DE3851498T2

DE3851498T2 - Thiadiazole, verwendbar zur Behandlung von altersbedingter Demenz.

Info

Publication number: DE3851498T2
Application number: DE3851498T
Authority: DE
Inventors: Raymond Baker; Angus M Macleod; Kevin Merchant; John Saunders
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1987-09-10
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2008-09-02
Also published as: PT88422B; DK503188D0; IL87643A0; ATE111464T1; NZ225999A; AU2207388A; KR890005103A; AU626209B2; EP0307142B1; IL87643A; DE3851498D1; PT88422A; DK503188A; EP0307142A1; JPH01104070A

Description

Die Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Thiadiazolverbindungen, die die zentralen muscarinischen Acetylcholinrezeptoren stimulieren und darum zur Behandlung neurologischer und psychischer Krankheiten geeignet sind, deren klinische Manifestationen auf einen cholinergen Mangel zurückzuführen sind. Solche Krankheiten umfassen die präsenile und senile Demenz (auch als Alzheimer-Krankheit bzw. senile Demenz vom Alzheimer Typ bekannt), Huntington-Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie und das Tourette-Syndrom. Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Krankheit vom Demenz-Typ, ist eine schleichende neurologische Störung, gekennzeichnet durch deutliche Defizite in den kognitiven Funktionen, einschließlich von Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Sprache und visuellen Wahrnehmungsfähigkeiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner geeignete Analgetika und darum zur Behandlung starker Schmerzzustände, wie Rheumatismus, Arthritis und unheilbare Krankheit, geeignet.
Verbindungen, die in der Lage sind, die muscarinische Cholin-Transmission im Cortex zu verbessern, sollten zur Umkehr des cholinergen Mangels bei Alzheimer-Krankheit und weiteren, mit einer cholinergen Dysfunktion einhergehenden Krankheiten förderlich sein. Jedoch sind die meisten Muscarinliganden, einschließlich Acetylcholin selbst, quaternäre Ammoniumverbindungen, die nicht in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke nach einer peripheren (z. B. oralen) Verabreichung in einem klinisch signifikanten Ausmaß zu durchdringen. Solche Mittel versagen bei einer Stimulation der gewünschten zentralen Stellen, führen statt dessen zu unerwünschten Nebenwirkungen, die ausschließlich durch peripher angeordnete muscarinische Acetylcholinrezeptoren ausgelöst werden.
Die erfindungsgemäßen Thiadiazolverbindungen stimulieren die cholinerge Transmission, da sie jedoch entweder sekundäre oder tertiäre Amine mit physiochemischen Eigenschaften (Lipohilie und pKa), die mit einer Eindringfähigkeit in das ZNS konsistent sind, darstellen, können sie diese zentralen Stellen, die an neurodegenerativen Störungen beteiligt sind, stimulieren. Es wird angenommen, daß die Verbesserung der cholinergen Transmission, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt wird, entweder direkt durch eine Stimulation der postsynapfischen Rezeptoren oder indirekt durch Potenzierung einer Acetylcholinfreisetzung erreicht wird.
Die Erfindung stellt ein Thiadiazol oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon bereit, wobei das Thiadidazol an einem der Ringkohlenstoffatome davon mit einem nichtaromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem und an dem anderem Ringkohlenstoff mit einem Substituenten geringer Lipophilie oder einem Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert ist.
Obwohl eine Klasse von Thiadiazolverbindungen, die einen Pyridylsubstituenten an einem Ringkohlenstoffatom aufweisen, in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 116515 als Pestizide beschrieben ist, existiert darin kein Vorschlag für einen nichtaromatischen Ring oder für irgendeine Aktivität, außer der Pestizidaktivität.
Feiner beschreibt die EP-A 0261763, die am 30. März 1988 veröffentlicht wurde, eine Klasse von Verbindungen, die Thiadiazole umfaßt, die an dem Thiadiazolring durch eine Gruppe der Formel
substituiert sind, worin p für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, r für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht und s 0 oder 1 darstellt, so daß, wenn (p,r,s) (2,2,0) oder (2,2,1) bedeutet, der Thiadiazolkern gegebenenfalls durch eine Methylgruppe C-substituiert ist und wenn (p,r,s) (2,1,0), (2,1,1) oder (3,1,0) bedeutet, der Thiadiazolkern gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub2;-Alkyl C-substituiert ist, und worin solche Thiadiazole, die zwei asymmetrische Zentren besitzen, die stereochemische exo-Konfiguration aufweisen, d. h. die Konfiguration, in der der Thiadiazolring und die (CH&sub2;)r-Brücke auf derselben Seite der Molekülebene liegen, die sowohl die Brückenkopfatome als auch den Ringkohlenstoff enthält, der an den Thiadiazolring gebunden ist. Beispiel 7 der EP-A-0261763 betrifft die Beschreibung der Herstellung von (±)-3-(Methyl-1,2,4-thadiazol-5-yl)-1- azabicyclo[2.2.2]-octan, keines der anderen Beispiele dieses Dokuments betrifft die Beschreibung der Herstellung eines Thiadiazols. Jedoch ermöglicht es die Information in Beispiel 7 der EP-A-0261763 tatsächlich nicht, die Titelverbindung von Beispiel 7 der EP-A-0261763 herzustellen und zu trennen. Daraus folgt, daß die in der EP-A-0261763 enthaltene Information es nicht ermöglicht, daß solche Thiadiazole hergestellt und getrennt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Strukturformel IA, IB oder IC
oder durch ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon dargestellt werden, worin R¹ für ein nichtaromatisches azacyclisches oder azabicyclisches Ringsystem steht, und R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -SR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8; oder eine substituierte oder unsubstituierte gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe steht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl bedeuten.
Vorzugsweise ist der Thiadiazolring ein 1,2,4-Thiadiazol der Formel IA.
Das azacyclische oder azabicyclische Ringsystem ist ein nichtaromatisches Ringsystem, das ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom enthält. Zweckmäßigerweise enthält das Ringsystem 4 bis 10 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatome. Vorzugsweise enthält das Ringsystem ein tertiäres Aminstickstoffatom in einer Käfigstruktur. Die bicyclischen Systeme können kondensiert, spiro oder verbrückt vorliegen. Vorzugsweise befindet sich das Stickstoffatom am Brückenkopf in einem bicyclischen System. Beispiele für geeignete Ringsysteme für die Gruppe R¹ umfassen folgendes:
worin die gestrichelte Linie eine frei wählbare chemische Bindung darstellt, die Substituenten R³ und R&sup4; an irgendeiner Position vorhanden sein können, einschließlich des Verknüpfungspunktes mit dem Thiadiazolring, und unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Carboxy stehen oder R³ und R&sup4; zusammengenommen für Carbonyl stehen und die Gruppe R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet.
Geschätzt wird, daß das Stickstoffatom in dem azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem ein einsames Elektronenpaar trägt.
Zweckmäßigerweise steht die Gruppe R³ für Wasserstoff oder Methyl und R&sup4; steht für Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy. Vorzugsweise ist eines oder beide von R³ und R&sup4; Wasserstoff. Vorzugsweise stellt die Gruppe R&sup5; Wasserstoff oder Methyl dar.
Zweckmäßigerweise ist das azacyclische oder azabicyclische Ringsystem ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Tetrahydropyridin-, Azanorbornan-, Quinuclidin-, Isoquinuclidin- oder Azabicyclo[3.2.1]octan-Ringsystem. Bevorzugte Werte für das azacyclische oder azabicyclische Ringsystem sind Tetrahydropyridin, Quinuclidin und 1-Azanorbornan, insbesondere entweder unsubstituiert oder substituiert mit Methyl oder Hydroxy.
Der Substituent R² an dem Thiadiazolring kann ein Substituent niedriger Lipophilie sein. Die Bezeichnung "niedrige Lipophilie" soll anzeigen, daß die Gruppe einen Rekker-Wert f (hydrophobe Fragmentkonstante, siehe R.F. Rekker, "The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, 1977) von nicht größer als 1,5 aufweist. Beispielsweise besitzt die Methylgruppe einen Wert von 0,7 und die Ethylgruppe einen Wert von 1,26.
Somit kann der Substituent niedriger Lipophilie, der durch die Gruppe R² in Formel IA, IB und IC dargestellt wird, beispielsweise Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -SR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8;, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, substituiert mit -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -SR&sup7;, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8; oder Halogen, sein, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl stehen.
Alternativ kann die Gruppe R² eine gegebenenfalls substituierte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die wenigstens drei Kohlenstoffatome aufweist, oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die wenigstens 6 Kohlenstoffatome aufweist, sein.
