229 g trockenes 3′-Azido-3′-deoxythymidin (AZT) und 444 g 2,4, 6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid gegeben und 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird mit 1.43 Liter Wasser versetzt, eingeengt und der Rückstand zweimal mit 2.8 Liter Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das viskose Öl wurde mit 5.7 Liter Diisopropylether bei 0°C für 1 Stunde ausgerührt, filtriert, der Rückstand mit 0.7 Liter Diisopropyl ether gewaschen und das Filtrat dreimal mit 1.8 Liter 2 N Salzsäure und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rück stand durch präparative HPLC (Merck, LiChroprep RP 18, 15-25; Säulenabmessungen 80×350 mm) in 25 g Mengen mit Methanol/0.02 M NaH₂PO₄ (87.5/12.5) gereinigt. Man erhält 379 g der Titelver bindung (Ausbeute 60%). Das Produkt erwies sich als identisch mit dem Produkt aus Bsp. 1 (Schmp., DC, ¹H- und ³¹P-NMR).To 509 g of this crude dihydrogen phosphate in 2.8 liters of pyridine 229 g of dry 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) and 444 g 2,4, 6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and 16 Stirred for hours under nitrogen. Then with 1.43 Liters of water are added, the mixture is evaporated down and the residue twice with 2.8 liters of toluene are added and the mixture is concentrated again. The viscous Oil was washed with 5.7 liters of diisopropyl ether at 0 ° C for 1 hour stirred, filtered, the residue with 0.7 liters of diisopropyl washed ether and the filtrate three times with 1.8 liters of 2N Hydrochloric acid and washed twice with saturated saline. The organic phase was evaporated in vacuo and the back was determined by preparative HPLC (Merck, LiChroprep RP 18, 15-25; Column dimensions 80 × 350 mm) in 25 g quantities with methanol / 0.02 M NaH₂PO₄ (87.5 / 12.5) cleaned. 379 g of the title ver binding (yield 60%). The product turned out to be identical with the product from Ex. 1 (mp, TLC, 1 H and 31 P NMR).

Example 4 (3'-deoxy-3'-azido-thymidine) -5'-phosphoric acid (3-undecylmer capto-2-undecyloxy) propyl ester was analogous to Ex. 1 manufactured. Educ. 27%, mp 31 P NMR: delta = ppm Example 5 [2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (o-methylbenzyl) adenosine 5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester

680 mg (1.37 mmol) Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyl oxy)propylester in 20 ml abs. Pyridin wurden mit 337 mg (1 mmol) 2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylben zyl)adenosin versetzt und nach Zugabe von 1.37 g (6.7 mmol) DCC 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Dann wurde das Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ether suspendiert und vom ungelösten Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit Dichlor methan/Methanol 95/5 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 220 mg (26% d.Th.) Rf = 0.68 (CH₂Cl₂/CH₃OH/H₂O 13/5/0.8).680 mg (1.37 mmol) phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-decyl oxy) propyl ester in 20 ml abs. Pyridine was at 337 mg (1 mmol) 2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (o-methylben cyl) adenosine and after adding 1.37 g (6.7 mmol) DCC Stirred for 24 hours at room temperature (TLC control). Then the pyridine was removed in vacuo, the residue in ether suspended and filtered from the undissolved urea. The Filtrate was passed through after evaporation of the solvent Column chromatography on silica gel 60 with dichlor methane / methanol 95/5 cleaned as eluent. Yield: 220 mg (26% of theory) Rf = 0.68 (CH₂Cl₂ / CH₃OH / H₂O 13/5 / 0.8).

Example 6 (3'-deoxy-3'-azidothymidine) -5'-phosphoric acid- (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester

Analog zu Bsp. 3 wurde aus 13.5. g Phosphorsäure-(3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)propylester, 5.4 g AZT und 27 g DCC (Dicyclohexycarbodiimid) in 350 ml abs. Pyridin durch 30stün diges Rühren bei Raumtemperatur und Reinigung wie oben be schrieben das entsprechende Liponucleotid in 62% Ausbeute hergestellt (Analytische Daten identisch mit denen von Bsp. 1).Analogously to Example 3, 13.5. g phosphoric acid (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester, 5.4 g AZT and 27 g DCC (Dicyclohexycarbodiimide) in 350 ml abs. Pyridine by 30 hours stirring at room temperature and cleaning as above wrote the corresponding liponucleotide in 62% yield prepared (analytical data identical to that of Ex. 1).

