DE3885671T2 - Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem Serin. - Google Patents
Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem Serin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung optisch aktiven Serins.
- Serin wird zur Herstellung von Kosmetika, sowie als Bestandteil von Infusionslösungen und als Rohmaterial bei der Herstellung von Antibiotika verwendet. Es ist ferner eine Aminosäure, die als Rohmaterial zur Synthese von L- Tryptophan, L-Tyrosin und L-Cystein verwendet werden kann. Gemäß der bestimmten letztendlichen Verwendung, wird ein besonderes Isomer des Serins, nämlich das L-Isomer, das D- Isomer oder die racemische Mischung verwendet. Beim Serin, das durch Proteolyse Fermentation und durch Enzymreaktion erhalten wird, handelt es sich gewöhnlich um das L-Isomer. Beim Serin, das durch eine organische Synthese gewonnen wird, handelt es sich gewöhnlich um eine racemische Mischung. Die Nachfrage nach dem L-Isomer, dem D-Isomer oder der racemischen Mischung ist nicht immer gleich. Deshalb ist es praktisch, wenn optisch aktives Serin racemisiert werden kann, nach Wahl in Verbindung mit optischer Auflösung, um das gewünschte optisch aktive Isomer zu erhalten oder damit eine racemische Mischung aus dem L-Isomer oder dem D-Isomer oder ihrer racemischen Mischung hergestellt werden kann.
- Zur Racemisierung von Serin sind mehrere Verfahren bekannt, die im folgenden beschrieben werden:
- (1) das Erhitzen aktiver Aminosäure in einer geschlossenen Küvette auf eine Temperatur von mehr als 150 ºC (US-Patentschrift 3,213,106);
- (2) das Erhitzen aktiver Aminosäure auf eine Temperatur, die zwischen 105 und 150 ºC liegt, bei einem pH- Wert von ungefähr 5 bis 8, mit M-xylen-4-sulfonsäure, Ammoniak und Wasser (veröffentlichte japanische Patentschrift (76) 51-41616);
- (3) die Racemisierung von Aminosäure bei Anwesenheit niederer Fettsäure und aliphatischer oder aromatischer Aldehyde (japanische Patentoffenlegungsschrift 57-12150, J. Org. Chem. 48, 843-846 (1983));
- (4) das Racemisieren von Serin, das bei Anwesenheit von gezüchteten Mikroorganismen, gezüchteten Stämmen oder deren Extrakten durchgeführt wird (veröffentlichte japanische Patentschriften 58-52637, 58- 52638, 61-4518);
- (5) das Erhitzen optisch aktiver Aminosäure bei Anwesenheit einer konzentrierten Säure oder konzentrierten Lauge (Advances in Protein chemistry 4, 339 (1948)); und
- (6) das Erhitzen optisch aktiver Aminosäure bei Anwesenheit von Pyridoxal (oder Pyridoxal als Verbindung) und eines metallischen Ions, wie Aluminium, Eisen oder Kupfer (J. Biol. Chem, 199, 669 (1952), Bull. Chem. Soc. Jpn., 35, 1422 (1962)).
- Wurden diese bekannten Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Aminosäuren bei Serin angewandt, wurden mehrere Nachteile festgestellt. Insbesondere, gemäß den Verfahren 1, 5 oder 6, bestimmt die Zersetzung von Serin die Racemisierung und folglich verringert sich der Ertrag an DL- Serin. Bei Verfahren 2 ist die Verwendung einer großen Menge teurer M-xylen-4-sulfonsäure notwendig, sowie das Erhitzen auf eine hohe Temperatur, die zwischen 105 und 150 ºC liegt. Bei Verfahren 3 muß die Racemisierung bei Anwesenheit einer hohen Konzentration an Essigsäure erfolgen und außerdem tritt eine Zersetzung des Serins auf. Bei Verfahren 4 bedarf es einer langen Herstellungszeit der Mikroorganismen, und im Falle von Substanzen, die die Enzymreaktion hemmen, ist dieses Verfahren nicht anwendbar.