Somit kann R², wenn es sich um einen Kohlenwasserstoffsubstituenten handelt, C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, Aryl oder Aralkyl sein. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen können geradkettige, verzweigte oder cyclische Gruppen sein. Zweckmäßigerweise umfaßt die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann ein oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituentengruppen für die Kohlenwasserstoffgruppe R² um fassen Halogen, - OR&sup6;, -CF&sub3;, -NR&sup6;R&sup9;, -NO&sub2;, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Keto, -SR&sup6;, -SOR&sup6;, -SO&sub2;R&sup6;, -CO&sub2;R&sup6; und -CONR&sup6;R&sup9;, worin R&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder -COCH&sub3; bedeutet.
Bevorzugte Substituenten für die Kohlenwasserstoffgruppe R² umfassen Phenyl, Methylcarbonyloxy, Hydroxy und Methoxy.
Substituenten, die für die Aryl- und Heteroarylgruppen am zweckmäßigsten sind, umfassen Chlor, Brom, Methoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl, Nitro und -NR&sup6;R&sup7;.
Vorzugsweise steht die Gruppe R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -SR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8;, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Adamantyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, substituiert mit -OR&sup6;, -NHR&sup6;, -SR&sup6;, -CO&sub2;R&sup6;, -CON(R&sup6;)&sub2; oder Halogen. Besondere Werte für die Gruppe R² sind Wasserstoff, Methyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, t-Butyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, Adamantyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Methoxy, Methylthio, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl. Bevorzugte Werte für die Gruppe R² sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Amino und Dimethylamino.
Eine Klasse für die Gruppen R² umfaßt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iospropyl, Cyclopropyl oder Ethenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, Acetoxy, Keto, Hydroxy und Methoxy. Eine bevorzugte Gruppe R² besitzt die Struktur
Eine Gruppe der Arzneimittelvorstufen der erfindungsgemäßen Verbindungen weist am Thiadiazolring einen Substituenten auf, der in vivo zu einer Aminogruppe hydrolysierbar ist.
Gruppen an den erfindungsgemäßen Verbindungen, die in vivo zu einer Aminogruppe hydrolysierbar sind, können leicht verifiziert werden, indem die Verbindung einem Menschen oder Tier verabreicht wird und durch herkömmliche Analysetechniken das Vorliegen der entsprechenden Verbindung mit einem Aminosubstituenten im Urin des Menschen oder Tieres nachgewiesen wird. Beispiele für solche Gruppen umfassen beispielsweise Amido- und Urethansubstituenten, insbesondere eine Gruppe der Formel -NH.Q, worin Q für CHO, COR oder CO&sub2;R steht und R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt.
In diesem Zusammenhang umfaßt die Kohlenwasserstoffgruppe R, die bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweist, zweckmäßigerweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, zweckmäßigerweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Geeignete Gruppen R umfassen C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cydoalkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, Aryl und Ary1-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl. Die Alkylgruppe R kann geradkettig oder verzweigt sein und kann beispielsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome, zweckmäßigerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Insbesondere kann die Gruppe substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, n-, sec-, iso- oder tert-Butyl, n- oder iso-Heptyl oder n- oder iso-Octyl sein. Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Arylgruppe R umfaßt Phenyl und Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf, vorzugsweise mit bis zu drei, Substituentengruppen.
Eine Unterklasse von Verbindungen innerhalb der Umfangs der Erfindung wird durch die Formel II dargestellt,
worin R¹ und R² die oben gegebenen Definitionen besitzen, insbesondere worin R¹ für Pyrrolidin, Quinuclidin, Tetrahydropyridin, Piperidin, Dehydrotropan, Pyrrolizidin, Azanorbornan oder Isoquinuclidin steht, wovon jede Gruppe R¹ gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Hydroxy substituiert sein kann und R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Ethyl), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclopropyl), Amino oder Dimethylamino darstellt. Vorzugsweise bedeutet R¹ Quinuclidin, Tetrahydropyridin oder 1-Azanorbornan.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung umfassen:
3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,
1-Methyl-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,
3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hepta-n,
3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-t-Butyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
5-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicylo[2.2.1]heptan-3-ol,
3-[5-(3-Iosopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyri-din,
3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-(1-hydroxy-1-phenylmethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-Benzoyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinucl-idin,
3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-fluormethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclid-in,
6-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicycio[3.2.1]octan,
3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridi-n,
3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
6-[5-(3-Cyclopwpyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]-octan,
3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-n-propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
6-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]-octan,
5-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3--ol,
3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan,
1-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,
1-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyrid-in,
3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
6-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicylo[3.2.1]octan,
6-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan,
3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
5-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-3-ol,
5-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-3-ol,
5-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,
5-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazoi)-yl]-quinuclidin,
5-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ol,
5-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hep-tan,
5-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hept-an,
3-[5-(3-Ethoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Chlor-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azbicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Methylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Ethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,
3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Ethoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Chlor-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Methylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
3-[5-(3-Etylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
1-Methyl-3-[5-(3-n-propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropy-ridin,
1-Methyl-3-[5-(3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydr-opyridin,
1-Methyl-3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyri-din,
1-Methyl-3-[5-(3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydrop-yridin,
3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
5-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan--3-ol,
und Salze und Arzneimittelvorstufen davon.
Der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt wenigstens ein asymmetrisches Zentrum und oft mehr als eines und kann darum in Form beider Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen. Insbesondere können diejenigen Verbindungen, die ein unsymmetrisches azabicyclisches Ringsystem besitzen, als exo- und endo Diastereoisomere vorkommen. Selbstverständlich umfaßt die Erfindung alle derartigen Isomere und Gemische davon.
Ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind die Salze der neuen Verbindungen. Geschatzt wird es, daß die Salze der Verbindungen zur medizinischen Anwendung nichttoxische, pharmazeutisch vertragliche Salze sind. Zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch vertraglichen Salze können jedoch weitere Salze geeignet sein. Saure Additionssalze beispielsweise können gebildet werden, indem eine Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, vermischt wird. Trägt die neue Verbindung eine Carbonsäuregruppe, so umfaßt die Erfindung auch die Salze davon, vorzugsweise die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wie die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze davon.
