DE3874798T2 - Therapeutisches proteinagens in form von aerosol. - Google Patents
Therapeutisches proteinagens in form von aerosol.Info
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Description
- Das Gebiet der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung der Aerosoltechnik zur Verabreichung von Arzneimitteln auf Proteinbasis an die Lungen.
- Bei der Behandlung vieler Krankheiten gibt es ständige Probleme, was die Verabreichung betrifft. Viele therapeutische Wirkstoffe können nicht oral verabreicht werden, da sie im Verdauungstrakt Abbau oder anderer Veränderungen unterworfen sind, was zu einem Verlust an Wirksamkeit führt. Proteine sind besonders anfällig fur die Wirkung von Proteasen, die zu ihrer Hydrolyse und Fragmentierung führen. Eine andere anwendbare Verabreichungsart ist die parenterale, wobei der therapeutische Wirkstoff an einer Vielzahl von Stellen injiziert werden kann, wie etwa subkutan, intraarteriell, intravenös, intraperitoneal oder auf ähnliche Weise. Meist wird, außer der Krankheitszustand tritt an der Injektionsstelle auf, und in vielen Fällen auch wenn der Krankheitszustand an der Injektionsstelle auftritt, das Arzneimittel rasch abgebaut und/oder im Gefaßsystem verteilt. So wirkt das Arzneimittel auf den Wirt systemisch ein, wobei der Hauptanteil des Arzneimittels lediglich dazu dient, einen Minimalspiegel im Blutstrom zu erhalten, sodaß der Krankheitszustand mit einer therapeutischen Dosis behandelt wird. Wenn Arzneimittel außer dem gewünschten Ergebnis auch Nebenwirkungen haben, und bei den meisten Arzneimitteln ist das der Fall, ist das Ergebnis eine beträchtliche Interferenz mit den normalen Körperfunktionen.
- Ein alternativer Weg, der in manchen Fällen in Betracht gezogen wurde, ist die intranasale Verabreichung, die wieder zu systemischer Ablagerung des Arzneimittels führt, nach Aerosolisierung. Wenn das Problem ein Krankheitszustand der Lunge ist, kann das Arzneimittel aerosolisiert und anschließend durch Inhalation direkt an das erkrankte Gewebe abgegeben werden. Aber auch wenn das Arnzeimittel ursprünglich zu den Lungen gelenkt wird, gibt es betrachtliche Unsicherheiten, was die Wirksamkeit der Behandlung der Lunge betrifft. Die Halbwertzeit des Arzneimittels in der Lunge kann aufgrund der Absorption in das Gefäßsystem relativ kurz sein. Zusätzlich werden diejenigen Arzneimittel, die für enzymatischen Abbau oder andere Veränderungen empfindlich sind, Veränderung und Verlust an Wirksamkeit unterworfen. Es gibt auch das Problem der Auswirkung der Aerosolisierung auf das Arzneimittel, wobei das Arzneimittel durch die Vernebelungswirkung des Vernebelers abgebaut oder durch Oxidation unwirksam gemacht werden kann. Es besteht auch Ungewißheit, sowohl was die Verteilung des Arzneimittels in der Lunge als auch was die Fähigkeit betrifft, eine wirksame Dosis über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, ohne daß es zu schädlicher Wirkung auf die Lunge oder andere Organe des Wirtes kommt.
- Die US-PS-4,599,311 beschreibt die Herstellung von α&sub1;-Antitrypsin durch rekombinante Techniken.
- Eine Anzahl von Untersuchungen haben sich mit der Aersolinhalation beschäftigt, um die Wirkung und das Schicksal von antigenen Proteinen zu bestimmen, die im Aersol eingeschlossen waren. Siehe, zum Beispiel, Brailey et al., J. Immunol. (1978) 121:926-929; Brailey et al., J. Clin. Invest. (1979) 63: 1103-1109; und Dawson et al., Chest (1979) 75:(2 Ergänz.) 276-278, der die Wirkungen und das Schicksal von Humanserum Albumin und Ovalbumin untersuchte. Willoughby und Willoughby, J. Immunol (1977) 119:2137-2146; Willoughby et al., Lab Invest. (1979) 40:399-414; und Shenker et al., J. Immunol. (1980) 124: 1763-1772 untersuchten die Wirkung und das Schicksal, entweder unabhängig voneinander oder in Kombination, der Antigene Concanavalin A und Rinderserumalbumin. Andere Literaturstellen, die sich mit Antigenen und Aersolen befassen, sind Karol. Amm. Ind. Hyg. Assoc. J. (1979) 40:233-290; Hogg et al., Fed. Proc. (1979) 38: 197-201; und Higginbotham et al., Food Chem. Toxicol. (1983) 21:815-823.