- Dennoch sind einige Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Aminosäure bekannt, aber eine kommerzielle Darstellung annehmbarer Verfahren zur Vollendung von Racemisierung war bisher schwierig.
- Bei der Herstellung der Erfindung wurden deshalb diese Punkte nicht außer Acht gelassen.
- Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Racemisierung optisch aktiven Serins zur Verfügung gestellt, das die Behandlung optisch aktiven Serins in einer wäßrigen alkalischen Lösung bei Anwesenheit von Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd und einer alkalihaltigen Verbindung bei einem pH-Wert von 10 bis 13 beinhaltet, bei dem die in der wäßrigen Lösung enthaltene Menge Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd 0,0001 bis 0,1 Mol pro Mol optisch aktiven Serins beträgt und die Temperatur zwischen 20 und 100 ºC liegt.
- Wir sind der Meinung, daß unter den relativ gelinden Bedingungen der Racemisierung, die Methode der vorliegenden Erfindung ein hohes Reaktionsverhältnis an Racemisierung erzielen kann.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete optisch aktive Serin kann optisch rein sein, oder nicht. Das heißt, daß sowohl optisch reines Serin verwendet werden kann, als auch Serin, das eine optische Reinheit besitzt die durch Verschmutzung durch Enantiomere verringert ist. Die optisch aktiven Serine werden der Racemisierungsreaktion in Form einer wäßrigen Lösung unterworfen. Es gibt für die Konzentration des Serins in der Lösung keine Grenzwerte, aber gewöhnlich reicht die Konzentration von ungefähr 0.1 bis zu ungefähr 60 % des Gewichts.
- Die für die Erfindung verwendete Menge an Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd kann gemäß den Bedingungen der Racemisierung ausgewählt werden. Die Menge beträgt jedoch vorzugswiese 0,001 bis 0,01 Mol pro Mol optisch aktiven Serins.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten alkalischen Verbindungen werden aus den alkalischen Verbindungen ausgewählt, die wasserlöslich sind. Ammoniak, Natriumhydroxid (NaOH) und Kaliumhydroxid können zum Beispiel verwendet werden. Vom gewerblichen Standpunkt aus betrachtet, ist Ammoniak wegen seiner hohen Wasserlöslichkeit und seiner einfachen Wiederzurückgewinnung zu bevorzugen.
- Der pH-Wert der wäßrigen Lösung, die durch den Kontakt des optisch aktiven Serins, Pyridoxalphosphats oder Salicylaldehyds und einer alkalischen Verbindung präpariert wurde, wird an eine alkalische Umgebung angepaßt, um einen pH von 10-13 zu gewähren. Bei einem pH von unter 10 wird die Reaktionsgeschwindigkeit der Racemisierung verzögert und bei einem pH von über 13 tritt eine Zersetzung des Serins ein.
- Die Racemisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 70 ºC und im Ruhezustand oder bei geringer Bewegung durchgeführt.
- Befindet sich die Temperatur unter 20 ºC, wird die Racemisierungsreaktion verzögert, befindet sie sich über 100 ºC, tritt die Zersetzung des Serins ein. Die Reaktionszeit der Racemisierung hängt von der Temperatur, der Konzentration des Serins, der Reinheit des Serins und dem pH-Wert der Lösung ab. Die Racemisierung ist jedoch im allgemeinen innerhalb weniger Stunden bis hin zu einigen Tagen abgeschlossen.
- Nach Beendigung der Racemisierungsreaktion wird die Lösung, die eine Reaktion eingegangen ist, einer Fällung unterzogen, mittels bekannter Methoden wie Fällung des isoelektrischen Punkts, Kühlung oder Zufügung von Alkohol. Die abgesetzte Lösung wird gefiltert und DL-Serin bleibt in Form von Kristallen zurück.
- Wird Ammoniak als alkalische Verbindung verwendet, ist es nach Beendigung der Racemisierungsreaktion und vor der Kristallisierungsstufe angebracht, das Ammoniak durch die Erwärmung der Lösung oder durch Zugabe von Stickstoffgas, oder eines anderen Gases zur Rückextraktion, zu entfernen, weil das DL-Serin noch wirksam zurückgewonnen werden kann und das entfernte Ammoniak für die nächste Racemisierungsreaktion gesammelt und wiederverwertet werden kann.