Salze von Aminogruppen können außerdem die quaternären Ammoniumsalze umfassen, worin das Aminostickstoffatom eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe trägt. Solche quaternären Ammoniumderivate dringen schlecht in das zentrale Nervensystem ein und sind darum als peripher selektive muscarinische Mittel geeignet, beispielsweise als spasmolytisches Mittel, Mittel zur Verringerung der Magensäuresekretion, Mittel zur Blockierung der muscarinsichen Wirkungen von Acetylcholinesteraseinhibitoren bei der Behandlung von Myasthenia gravis und als Mittel zur Verabreichung zusammen mit muscarinischen Agonisten gegen Alzheimer-Krankheit.
Es wird angenommen, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen, die die postsynaptischen Rezeptoren direkt stimulieren, besonders als Analgetika geeignet sind.
Die Erfindung stellt darum auch ein pharmazeutisches Präparat bereit, das eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfaßt.
Wo es zweckmäßig ist, kann es vorteilhaft sein, in das Präparat einen peripher wirkenden cholinergen Antagonisten (oder ein antimuscarinisches Mittel) einzuarbeiten, um unerwünschte, peripher ausgelöste Nebenwirkungen zu verringern. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zusammen mit einem peripheren cholinergen Antagonisten verabreicht werden, wie N-Methylscopolamin, N-Methylatropin, Propanthelin, Methanthelin oder Glycopyrrolat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, verabreicht werden, und können verordnungsgemäß 1-4 mal täglich verab-reicht werden. Wenn ein cholinerger Antagonist verabreicht wird, wird er in seiner üblichen Dosis zugeführt.
Die pharmazeutischen Rezepturen für diese Erfindung stellen vorzugsweise Einheitsdosierungsformen dar, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung. Zur Herstellung fester Präparate, wie Tabletten, wird der aktive Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, z. B. herkömmlichen Tabelettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und weiteren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, vermischt, um eine feste Vorformulierungsmasse zu bilden, die ein homogenes Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält. Wird auf diese Vorformulierungsmassen als homogen Bezug genommen, so bedeutet dies, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig in der Masse dispergiert ist, so daß die Masse leicht in gleich wirksame Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, aufgeteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungsmasse wird sodann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs aufgeteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des erfindungsgemäßen aktiven Bestandteils enthalten. Die Tabletten oder Pillen aus der neuen Masse können überzogen oder anderweitig kompoundiert werden, um eine Dosierungsform zu liefern, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei letztere in Form eines Überzugs über ersterer vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, dem Zerfall im Magen Widerstand zu leisten und es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in das Duodenum zu gelangen oder hinsichtlich der Freisetzung verzögert zu werden. Eine Reihe von Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Überzüge verwendet werden, wie Materialien, die eine Reihe von polymeren Säuren oder Gemischen von polymeren Säuren mit solchen Materialien, wie Shellak, Cetylalkohol und Celluloseacetat, ein schließen.
Die flüssigen Formen, zu denen die neuen erfindungsgemäßen Massen zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion verarbeitet werden können, umfassen wäßrige Lösungen, zweckmäßigerweise aromatisierte Sirupe und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosöl und Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Trägerstoffe. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für eine wäßrige Suspension umfassen synthetische und natürliche Gummen, wie Tragakanth, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine.
Die 1,2,4-Thiadiazole der Formel IA können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die Cyclisierung einer Verbindung der Formel III
umfaßt, worin eines von Ra und Rb eine Gruppe R¹ darstellt und das andere eine Gruppe R² bedeutet und Rc für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht.
Die Cyclisierung von Verbindung III kann erreicht werden, indem ein Aminierungsmittel, wie Hydroxylamin-O-sulfonsäure, in einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in Gegenwart von Pyridin zwischen -20ºC und 50ºC etwa 1-6 Stunden lang angewendet wird.
Die Cyclisierung der Verbindungen von der Formel III (Rc = H) kann feiner erreicht werden, indem ein Oxidationsmittel, wie Brom, Iod, Wasserstoffperoxid oder Salpetersäure, verwendet wird.
Die 1,2,4-Thiadiazole können auch durch Cycloaddition eines Nitrilsulfids Ra-C=N&spplus;S&supmin; mit einem Nitril der Formel RbCN, worin Ra und Rb die oben gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Thiadiazole umfaßt die Umsetzung eines Thiadiazols der Formel IV
mit einem Reagens, welches ein Anion &supmin;Ra bereitstellt, worin Ra und Rb die zuvor gegebenen Definitionen besitzen und X für Halogen steht. Verbindung IV kann durch das in Chem. Ber., 1957, 90, 182 beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden.
Reagentien, die das Anion &supmin;Ra bereitstellen, umfassen ein Grignardreagens RaMgY (worin Y = Halogen), ein Organocupratreagens, wie LiRa&sub2;Cu, ein Organolithiumreagens RaLi oder eine Verbindung, die das Anion mittels einer benachbarten Aktivierungsgruppe, wie eines Esters oder einer enolisierbaren Ketofunktion, stabilisiert. In diesem Fall kann die benachbarte Ester- oder Ketofunktion nach Beendigung des Verfahrens beibehalten oder entfernt werden. Beispielsweise kann eine Estergruppierung hydrolysiert und decarboxyliert werden.
Die erfindungsgemäßen 1,2,5-Thiadiazole können durch Umsetzung eines Diamins des Typs
worin Ra und Rb die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Schwefelclilorid, wie Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen 1,3,4-Thiadiazole können durch Dehydrierung eines Thiosemicarbazids der Formel RxCSNHNHCONRpRq, worin RX ein azacyclisches oder azabicyclisches Ringsystem darstellt und Rp und Rq für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, mit einem Dehydrierungsmittel, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure, hergestellt werden. Die azacyclische oder azabicyclische Gruppierung kann in das Molekül durch in der Technik bekannte Verfahren, insbesondere durch die Verfahren, die denjenigen entsprechen, die in der EP-A-0239309 beschrieben sind, eingeführt werden.
Nach Beendigung eines der oben beschriebenen Verfahren kann ein Substituent niedriger Lipophilie in einen anderen umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Aminogruppe über Diazonium, -N², als Zwischenstufe in Chlor oder Hydrazo, -NHNH&sub2;, umgewandelt werden. Gleichermaßen kann ein Chlorsubstituent durch Umsetzung mit einem Nucleophil, wie Methoxy, in Methoxy umgewandelt werden, und eine Alkoxycarbonylgruppe kann über Carboxy zu einem Aminosubstituenten, -NH&sub2;, umgewandelt werden.
Bei einer der obigen Reaktionen kann es notwendig oder wünschenswert sein, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Beispielsweise können, falls Ra und/ oder Rb Amino, Carboxy-, Hydroxy- oder Thiolgruppen umfassen, diese auf herkömmliche Weise geschützt werden. Somit umfassen geeignete Schutzgruppen für Hydroxygruppen Silylgruppen, wie Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, und Veretherungsgruppen, wie Tetrahydropyranyl, und für Aminogruppen umfassen sie Benzyloxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl. Carboxygruppen werden vorzugsweise in einer reduzierten Form, wie in Form ihrer entsprechenden geschützten Alkohole geschützt, die anschließend oxidiert werden-können, um die gewünschte Carboxygruppe zu ergeben. Thiolgruppen können durch Disulfidbildung entweder mit dem Thiol selbst oder mit einem weiteren Thiol unter Bildung eines gemischten Disulfids geschützt werden. Die Schutzgruppen können zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt während der Synthese der gewünschten Verbindung durch herkömmliche Techniken entfernt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Jede der Verbindungen der Beispiele zeigt eine Affinität gegenüber dem Muscarinrezeptor mit einer IC&sub5;&sub0; (Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen [³H]-N-Methylscopolaminbindung aus kortikalen Rattenmembranpräparationen zu verdrängen) deutlich unter 100 uM. Die Eindringfähigkeit in das zentrale Nervensystem der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch eine meßbare Verdrängung einer Bindung eines radioaktiv markierten Liganden unter Verwendung voll "ex-vivo"- Standardbindungstechniken (Ref.: J. Neurosur., 1985, 63, 589-592) bewertet.
In den Beispielen sind alle Temperaturen in ºC angegeben, THF bedeutet Tetrahydrofuran und Ether Diethylether.