- Die Herstellung von proteinhältigen Aerosolen wurde von Przyborowsky, Eur. J. Nucl. Med. (1982) 7:71-72, sowie in den oben angeführten Literaturstellen beschrieben.
- Die Verabreichung von Insulin in einem Aerosol zur Behandlung von Diabetes wird von Wigley et al., Diabetes (1971) 20:552-556 und Yoshida et al., J. Pharm. Sci. (1979) 670-671 beschrieben.
- Erfindungsgemäß enthält eine Aerosolformulierung zum Einsatz bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krankheitszuständen der Lunge ein Serinproteaseinhibitorprotein, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.% des Aerosolmittels. Als Beispiel für die Erfindung dient der Einsatz von rekombinantem α&sub1;-Antitrypsin, zum Hemmen von Elastase, einem proteolytischen Enzym, das auf das Lungengewebe einwirkt und als Hauptgrund für Emphyseme gilt.
- Bei speziellen Ausführungsformen der Erfindung werden Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheitszuständen der Lunge geschaffen, wobei der therapeutische Wirkstoff ein Protein, insbesondere ein Protein mit hohem Molekulargewicht, ist. Aerosolformulierungen des Proteins werden hergestellt, um eine physiologisch wirksame Dosis des Proteins in der Lunge zu schaffen, um eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge zu ergeben. Es wird festgestellt, daß die Arzneimittel in der Lungenepithelauskleidungsflussigkeit gehalten werden, sodaß über längere Zeiträume eine wirksame Konzentration mit der Lunge in Berührung in der Lunge aufrechterhalten wird.
- Die vorliegende Erfindung ist insofern von besonderem Interesse, als sie Arzneitmittel auf Proteinbasis einsetzt, die als Serinproteaseinhibitoren dienen, insbesondere den Einsatz von α&sub1;-Antitrypsin als ein Elastaseinhibitor. Das α&sub1;-Antitrypsin kann zur Behandlung von Emphysemen eingesetzt werden, um proteolytischen Angriff auf natives Lungengewebe zu verhindern. Die eingesetzten Arzneimittel können natürlich auftreten, das heißt von natürlichen Quellen isoliert sein, können durch rekombinante oder synthetische Techniken hergestellt sein, können Mutanten natürlich auftretender Arzneimittel oder nicht natürlich auftretender Arzneimittel oder Kombinationen davon sein.
- Die vorliegende Erfindung kann für eine Vielzahl verschiedener, die Lunge betreffende Krankheiten eingesetzt werden, bei denen Proteinzusammensetzungen Anwendung finden können. Die Proteine haben größtenteils ein Molekulargewicht von nicht weniger als 5000 (5 kD), im allgemeinen zumindest 15 kD Molekulargewicht, üblicherweise zumindest etwa 20 kD Molekulargewicht, üblicher zumindest etwa 30 kD Molekulargewicht, häufig über 50 kD Molekulargewicht, und können ein Molekulargewicht von 600 kD oder mehr aufweisen, üblicherweise nicht mehr als 500 kD Molekulargewicht. Es können auch andere Krankheiten als die direkt mit Infektion in Verbindung stehenden behandelt werden, einschließlich Asthma, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen und Kindern, Emphyseme, Lungenkrebs usw.
- Die Aerosolformulierung kann stark variiert werden, je nach der Art des therapeutischen Wirkstoffs, ob zusätiliche Mittel eingeschlossen sind, die Art und das Gebiet, in der/dem es an die Lungen abgegeben wird oder ähnliches.
- Die Menge an eingesetztem Protein variiert im allgemeinen von 0,1 bis 15, häufiger 0,5 bis 10 Gew.-% des Aerosolmittels. Andere Bestandteile, die eingeschlossen sein können, umfassen Exzipienten, die wasserlöslich sind und auch zur Absorptionsverstärkung dienen können. Zu diesen Additiven gehört Laktose. Zusätzlich können physiologisch verträgliche oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, insbesondere Glyzeride, im spezielleren Diglyzeride, wobei eine der Carbonsäuren 2 bis 4 C-Atome aufweist, und die andere 12 bis 20 C-Atome, üblicher 16 bis 18 C-Atome, entweder gesättigt oder ungesättigt.
