DE4001623A1 - Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen geeigneten arzneimittels - Google Patents

Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen geeigneten arzneimittels

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DE4001623A1
DE4001623A1 DE19904001623 DE4001623A DE4001623A1 DE 4001623 A1 DE4001623 A1 DE 4001623A1 DE 19904001623 DE19904001623 DE 19904001623 DE 4001623 A DE4001623 A DE 4001623A DE 4001623 A1 DE4001623 A1 DE 4001623A1
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Henri Dr Doods
Jacques Van Dr Meel
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

In der EP-B-0 08 391 werden u. a. in 2-Stellung substituierte 5-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazole der Formel
in der
R eine Hydroxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeutet, deren 3H-Tautomere, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben, welche wertvolle pharmakolgische Eigenschaften aufweisen, insbesondere neben einer antiviralen, Interferon-induzierenden und Ulcus-hemmenden Wirkung eine cardiovasculäre Wirkung, nämlich eine cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder anti­ thrombothische Wirkung.
Unter dem Begriff "cardiovasculäre Wirkung" ist defini­ tionsgemäß eine Wirkung betreffend das Herz und die Gefäße zu verstehen, die im vorliegenden Falle durch eine anti­ thrombotische, cardiotonische und eine Wirkung auf den Blut­ druck dokumentiert wird.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der EP-B-00 08 391, deren 3H-Tautmomere und deren optisch aktive Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz oder der Angina Pectoris und/oder zur Prophylaxe ar­ terieller Thromboembolien und arteriellen Verschlußkrankheiten, sowie zur Behandlung von Ulcera und zur Bekämpfung von Viren und viralen Erkrankungen.
Deren Verwendbarkeit als Therapeutikum bei der chronischen Herzinsuffizienz beruht also auf deren cardiotonischer Wirkung sowie bei artierellen Thtromboembolien und Verschluß­ krankheiten auf deren antithrombotischer Wirkung, insbesondere deren Thrombozytenwirkung.
Außerdem wird in der EP-A-03 30 052 die antiischämische Wirkung am Herzen der vorstehend erwähnten Benzimidazole beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend erwähnten Verbindungen unabhängig von den oben aufgeführten hämodynamischen, antithrombotischen und antiischämischen Wirkungen auch zur Behandlung von aktuten und chronischen Atemwegserkrankungen geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue zur Be­ handlung von akuten und chronischen obstruktiven Atemwegser­ krankungen geeignete Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des akuten Asthmas, des Belastungsasthmas, des chronischen Asthmas, des allergischen Asthmas, des Asthmas Cardiale, des Childhood Asthma (exogen-allergisches Asthma bei Kindern), des Nocturnalasthmas, der Bronchitis, der chronischen Bronchitis oder des Emphysems, enthaltend eine Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugt sind hierbei diejenigen Verbindungen der Formel I, in der
R eine 4-Methoxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe darstellt, deren 3H-Tautomere, deren optisch aktive Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Beispielsweise wurde die neue Wirkung an der Verbindung
A = 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
wie folgt geprüft:
Meerschweinchen werden durch Genickschlag getötet und durch Durchtrennen der Carotiden entblutet. Die Trachea wird ent­ nommen und in eine carbogenisierte Nährlösung gegeben. Die Ringe von je zwei Knorpelspangen werden geschnitten, die Spangen gegenüber den glatten Muskeln durchtrennt und mit Baumwollfäden versehen. Die Präparate werden in die Organbäder (25 ml) überführt und fixiert (Nährlösung: Krebs- Ringer-Henseleit; 37°C, Begasung: Carbogen; Einhängephase: ca. 60 Minuten).
Versuch 1
Bei einer Vorbelastung der Präparate mit 1 mg bzw. 2 g senkt die Substanz A bei einer Konzentration von 10-5 Mol/l die Spannung des Tracheas bei einer Vorspannung von 1 g um 70% und bei einer Vorspannung von 2 g um 53% gegenüber Kontrollen (jeweils 3 Versuche).
Versuch 2
Bei einer Vorbelastung der Präparate mit 1 g und bei einem mit Metacholin bei einer Konzentration von 10-6 Mol/l erzeugten Spasmus (Kraftzunahme: +1,3 g) senkt die Substanz A bei einer Konzentration von 10-5 Mol/l die Spannung des Tracheas um 66,3% gegenüber Kontrollen (jeweils 4 Versuche).
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind gut verträglich. So weist beispielsweise die Verbindung A und 2-(4-Meth­ oxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol (Verbindung B) folgende akute Toxizitäten auf:
Zur Erzielung der gewünschten Wirkung liegt die Tagesdosis bei oraler Verabreichung im allgemeinen zwischen 0,1 und 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,2 und 0,5 mg 1 bis 2mal täglich und bei Inhalation zwischen 0,005 und 0,030 mg, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,02 mg, 1 bis 3mal täglich.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich hierzu die vorstehend genannten Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glyzerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Pro­ pylenglykol, Cetylstearilalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Sus­ pensionen, Tropfen, Ampullen, Inhalationssprays, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Beispiel 1 Tabletten mit 0,5 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Tablette enthält:
(1) Wirksubstanz|0,5 mg
(2) Citronensäure 50,0 mg
(3) mikrokristalline Cellulose 32,0 mg
(4) sekundäres Calciumphosphat, wasserfrei 100,0 mg
(5) Lactose×H₂O 60,0 mg
(6) Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg
(7) Magnesiumstearat 1,5 mg
250,0 mg
Herstellung
(1) bis (3) werden gemischt, brikettiert und auf eine mittlere Teilchengröße von 0,1-0,3 mm zerkleinert (Wirkstoffgranulat). (4) und (5) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (6) granuliert (Hilfsstoffgranulat). Die Mischung aus Wirkstoff- und Hilfsstoffgranulat sowie Magnesiumstearat wird tablettiert.
Beschreibung der Tabletten
Durchmesser:|9 mm
Form: biplan und beidseitige Facette
Gewicht: 250 mg
Beispiel 2 Filmtabletten mit 0,5 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Tablettenkern enthält:
(1) Wirksubstanz|0,5 mg
(2) Citronensäure 50,0 mg
(3) mikrokristalline Cellulose 32,0 mg
(4) sekundäres Calciumphosphat, wasserfrei 100,0 mg
(5) Lactose×H₂O 60,0 mg
(6) Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg
(7) Magnesiumstearat 1,5 mg
250,0 mg
Herstellung des Drag´ekerns
(1) bis (3) werden gemischt, brikettiert und auf eine mittlere Teilchengröße von 0,1-0,3 mm zerkleinert (Wirkstoffgranulat). (4) und (5) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (6) granuliert (Hilfsstoffgranulat). Die Mischung aus Wirkstoff- und Hilfsstoffgranulat sowie Magnesiumstearat wird tablettiert.
Beschreibung des Tablettenkerns:
Durchmesser:|9 mm
Form: bikonvex
Gewicht: 250 mg
Filmüberzug
Er erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung einer wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Dispersion. Je Filmtabletten werden jeweils 10 mg Hülle aufgetragen.
Beispiel 3 Tabletten mit 0,5 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Tablette enthält:
(1) Wirksubstanz|0,5 mg
(2) Citronensäure 50,0 mg
(3) mikrokristalline Cellulose 32,0 mg
(4) sekundäres Calciumphosphat, wasserfrei 100,0 mg
(5) Lactose×H₂O 60,0 mg
(6) Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg
(7) Magnesiumstearat 1,5 mg
250,0 mg
Herstellung
(1) bis (3) werden gemischt, brikettiert und auf eine mittlere Teilchengröße von 0,1-0,3 mm zerkleinert (Wirkstoff­ granulat). (4) und (5) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (6) granuliert (Hilfsstoffgranulat). Die Mischung aus Wirkstoff- und Hilfsstoffgranulat sowie Magnesiumstearat wird tablettiert.
Beschreibung der Tabletten
Durchmesser:|9 mm
Form: biplan und beseitige Facette
Gewicht: 250 mg
Beispiel 4 Filmtabletten mit 0,5 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Tablettenkern enthält:
(1) Wirksubstanz|0,5 mg
(2) Citronensäure 50,0 mg
(3) mikrokristalline Cellulose 32,0 mg
(4) sekundäres Calciumphosphat, wasserfrei 100,0 mg
(5) Lactose×H₂O 60,0 mg
(6) Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg
(7) Magnesiumstearat 1,5 mg
250,0 mg
Herstellung des Drag´ekerns
(1) bis (3) werden gemischt, brikettiert und auf eine mittlere Teilchengröße von 0,1-0,3 mm zerkleinert (Wirkstoff­ granulat). (4) und (5) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (6) granuliert (Hilfsstoffgraunulat). Die Mischung aus Wirkstoff- und Hilfsstoffgranulat sowie Magnesiumstearat wird tablettiert.
Beschreibung des Tablettenkerns:
Durchmesser:|9 mm
Form: bikonvex
Gewicht: 250 mg
Filmüberzug
Er erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung einer wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Dispersion. Je Filmtabletten werden jeweils 10 mg Hülle aufgetragen.
Beispiel 5 Tropfenlösung mit 10,0 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl- oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro 10 ml
100 ml Lösung enthalten:
Wirksubstanz|0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Sorbitlösung 70% 20,00 g
Weinsäure 0,10 g
1,2-Propylenglykol 10,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100,00 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Weinsäure, Sorbitlösung 70%, 1,2-Propylenglykol und der Wirkstoff gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe und Lösen des Aromas wird zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