BEISPIEL 1

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin-Hydrochlorid

a) 3-Methoxycarbonylpyrrolidin

wurde durch das von M. Joucla und J. Mortier (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 1566) beschriebene Verfahren aus Formaldehyd, Glycin und Methylacrylat hergestellt und als rohes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

b) 1-t-Butyloxycarbonyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin

Zu einer Lösung aus 3-Methoxycarbonylpyrrolidin (10 g, 0,077 mol) in Dichlormethan (50 ml) bei 4ºC wurde tropfenweise eine Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (16,9 g, 0,077 mol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 20ºC 16 Stunden lang gerührt, anschließend unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt (wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 100) eluiert wurde), um die Titelverbindung als farbloses Öl (12,9 g) zu ergeben. νmax (flüssiger Film) 1740 cm&supmin;¹ (C=O), m/e 230 (M+1)&spplus;, δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,46 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,10-2,15 (2H, m, 4CH&sub2;), 3,00-3,10 (1H, m) mit 3,25-3,40 (1H, m) und 3,44-3,68 (3H, m) (2CH&sub2;, 3CH und 5 CH&sub2;) und 3,71(3H, s, OCH&sub3;).

c) 1-t-Butyloxycarbonyl-3-carboxamidopyrrolidin

Eine Lösung von 1-t-Butyloxycarbonyl-3-methoxycarbonylpyrrolidin (8,2 g, 36 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit Wasser (20 ml), das Natriumhydroxid (1,7 g, 43,2 mmol) enthielt, 15 Minuten lang gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und die zurückbleibende Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert (6·). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und in vacuo konzentriert, so daß sich ein farbloser Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (40 ml) aufgelöst, das Triethylamin (1,96 g, 19 mmol) enthielt, und auf 0ºC abgekühlt. Ethylchlorformiat (2,12 g, 19 mmol) wurde hinzugegeben und die Lösung auf 20ºC aufgewärmt, bevor Ammoniak eingeleitet wurde, bis die Lösung basisch reagierte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert (6·). Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Amid (3,7 g) zu ergeben, Fp. 111-113ºC, νmax (Nujol) 3350, 3175, 1695,1665 und 1635 cm&supmin;¹, m/e 213 (CI&supmin;, [M-1]&supmin;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,45 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;), 2,07-2,16 (2H, m, 4CH&sub2;), 2,88-3,00 und 3,28-3,38 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,44-3,68 (3H, m, 2CH&sub2; und 3CH) und 5,82-6,04 (2H, bd, NH&sub2;).