- Der Exzipient kann von 0 bis 80 Gew.-% der Formulierung variieren, während das oberflächenaktive Mittel von 10 bis 50 Gew.% der Formulierung variieren kann.
- Verschiedene physiologisch verträgliche inerte Gase können als das Aersolisierungsmittel eingesetzt werden, oder es kann ein Vernebler eingesetzt werden, um die Aerosolteilchen in der gewünschten Größe zu bilden. Wenn ein inertes Gas wie Polyhaloalkane, z.B. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluorethan usw. eingesetzt wird, sind diese gewöhnlich als 0,5 bis 5 Gew.-% vorhanden.
- Was α&sub1;-Antitrypsin betrifft variiert die eingesetzte Menge in Abhängigkeit von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich der Größe der Teilchen, Verabreichungshäufigkeit, Art der Krankheit, ob die Behandlung therapeutische oder prophylaktische Zwecke hat usw. Üblicherweise variiert die Dosis von 1 /ug bis 10 mg/kg Wirt. Der Durchmesser der Teilchen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 5 /um, vorzugsweise von 1 bis 3 /um. Der Behandlungszeitraum variiert in einem großen Bereich, abhängig von der therapeutischen Dosis, der Konzentration des Arzneimittels, der Verabreichungsrate und ähnlichem. Im allgemeinen liegt der Verabreichungszeitraum im Bereich von 2 sec. bis 30 min, üblicher von 3 sec. bis 7 sec. bei Inhalatoren mit gemessenen Dosen und 10 bis 20 min für Vernebler.
- Es können eine einzelne Verabreichung oder wiederholte Verabreichungen erforderlich sein. So kann das Aerosol einmal oder mehrmals in Intervallen von 2 bis 24 Stunden verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
- Um zu zeigen, das rekombinantes α&sub1;-Antitrypsin (rAAT) an die unteren Atemwege abgegeben werden und das Lungengewebe durchqueren kann, wurde der folgende Versuch durchgeführt.
- Es wurde ein Tiermodell wie von Staub et al., J. Surgical Res. (1975) 19: 315-320 beschrieben eingesetzt. Unter Verwendung einer chronischen Lungenlymphfistel kann beinahe reine Lungenlymphe isoliert werden. Schafe werden mit 0,5 g Natriumpentothal narkotisiert, intubiert und mit Raumluft und 0,5 - 1 % Halothan belüftet. Katheter werden in die Karotis und Jugularvene eingeführt und eine Öffnung der rechten Brustwand wird durchgeführt, um einen chronischen Katheter im zuführenden Lymphduktus vom kaudalen mediastinalen Knoten zu installieren. Der Schwanz des Knotens wird ligiert, und die systemischen Lymphgefäße entlang des Zwerchfells werden abgeschnitten, um den Beitrag an systemischer Lymphe zur Lymphe, die gesammelt wird, zu minimieren. Nach dem Schließen der Brust gewährt man den Schafen vor den Versuchen 2 bis 3 Tage Erholung.
- Am Tag des Test werden die Testschafe mit Natriumpentothal narkotisiert, intubiert und mit Raumluft und Halothan, wie zuvor beschrieben belüftet. Die geeignete Menge an α&sub1;-Antitrypsin als ein 25 mg/ml rAAT in PBS (phosphatgepufferter Salzlösung) wird in einen Heyer Ultraschallvernebler Modell USC77 gegeben, und der Vernebler wird in der Inhalierleitung vom Ventilator zum Endotrachealtubus des Schafs eingesetzt. Der Vernebler wird eingeschaltet, um die Erzeugung des Aerosols zu ermöglichen, wobei das Schaf sich unter der Gammakamera befindet und der Ventilator auf ein Flutvolumen von 19 ml/kg Körpergewicht eingestellt ist. Nach etwa 2 min wird der Vernebler ausgeschaltet und aus dem Kreislauf entfernt. rAAt in normaler PBS.
- Einmal pro 5 Versuche wird die Größe der Aerosolteilchen, die in den Endotrachealtubus eintreten, gemessen, indem eine Probe der inhalierten Luft während des Ablagerungszeitraums durch einen Kaskadenimpaktor abgezogen wird. Die Messungen zeigen, daß das erzeugte Aerosol einen mittleren aerodynamischen Massedurchmesser von etwa 1,2 /um und eine geometrische Standardabweichung von 1,6 aufweist.