- Die vorliegende Erfindung wird genauer beschrieben, Bezug nehmend auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele. Bei diesen Beispielen wurden die Ausbeute der Racemisierung und das Racemisierungsverhältnis berechnet, die auf einer Analyse des L-Isomers und des D-Isomers basieren, die mittels einer flüssigen Hochleistungschromatographie gemessen wurden, die eine Füllkörpersäule zur optischen Auflösung verwendet (z.B. Cu-Aminosäurederivate mit Silikagel, das als CHIRAL PAK WH von Daicel Chemicals, Inc. erhältlich ist).
- Das Verhältnis der Racemisierungsreaktion wurde gleich nach Beendigung der Racemisierung errechnet, anhand folgender, auf der L-Isomer- und der D-Isomer-Konzentration in der Lösung, die eine Reaktion eingegangen ist, basierender Gleichung.
- Racemisierungsverhältnis (%) = (D-Isomer-Konzentration) X 2 / (L-Isomer-Konzentration) + (D-Isomer-Konzentration) X 100
- Wurde D-Serin als optisch aktives Serin für die Racemisierungsreaktion (Beispiel 3) verwendet, wurde der Zähler der obigen Gleichung in "(L-Isomer-Konzentration) X 2" verändert.
- 60 g L-Serin wurden in 1.000 ml Wasser gelöst und 0,26 g Pyrodoxalphophat (C&sub6;H&sub1;&sub0;NO&sub6;P H&sub2;O) wurden zugefügt. Durch Hinzugügen von Natriumhydroxid wurde der pH-Wert 13 angepaßt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 60 ºC für 48 Stunden langsam geschüttelt. Durch das Hinzufügen von 35 %iger konzentrierter Salzsäure wurde der pH-Wert der Reaktionslösung dann ungefähr 5,7 angepaßt. 1.000 ml Mehtanol wurden hinzugefügt und die Lösung wurde für 3 Stunden bei einer Temperatur von 10 ºC geschüttelt. Die abgesetzten Kristalle wurden gefiltert und getrocknet. Es wurden 54 g DL- Serin gewonnen. Die Ausbeute betrug 90 % und das Racemisierungsverhältnis 98,0 %. Vergleichsbeispiel 1 Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde befolgt mit der Ausnahme, daß kein Pyridoxalphosphat hinzugefügt wurde. Das Racemisierungsverhältnis betrug 2,4 %.
- 356 g L-Serin wurden in 644 g Wasser gelöst und 3 g Pyridoxalphosphat wurden hinzugefügt. Durch Hinzufügen konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wurde der pH-Wert der Lösung 10,7 angepaßt. Die Lösung wurde für 48 Stunden bei einer Temperatur von 50 ºC langsam gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Reaktionslösung Stickstoffgas zugeführt, das dazu dient, den Ammoniak aus der Lösung zu extrahieren. Durch Hinzufügen von 35 %iger konzentrierter Salzsäure wurde der pH-Wert dann 5,7 angepaßt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 10 ºC für eine Stunde gerührt. Die abgesetzten Kristalle wurden gefiltert und mit ein wenig kaltem Wasser abgespült und die Kristalle wurden getrocknet. Es wurden 300 g DL-Serin gewonnen. Die Ausbeute betrug 84,3 % und das Racemisierungsverhältnis 99,8 %.
- Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß keine konzentrierte Ammoniaklösung hinzugefügt wurde. Das Racemisierungsverhältnis betrug 1,8 %.
- Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß L-Serin durch D-Serin ersetzt wurde. 301 g DL- Serin wurden gewonnen. Die Ausbeute betrug 84,0 % und das Racemisierungsverhältnis 99,9 %.