d) 1-t-Butyloxycarbonyl-3-thiocarboxamidopyrrolidin

1-t-Butyloxycarbonyl-3-thiocarboxamidopyrrolidin (214 mg, 1 mmol) wurde unter Rückfluß in Benzol (10 ml) mit Lawesson's Reagens (202 mg, 0,5 mmol) 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und sodann über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 20) eluiert wurde, so daß sich das Thioamid (103 mg) als Feststoff ergab, Fp. 131-133ºC. νmax (Nujol) 3300, 3180,1670,1650 und 1165 und 1130 cm&supmin;¹, m/e 229 (CI&supmin;, [M-1]&supmin;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,44 (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;), 2,14-2,22 (2H, m, 4CH&sub2;), 3,27-3,37 (2H, m,5CH&sub2;), 3,54-3,70 (3H, m, 2CH&sub2; und und 3CH) und 8,06-8,20 (2H, bs, NH&sub2;).

e) 1-t-Butyloxycarbonyl-3-(N,N-dimethylacetamidinothiocarbonyl)-pyrroli-din

1-t-Butyloxycarbonyl-3-thiocarboxamidopyrrolidin (230 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Dimethylacetamid-Dimethylacetal (187 mg, 2,4 mmol) 16 Stunden lang behandelt. Das Gemisch wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 20) eluiert wurde, so daß sich die Titelverbindung als Öl ergab (320 mg), m/e 300 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,45 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,13-2,27 (2H, m, 4CH&sub2;), 2,42 und 2,43 (3H, 2·s, N=CCH&sub3; E- und Z- Isomere), 3,10 und 3,12 (3H, 2·s) und 3,20 und 3,21(3H, 2·s, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,25- 3,36 (1H, m) und 3,42-3,66 (4H, m) (2CH&sub2;, 3CH und 5CH&sub2;).

f) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin-Hydrochlorid

Das wie in (e) in Ethanol (50 ml) hergestellte Thioacylamidin (2,8 g, 9,4 mmol) wurde mit Pyridin (1,5 g, 18,8 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,3 g, 11,2 mmol) in Methanol (10 ml) 2 Stunden lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und der Rückstand in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Das Dichlormethan wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) und 2 N HCl (20 ml) aufgelöst und unter Rückfluß 20 Minuten lang erhitzt. Ethanol wurde in vacuo entfernt, und Wasser (10 ml) wurde hinzu gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf pH 10 ein gestellt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Diethylether mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der resultierende Gummi wurde mit Diethylether verrieben, so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (670 mg) ergab, Fp. 135-137ºC, (gefunden: C, 38,2, H, 5,5, N, 18,9. C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;S. HCl erfordert C, 38,2, H, 5,7,11,19,1%), m/e 170 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,25-3,39 (1H, m) und 2,63-2,70 (1H, m, 4CH&sub2;), 2,62 (3H, s, CH&sub3;), 3,47-3,64 (3H, m, eines von 2CH&sub2; und 5CH&sub2;), 3,85 (1H, dd, J=7Hz und 9,5 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,24 (1H, quin., J=7Hz).

BEISPIEL 2

1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin-Hydrogenoxa-lat

Eine Lösung aus 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin in Ameisensäure (3 ml), die Formaldehyd (3 ml einer 40%igen Lösung in Wasser) enthielt, wurde unter Rückfluß 15 Minuten lange erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Der Dichlormethanteil wurde abgetrennt, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methanol/Dichlormethan (1 : 10) eluiert wurde. Das so erhaltene Produkt wurde mit Oxalsäure behandelt. Das ausgefällte Salz wurde mit Diethylether verrieben, so daß die Titelverbindung als farbloser Feststoff (125 mg) zurückblieb, Fp. 105-107ºC, (gefunden: C, 43,2, H, 5,2, N, 15,0. C&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;S (COOH)&sub2;·0,25H&sub2;O erfordert C, 43,2, H, 5,6, N, 15,1%), m/e 184 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, D&sub2;O) zeigt 2 Isomere im Verhältnis 1 : 1, 2,28-2,39, 2,44-2,50, 2,65-2,72 und 2,79-2,84 (jeweils 0,5 H, jeweils m, 4CH&sub2;), 2,61 und 2,62 (jeweils 1,5 H, jeweils s, CCH&sub3;), 3,03 und 3,05 (jeweils 1,5H, jeweils s, NCH&sub3;), 3,29-3,46 (1,5H, m) mit 3,65 (0,5H, dd, J=9Hz und 12Hz), 3,83-3,98 (1,5H, m) und 4,18(0,5H, dd, J=7,5Hz und 12 Hz) (2CH&sub2; und 5CH&sub2;), 4,28 (0,5H, quin., J=8,5Hz, 0,5 (3CH)) und 4,44 (0,5H, quin., J=7Hz, 0,5 (3CH)).