Example 7 (3'-deoxythymidine) -5'-phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2- decyloxy) propyl ester

Analog zu Bsp. 5 wurde aus 1.3 g Phosphorsäure-(3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)propylester, 500 mg 3′-Desoxythymidin und 2.6 g DCC in 40 ml abs. Pyridin durch 24stündiges Rühren bei Raumtemperatur und chromatographische Reinigung das entspre chende Liponucleotid in 51% Ausbeute erhalten. Rf = 0.45 (CH₂Cl₂/CH₃OH/H₂O 13/5/0.8).Analogously to Example 5, 1.3 g of phosphoric acid (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester, 500 mg 3'-deoxythymidine and 2.6 g DCC in 40 ml abs. Pyridine by stirring for 24 hours This corresponds to room temperature and chromatographic cleaning obtained liponucleotide in 51% yield. Rf = 0.45 (CH₂Cl₂ / CH₃OH / H₂O 13/5 / 0.8).

Example 8 (2 ′, 3′-dideoxyinosine) -5′-phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2- decyloxy) propyl ester

Analog zu Bsp. 3 wurde aus 1.3 g Phosphorsäure-(3-dodecyl mercapto-2-decyloxy)propylester, 500 mg 2′,3′-Didesoxyinosin und 2.6 g DCC in 40 ml abs. Pyridin durch 40stündiges Rühren bei Raumtemperatur und chromatographische Reinigung das genann te Liponucleotid in 61% Ausbeute hergestellt. Rf = 0.38 (CH₂Cl₂/CH₃OH/H₂O 13/5/0.8).Analogously to Example 3, 1.3 g of phosphoric acid (3-dodecyl mercapto-2-decyloxy) propyl ester, 500 mg 2 ′, 3′-dideoxyinosine and 2.6 g DCC in 40 ml abs. Pyridine by stirring for 40 hours at room temperature and chromatographic cleaning te liponucleotide produced in 61% yield. Rf = 0.38 (CH₂Cl₂ / CH₃OH / H₂O 13/5 / 0.8).

Claims

1. Pharmaceutical preparation containing at least one Phos pholipid-nucleoside conjugate in combination with one antiviral drugs for the treatment of by viral or retroviral infections caused the crane kungen.

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the phospholipid-nucleoside conjugate is a compound of formula I. represents in the
R₁ is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C₁-C₆alkoxy, C₁-C₆alkylmercapto, C₁-C₆alkoxycarbonyl, C₁-C₆-alkylsulfinyl or C₁-C₆-alkylsulfonyl groups can be substituted,
R₂ is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain having 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C₁-C₆alkoxy, C₁-C₆alkylmercapto, C₁-C₆alkoxycarbonyl or C₁ -C₆-alkylsulfonyl groups may be substituted,
R₃ is hydrogen or a hydroxy group
R₄, R⁵ are each hydrogen or one of the radicals R₅ Halo gene, a hydroxyl, a cyano or an azido group and also R₃ and R₄ can represent a further bond between C-₂ and C-₃,
n 0, 1 or 2 and
B means one of the following compounds: in which
R₆ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen, in which
R₇ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen, in which
R₈ can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms, halogen, or a hydroxy or an amino group, in which
R₉ can be hydrogen or an amino group, and
R₁₀ hydrogen, halogen, C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-alkyl mercapto, or an amino group which can be mono- or disubstituted by C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-alkoxy, hydroxy-C₂-C₆ -alkyl and / or C₃-C₆-cycloalkyl, aryl, hetaryl, aralkyl or hetarylalkyl groups, which may optionally be substituted in the aryl or hetaryl radical by one or more hydroxyl, methoxy or alkyl groups or halogen, or allyl, which can optionally be substituted by mono- or dialkyl or alkoxy groups,
their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized characterized that the antiviral drug is selected from the group of reverse transcriptase Inhibitors, protease inhibitors, TAT inhibitors, immune modulators, anti-infectives, erythropoietin and megestrol Acetate.

4. Pharmaceutical preparation according to claim 3, characterized ge indicates that the antiviral drug Is a nucleoside derivative.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized ge indicates that the nucleoside derivative AZT, ddI or ddC is.

6. Use of phospholipid-nucleoside conjugates for Manufacture of combination pharmaceuticals for the treatment of viral or retroviral infections diseases caused.