- Gereinigtes rekombinates α&sub1;-Antitrypsin (im wesentlichen wie in der US-PS-4,599,311 beschrieben hergestellt) wurde intravenös oder durch Aerosol an Schafe (n=11) verabreicht, wie zuvor beschrieben, und die Konzentration des α&sub1;-Antitrypsins wurde in Plasma, Lungenepithelauskleidungsflüssigkeit (ELF) und Lungenlymphe gemessen. Bei Einsatz einer Dosis von 60 mg/kg führte intravenöse Infusion nach 2 Stunden zu Lungen-ELF-Spiegeln von 400 +/- 100 nM. Im Gegensatz dazu führte beim Einsatz eines Vernebelungssystems, das mehr als 95 % Teilchen mit weniger als etwa 5 um und 34 +/- 2% mit weniger als 2 /um erzeugte, eine Dosis von nur 2,5 mg/kg in Aerosolform vernebeltes α&sub1;-Antitrypsin nach 2 Stunden zu den gleichen ELF-Spiegeln (p> 0,1). Das aerosolisierte α&sub1;-Antitrypsin erschien in der Lungenlymphe in einer von der Zeit abhängigen Weise (1 h 2 +/- 1 nM, 2 h 13 +/-6 nM, 3 h 27 +/- 17 nm, 4 h 117 +/- 30 nM) angetrieben von einem Konzentrationsgradienten von ELF (2 h 400 +/- 50 nM).
- Die obigen Ergebnisse zeigen, daß das α&sub1;-Antitrypsin in Partikel mit ausreichender Größe aerosolisiert werden kann, um therapeutische Dosierungsniveaus der Proteine zu schaffen, um Zugang zu den Alveolarräumen zu erlangen und die Epitheloberfläche und das Interstitium der unteren Atemwege in vivo zu erreichen. So kann das aerosolisiert verabreichte α&sub1;-Antitrypsin die ant-Eliastaseabwehr erhöhen, die mit dem Schutz gegen Entzündungswirkung in Verbindung steht, und einen Angriff von normalem Gewebe verhindern.
- Der oben gezeigte Erfolg ist paradigmatisch für die Tatsache, daß ein oxidationsanfälliges Protein mit hohem Molekulargewicht aerosolisiert werden kann und seine Wirksamkeit bei behält. Das Protein kann in aktiver Form an die unteren Atemwege abgegeben werden. Aeorosolisierung ermöglicht den Transport von großen Proteinen durch die Lungenepithelauskleidung zum Lungeninterstitium und die schließliche Abgabe an das Blut zwecks Entfernung.
- Die Aerosolisierung ist in der Lage, Schutz des Moleküls gegen Abbau durch Gewebeprotease oder zellulare Aufnahme zu bieten. Das als Aerosol verabreichte Protein scheint auch über längere Zeiträume vor raschem Entfernen und/oder Inaktivierung geschützt zu sein, um so langfristige Wirksamkeit zu ermöglichen, sodaß die erforderliche Zahl an Verabreichungen verringert wird.
Claims (10)
1. Aerosolformulierung zur prophylaktischen oder therapeutischen
Behandlung der Lungen, die ein Protein, das ein Serinproteaseinhibitor
ist, in einer Menge umfaßt, die für die genannte Behandlung wirksam
ist.
2. Aerosolformulierung nach Anspruch 1, worin das Protein in einer
Menge von 0,1 bis 15 Gew.-% des Aerosolagens vorliegt.
3. Aerosolformulierung nach Anspruch 2, worin der genannte
Serinproteaseinhibjtor in einer Menge von von 0,5 bis 10 Gew.-% des
Aerosol agens vorliegt.
4. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor α&sub1;-Antitrypsin ist.
5. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor zumindest 30 kD aufweist.
6. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor durch rekombinante Techniken
hergestellt ist.
7. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor in Hefe hergestellt ist.
8. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor zumindest 50 kD aufweist.
9. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
der genannte Serinproteaseinhibitor in der Form von Teilchen mit einem
Durchmesser vorwiegend im Bereich von 0,5 bis 5 /um vorliegt.
10. Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
die genannten Teilchen einen Durchmesser vorwiegend im Bereich von
1 bis 3 /um aufweisen.
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| DE3874798D1 (de) | 1992-10-29 |
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