BEISPIEL 3

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

a) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-3-methoxycarbonylquinuclidin-Hy-drochlorid

3-Methoxycarbonylquinuclidin (7,2 g, 42 mmol), hergestellt durch das Verfahren von C.A. Grob und E. Renk (Helv. Chim. Acta., (1954), 37,1689), wurde in Tetrahydrofuran (400 ml) bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Lithiumdiisopropylamid·THF (40 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 60 mmol) wurde langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei -78ºC eine Stunde lang gerührt. 5-Chlor-3- methylthiadiazol (7,0 g, 52 mmol), hergestellt durch das Verfahren von J. Goerdeler et al., Chem. Ber., (1975), 90, 182, wurde hinzugegeben und das Gemisch langsam im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und verdünnte Chlorwasserstoffsäure wurde zu dem Rückstand gegeben. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert, anschließend mit Kaliumcarbonat basisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde wiederum dreimal extrahiert, und diese Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und sodann mit trockenem Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt. Das ausgefällte Salz wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, so daß sich die Titelverbindung (1,52 g), Fp. 142ºC, ergab, (gefunden: C, 47,55, H, 5,96, N, 13,76. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub2;S·HCl erfordert C, 47,28, H, 6,28, N, 13,78%). νmax (Dichlormethan) 2260 (N-H), 1750 cm&supmin;¹ (C=O), m/e 267 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,74-1,85 (1H, m) und 1,91-2,14 (3H, m) (5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,65 (3H, s, CCH&sub3;), 2,90-2,92 (1H, m, 4CH), 3,28-3,46 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,92 (3H, s, OCH&sub3;), 4,27 (1H, d, J=14Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,43 (1H, dd, J=14Hz und 2,5 Hz, eines von 2CH&sub2;).

b) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-3-methoxycarbonylquinuclidin-Hy-drochlorid (300 mg, 0,97 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde mit 1 N wasserfreiem Natriumhydroxid (2,2 ml) 2 Stunden lang behandelt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck eingedampft und die wäßrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert, das anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert wurde. Der Rückstand, der in Diethylether aufgelöst wurde, wurde mit Oxalsäure in Diethylether behandelt und das resultierende Salz aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, so daß sich die Titelverbindung ergab (260 mg, Fp. 159-160ºC. (gefunden: C, 45,51, H, 5,31, N, 12,27, C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;S·1,5(COOH)&sub2; erfordert C, 45,34, H, 5,27, N, 12,20%), M/e 210 (CI&spplus;, [M+1]&spplus; von freier Base, δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,88 1,94 und 2,07 2,16 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,502,55(1H, m, 4CH), 2,63(3H, s, CH&sub3;), 3,30-3,52(4H, m, 6CH&sub2; und 7 CH&sub2;), 3,78 (1H, dd, J=7Hz und 14 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,86 (1H, t, J=14Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,06-4,13 (1H, m, 3CH).

BEISPIEL 4

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-Hydro-genoxaiat

a) 1-Benzyl-3-ethoxycarbonylpyrrolidin

Eine Lösung von 1-Benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidin (60 g, 0,314 mol, J. Org. Chem., (1961), 26, 1519) in konz. Schwefelsäure (7,3 ml) und Wasser (350 ml) wurde bei 0ºC mit einer Lösung aus Chromtrioxid (26,2 g) in konz. Schwefelsäure (18 ml) und Wasser (410 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 0ºC, 2 Minuten lang bei 100ºC gerührt und sodann wieder auf 0ºC abgekühlt. Eine weitere Charge der Chromtrioxidlösung wurde anschließend hinzugegeben und das Gemisch bei 100ºC 0,5 h erhitzt. Nach dem erneuten Abkühlen auf 10ºC wurde ein Überschuß an Natriummetabisulfit hinzugegeben, um jegliches zurückbleibendes Oxidationsmittel zu zerstören. Der pH-Wert wurde mit 6 N Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Nach der Filtration wurde das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und die Lösung eingedampft. Der scharf getrocknete Rückstand wurde bei 20ºC
16 Stunden lang mit wasserfreiem Ethanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt. Der gummiartige Feststoff nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde zwischen Dichlormethan und Wasser, das mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat basisch gemacht worden war, verteilt, und der gewünschte Ethylester aus der organischen Schicht isoliert (25 g), δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 1,20 (3H, t, J=6,5Hz, CH&sub3;), 1,9-2,2 (5H, m, 2·CH&sub2; und CH), 3,60 (2H, s, CH&sub2;Ph), 4,10 (2H, q, J=6,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;) und 7,23 (5H, breit s, C&sub6;H&sub5;).

b) 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-ethoxycarbonylpyrrolidin

Das vorgenannte 1-Benzylpyrrolidin (18 g) in Ethanol (400 ml) wurde einer 72stündigen Hydrogenolyse über Pd(OH)&sub2; (5 g) bei 50 psi in einer Parr-Bombe 72 Stunde lang unterzogen. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel eingedampft und das resultierende Öl durch Chromatographie über Aluminiumoxid in Methanol/Dichlormethan (1 : 19) gereinigt, um 3-Ethoxycarbonylpyrrolidin (8 g) als farbloses Öl zu ergeben. Dieses Amin (7,75 g, 54 mmol) in Ether (70 ml) wurde bei 0ºC mit einer Lösung aus Ethylbromacetat (4,53 g, 27 mmol) in Ether (40 ml) in Gegenwart von festem Natriumcarbonat (5 g) behandelt. Nach 0,5 h bei 0ºC und 1 h unter Rückfluß wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration entfernt und der Rückstand aus dem Filtrat, das chromatographisch über Aluminiumoxid in Dichlormethan gereinigt wurde, isoliert, um den Diester zu ergeben (5,56 g), δ (60 MHz, CDCl&sub3;), 1,25 (6H, t, J=7Hz, 2·CH&sub3;), 2,1-3,2 (7H, m, 3·CH&sub2; und CHCO), 3,3 (2H, s, CH&sub2;CO) und 4,15 und 4,20 (jeweils 2H, jeweils q, jeweils J=7Hz, 2·OCH&sub2;).

c) 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on

Ein Gemisch aus Ethanol (4,5 ml) und Toluol (6 ml) wurde tropfenweise zu einer schnell gerührten Suspension von Kalium (2,66 g, 68,2 mmol) in Toluol (15 ml) bei 120ºC unter Stickstoff gegeben. Nach 1 h bei dieser Temperatur wurde anschließend eine Lösung des vorgenannten Diesters (6,24 g, 27,3 mmol) in Toluol (25 ml) hinzugegeben und das Gemisch bei 140ºC 3 h lang erhitzt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (90 ml) wurde zugegeben, die zwei Lösungsmittelphasen abgetrennt und die wäßrige Phase unter Rückfluß 18 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte des Volumens eingedampft, mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Das aus den organischen Extrakten isolierte Material wurde über Kieselgel in Methanol/Dichlormethan (1 : 9) chromatographiert, so daß sich der gewünschte Azabicyclus (250 mg) ergab, δ (CDCl&sub3;, 360 MHz) 1,75-1,80 (1H, m, H von CH&sub2;), 2,06- 2,12 (1H, m, H von CH&sub2;), 2,70-2,81(4H, m, 2·NCH&sub2;) und 3,00-3,12 (3h, m, COCH&sub2; und CH).