- 1.000 g L-Serin wurden in 1.000 g Wasser gelöst und 4,8 g Salicylaldehyd wurden hinzugefügt. Durch das Hinzufügen von konzentrierter Ammoniaklösung wurde der pH-Wert der Lösung 11 angepaßt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 50 ºC für 72 Stunden langsam gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Reaktionslösung Stickstoffgas zugeführt und Ammoniak wurde entfernt. Durch das Hinzufügen 35 %iger konzentrierter Salzsäure wurde der pH-Wert dann 5,7 angepaßt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 10 ºC für 30 Minuten gerührt. Die abgesetzten Kristalle wurden gefiltert und mit ein wenig kaltem Wasser abgespült und die Kristalle wurden getrocknet. 800 g DL-Serin wurden gewonnen. Die Ausbeute betrug 80 % und Racemisierungsverhältnis 98,7 %.
- Das Verfahren aus Beispiel 4 wurde befolgt mit der Ausnahme, daß kein Salicylaldehyd zugefügt wurde. Das Racemisierungsverhältnis betrug 3,2 %.
- Das Verfahren aus Beispiel 4 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß keine Ammoniaklösung zugefügt wurde. Das Racemisierungsverhältnis betrug 2.1 %.
- 0,5 M jeder Aminosäure (alle L-Isomere), die in Tabelle 1 dargestellt wird, wurde verwendet und 2 nM Pyridoxalphosphat wurden zu 10 ml Wasser hinzugefügt und durch das Hinzufügen von Ammoniak wurde der pH-Wert 10 angepaßt. Die Lösung wurde bei einer Temperatur von 60 ºC für 40 Stunden langsam gerührt. Dann wurde der Reaktionslösung zum Entfernen des Ammoniaks Stickstoffgas zugefügt. Es wurde 1 N Salzsäure zugefügt und die optische Drehung gemessen. Das Racemisierungsverhältnis wurde anhand der folgenden, auf einer Verringerung der optischen Drehung basierenden Gleichung errechnet.
- Racemisierungsverhältnis = 1 optische Drehung nach der Racemisierung / optische Drehung vor der Racemisierung X 100
- Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE AMINOSÄURE RACEMISIERUNGSVERHÄLTNIS (%) Serin Alanin Valin Leucin Isoleucin Threonin Cystein Methionin Glutaminsäure Asparginsäure Lysin Histidin Phenylalanin Tyrosin Tryptophan Prolin
- Es wird ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung bei der Racemisierung von Serin sehr wirksam ist.
Claims (8)
1. Verfahren zur Racemisierung optisch aktiven
Serins, das die Behandlung des optisch aktiven Serins in
einer wäßrigen alkalischen Lösung bei Anwesenheit von
Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd und einer alkalihaltigen
Verbindung bei einem pH von 10 bis 13 beinhaltet, bei dem
die in der wäßrigen alkalischen Lösung enthaltene Menge
Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd 0,0001 bis 0,1 Mol
pro Mol optisch aktiven Serins beträgt und die Temperatur
20 bis 100 ºC beträgt
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Menge an
Pyridoxalphosphat oder Salicylaldehyd, die sich in der
wäßrigen alkalischen Lösung befindet, 0,001 bis 0,01 Mol
pro Mol optisch aktiven Serins beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei
dem das optisch aktive Serin L-Serin, D-Serin oder eine
Mischung aus beiden ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem die alkalihaltige Verbindung Ammoniak ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei dem
die alkalihaltige Verbindung Natriumhydroxid oder
Kaliumhydroxid ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, bei dem die Racemisierung bei einer Temperatur von 40
bis 70 ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, in dem die Ausgangslösung nach Gewicht 0,1 bis
60 % des optisch aktiven Serins enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die
Ausgangslösung nach Gewicht 0,1 bis 60 % des optisch aktiven Serins
enthält, wobei das optisch aktive Serin L-Serin, D-Serin
oder eine Mischung aus beiden sowie die alkalische
Verbindung Ammoniak ist, und das Ammoniak anschließend durch
Erwärmung der Lösung oder durch Zugabe von Stickstoffgas zur
Lösung entfernt wird.
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| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC., TOKIO/TOKYO, JP |