10 ml Tropfenlösung enthalten 10,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 6 Tropfenlösung mit 10,0 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro 10 ml
100 ml Lösung enthalten:
Wirksubstanz|0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Sorbitlösung 70% 20,00 g
Weinsäure 0,10 g
1,2-Propylenglykol 10,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest ad 100,00 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Weinsäure, Sorbitlösung 70%, 1,2-Propylenglykol und der Wirkstoff gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe und Lösen des Aromos wird zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
10 ml Tropfenlösung enthalten 10,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 7 Suppositorien mit 1,0 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz|0,001 g
Hartfett (z. B. Witepsol H 19 und W 45) 1,699 g
1,700 g
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Ein Zäpfchen zu 1,7 g enthält 1,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 8 Suppositorien mit 1,0 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz|0,001 g
Hartfett (z. B. Witepsol H 19 und W 45) 1,699 g
1,700 g
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Ein Zäpfchen zu 1,7 g enthält 1,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 9 Lösungs-Dosieraerosol mit 0,03 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro Hub
Wirksubstanz|0,03 mg
Soja-Lecithin 0,05 mg
Treibgas 11 1,00 mg
Äthanol 99,9%ig 1,00 mg
Treibgasgemisch 11/12/114 (23 : 54 : 23) 67,92 mg
70,00 mg
Beispiel 10 Lösungs-Dosieraerosol mit 0,03 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro Hub
Wirksubstanz|0,03 mg
Soja-Lecithin 0,05 mg
Treibgas 11 1,00 mg
Äthanol 99,9%ig 1,00 mg
Treibgasgemisch 11/12/114 (23 : 54 : 23) 67,92 mg
70,00 mg
Beispiel 11 Suspensions-Dosieraerosol mit 0,03 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5- (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Wirksubstanz|0,03 mg
Soja-Lecithin 0,05 mg
Treibgas 11 1,00 mg
Treibgasgemisch 11/12/114 (23 : 54 : 23) 68,92 mg
70,00 mg
Beispiel 12 Trockenampullen mit 0,1 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Trockenampulle enthält:
Wirksubstanz|0,1 mg
Mannit 30,0 mg
Methansulfonsäure 0,3 mg
Natriumhydroxid rein ad pH 24 q. s. mg
(Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml)
1 Lösungsmittelampulle enthält:
Mannit|70,0 mg
Wasser für Injektionszweck ad 2,0 ml
Herstellung
In Wasser für Injektionszwecke Methansulfonsäure lösen, den Wirkstoff unter Erwärmen und Rühren auflösen, Mannit zugeben und mit Natriumhydroxid auf pH 2,4 einstellen. Lösung steril­ filtrieren, in Injektionsflaschen abfüllen und lyophilisieren.
In Wasser für Injektionszwecke Mannit lösen. Lösung steril­ filtrieren, in Ampullen abfüllen und hitzesterilisieren.
Beispiel 13 Ampullen mit 0,1 mg 2-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro 2 ml
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz|0,1 mg
Propylenglykol 250,0 mg
Sorbit 100,0 mg
Methansulfonsäure 0,3 mg
Wasser für Injektionszwecke 2,0 ml
Herstellung
In Wasser für Injektionszwecke Methansulfonsäure lösen, Pro­ pylenglykol zugeben, den Wirkstoff unter Erwärmen und Rühren auflösen, Sorbit zugeben. Lösung sterilfiltrieren, in Ampullen abfüllen und hitzesterilisieren.
Beispiel 14 Ampullen mit 0,1 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol pro 2 ml
Wirksubstanz|0,1 mg
Mannit 100,0 mg
Salzsäure 1 N 4,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
In Wasser für Injektionszwecke Salzsäure lösen, den Wirkstoff unter Erwärmen und Rühren auflösen, Mannit zugeben. Lösung sterilfiltrieren, in Ampullen abfüllen und hitzesterilisieren.

Claims (6)

1. Zur Behandlung von akuten und chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen geeignete Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel in der
R eine Hydroxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeutet, deren 3H-Tautomeren, deren optisch aktive Antipoden oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünungsmitteln.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, in der
R eine 4-Methoxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe darstellt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 2-(4-Hydroxyphenyl)- 5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthalten 2-(4-Methoxyphenyl)- 5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, deren 3H-Tautomere, deren optisch aktive Antipoden oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, deren 3H-Tautomere, deren optisch aktive Antipoden oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4.
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