d) 3-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan

Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,4 ml einer 1,6 M Lösung, 2,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (457 mg, 2,37 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, die unter Stickstoff bei -35ºC gerührt wurde. Nach 1,5 h wurde das vorgenannte Keton (220 mg, 1,98 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegeben und das Gemisch im Verlauf von 1 h auf 20ºC aufwärmen gelassen Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die Chromatographie des aus den organischen Extrakten über Aluminiumoxid in Methanol/Dichlormethan (1 : 49) isolierten Materials ergab das Dithioacetal-Keten (370 mg), δ (CDCl&sub3;, 360 MHz), 1,35-1,48 (1H, m, CH), 1,76-1,90 (2H, m, CH&sub2;), 2, 10- 2,17 (2H, m, CH&sub2;), 2,43 (1H, dd, J=3Hz und 9Hz Brückenkopf-CH), 2,46-2,58 (1H, m, CH), 2,62 (1H, m, CHN), 2,70-2,94 (5H, m, CH und 2·CH&sub2;S), 3,02 (1H, dd, J=3Hz und 18Hz, CH-C=C) und 3,41(1H, dd, J=3Hz, und 18 Hz, CH-C=C).

e) 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan

Das vorgenannte Keten-Dithioacetal (3,4 g) in trockenem Methanol (100 ml), gesättigt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, wurde 12 h lang bei 55ºC gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, das sechsmal mit Diethylether gewaschen wurde. Die waßrige Losung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und in vacuo konzentriert, so daß sich die Titelverbindung (1,56 g) als Öl ergab, δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,12-1,19 (1H, m, eines von 5CH&sub2;), 1,56-1,65 (1H, m, eines von 5 CH&sub2;), 2,21-2,25 (1H, m) mit 2,32-2,35 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,62-2,66 (1H, m), 2,73-2,87 (3H, m) und 2,96-3,01 (1H,m) (2CH&sub2;, 3CH, 4CH, 6CH&sub2; und 7 CH&sub2;) und 3,67 (3H, s, OCH&sub3;).

f) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-Hydro-genoxalat

Zu einer Lösung aus 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (1,55 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Lithiumdiisopropylamid. THF-Komplex (8,6 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 12,9 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC 1 h lang gerührt. Sodann wurde 3-Methyl- 5-chlor-1,2,4-thiadiazol hinzugegeben, wonach die Temperatur 1 h lang bei -78ºC gehalten wurde und anschließend langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, dann wurde wäßriges Kaliumcarbonat hinzugegeben und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Rückstand in Methanol (50 ml) aufgelöst. 2 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 0,75 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Methanol unter reduziertem Druck eingedampft. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan gewaschen, anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Rückstand über Aluminiumoxid chromatographiert. Die Elution mit einem Gradienten, der von reinem Ethylacetat bis 5% Methanol/Ethylacetat reichte, ergab zunächst das geringere Isomere der Titelverbindung in Form der freien Base, das in Ether zu dem Oxalsäuresalz umgewandelt wurde und aus Methanol/Diethylether (15 mg) umkristallisiert wurde, Fp. 163-164ºC. δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,98-2,06 (1H, m, eines von 5 CH&sub2;), 2,22-2,32 (1H, m, eines von 5CH&sub2;), 2,61(3H, s, CH&sub3;), 3,25-3,30 (2H, m) mit 3,34-3,42 (1H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,82 (2H, m) und 3,98 (1H, m) (2CH&sub2;, 3CH, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), m/e.
Eine weitere Elution ergab das zweite Produkt, das mit Oxalsäure behandelt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert wurde, um das Hauptisomere der Titelverbindung (90 mg) zu ergeben, Fp. 143-144ºC. (gefunden: C, 46,21, H, 5,35, N,14,49. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;S (COOH)&sub2; erfordert C, 64,31, H, 5,30, N,14,73%). m/e 195 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,64 1,74 (1H, m, eines von 5CH&sub2;), 2,00 2,10 (1H, m, eines von 5CH&sub2;), 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 3,32-3,46 (3H, m) mit 3,50-3,58 (2H, m), 3,66 (1H, ddd, J=2,2, 5,7Hz und 12,2 Hz, 3,97 (1H, dt, J=3,0Hz und 11,5 Hz) und 4,35-4,42 (1H, m) (2CH&sub2;, 3CH, 4CH, 6CH&sub2; und 7 CH&sub2;).

BEISPIEL 5

3-[5-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrochiorid

Eine Lösung von 3-Methoxycarbonylquinuclidin (940 mg, 5,56 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mit einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid.Tetrahydrofurankomplex in Cyclohexan (5 ml, 7,5 mmol) bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h lang behandelt. 5-Chlor-3-phenyl-1,2,4-thiadiazol (1,5 g, 7,7 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Chem. Ber., (1957, 90, 182) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methanol (30 ml) und 2 N NaOH (20 ml) 1 h lang gerührt. Methanol wurde in vacuo entfernt und die wäßrige Lösung mit Ethylacetat (3·20 ml) extrahiert, anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Nach 3 h wurde die Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3·40 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als freie Base (210 mg) zu ergeben, die mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Das resultierende Salz wurde aus Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (187 mg) zu ergeben, Fp. 213ºC (Zers.), (gefunden: C, 56,76, H, 5,84, N, 13,18. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;S HCl. 0,5H&sub2;O erfordert C, 56,86, H, 6,04, N, 43,26%), m/e 271 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,88-2,06 und 2,13-2,32 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,56-2,62 (1H, m, 4CH), 3,36-3,60 (4H, m, 6CH&sub2; und 7Ch&sub2;), 3,89 (1H, ddd, J=2,5, 10,5 und 13,0 Hz, eines von 2CH&sub2;), 4,01(1H, dd, J=6,2 und 13,0Hz, eines von 2CH&sub2;), 4,12-4,22 (1H, m 3CH), 7,6-7,65 und 8,20-8,26 (3H bzw. 2H, jeweils m, Ph).
Die freie Base von Beispiel 6 wurde durch das Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung des geeigneten 5-Chlor-1,2,4-thiadiazols hergestellt.

BEISPIEL 6

3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat-

3-Methoxycarbonylquinuclidin (2,0 g, 11,8 mmol) und 5-Chlor-3-cyclopropyl-1,2,4- thiadiazol (2,5 g, 15,4 mmol, hergestellt durch das allgemeine in Chem. Ber., (1957), 90,182, beschriebenen Verfahren) ergab die Titelverbindung als freie Base, die mit Oxalsäure in Ether behandelt wurde. Die Kristallisation aus Methanol-Diethylether lieferte die Titelverbindung (540 mg), Fp. 175-6ºC, m/e 235 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,02-1,14 (4H, m, 2·Cyclopropyl-CH&sub2;), 1,84-1,92 und 2,05-2,14 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,29-2,38 (1H, m, Cyclopropyl CH), 2,46- 2,52 (1H, m, 4CH), 3,29-3,49 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,81(2H, d, J=8,7Hz, 2CH&sub2;) und 4,04 (1H, dt, J=2 und 8,7Hz, 3CH).

BEISPIEL 7

exo- und endo-3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan

a)1-Carbomethoxvmethylen-4-carbomethoxypyrrolidin-2-on

Zu einer Lösung aus Glycinmethylester-Hydrochlorid (476 g, 3,79 mol) in Methanol (900 ml) wurde Natriummethoxid (205 g, 3,79 mol) und Dimethylitaconat (500 g, 316 mol) gegeben und das Gemisch unter Rückfluß 16 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. 5 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, der sodann mit Dichlormethan (3·500 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingedampft, um den Rückstand zu ergeben, der destilliert wurde, so daß sich die Titelverbindung (337 g) ergab, Kp. 132-135ºC bei 1 mmHg, m/e CI&spplus; 216 [(M+1)&spplus; von freier Base] δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,68 (1H, dd, J=9,6 und 17,2 Hz, eines von 3 CH&sub2;), 2,75 (1H, dd, J=7,5 und 17,2 Hz, eines von 3CH&sub2;), 3,30-3,40 (1H, m, 4CH), 3,69-3,78 (2H, m, 5CH&sub2;), 3,71(3H, s, OCH&sub3;), 3,74 (3H, s, OCH&sub3;), 3,99 (1H, d, J=l7,6 Hz, eines von NCH&sub2;CO&sub2;) und 4,16 (1H, d, J=13,6 Hz, eines von NCH&sub2;CO&sub2;).

b) 1-Carbomethoxymethylen-3-carbomethoxypyrrolidin

Das vorgenannte Amid (86 g, 0,4 mol) in THF (500 ml) wurde langsam zu einer 1 M Lösung von BH&sub3;·THF (800 ml, 0,8 mol) unter Stickstoff unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 1 h lang erhitzt, anschließend abkühlen gelassen. Eine gesättigte Kalium-carbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch 1 h lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt. Die Lösung wurde von dem ausgefallenen Feststoff abdekantiert und in vacuo konzentriert, so daß sich ein Rückstand ergab, der mit 5 N Chlorwasser-Stoffsäure behandelt und mit Dichlormethan gewaschen wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und durch Chromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (30 g) als gelbes Öl zu ergeben, δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,11-2,18 (2H, m, 4CH&sub2;), 2,56-2,63 mit 2,71-2,78 und 2,88-2,94 (jeweils 1H, jeweils m, 3CH und 5CH&sub2;), 3,06-3,15 (2H, m, 2CH&sub2;), 3,33 (1H, d, J=16,9 Hz, eines von NCH&sub2;CO&sub2;), 3,39 (1H, d, J=16,9 Hz und eines von NCH&sub2;CO&sub2;), 3,69 (3H, s, OCH&sub3;) und 3,73 (3H, s,OCH&sub3;).

c) 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on

Der vorgenannte Diester (28 g, 0,14 mol) in trockenem Toluol (300 ml) wurde im Verlauf von 3 h zu einer rückflußkochenden Lösung von Kalium-tert-butoxid (43 g) in Toluol (1,3 l) unter kräftigem Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h lang erhitzt, anschließend, nach erfolgtem Abkühlen, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (500 ml) hinzugegeben. Toluol wurde abdekantiert und die saure Lösung unter Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt, anschließend abgekühlt und in vacuo konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Kaliumcatonatlösung hinzugegeben, die sodann mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und in vacuo konzentriert. Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung filtriert und eingedampft, so daß sich die Titelverbindung (7,2 g) ergab, die ebenfalls in Beispiel 4c beschrieben ist.

d) 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo-[2.2.1]heptan

wurde aus dem vorgenannten Keton durch das Verfahren von Beispiel 4d und 4c hergestellt.

e) endo-3-[5-(3-Dimethylamino-1.2.4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan- Hydrogenoxalat

Der vorgenannte Ester (1,8 g, 11,6 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid-Tetrahydrofurankomplex (10 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 15 mmol) 1h lang bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. 5-Chlor-3-dimethylamino-1,2,4-thiadiazol (5 g, 15,1 mmol) wurde zu einer Lösung in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Methanol (30 ml) und 2 N NaOH (25 ml) 1 h lang gerührt. Methanol wurde unter reduziertem Druck eingedampft und die wäßrige Lösung dreimal mit Ethylacetat gewaschen, anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und 24 h stehen gelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat behandelt, bis sie basisch war und dreimal mit Dichlormethan extrahieit. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Oxalsäure in Methanol behandelt wurde. Die Kristallisation aus Methanol-Propan-2-ol ergab endo-3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4- thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (317 mg), Fp. 134-136ºC, (gefunden: C, 45,76, H, 5,70, N, 17,70. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;S. (COOH)&sub2; erfordert C, 45,85, H, 5,70, N, 17,82%), m/e 224 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,70-1,79 und 1,97-2,08 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,14 (6H, s, NMe2), 3,33-3,41 und 3,46-3,55 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,67 (1H, ddd, J=2,3, 5,6 und 12,1 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,88 (1H, dt, J=12,1 und 2,9 Hz, eines von 2CH&sub2;), und 4,20-4,27 (1H, m, 3CH).

f) exo-3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]h-eptan- Dihydrochlorid

Die Mutterlauge aus der obigen Kristallisation wurde mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, bis sie stark basisch war und 1 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand über neutralem Aluminiumoxid des Qualitätsgrades III chromatographiert, wobei mit 0,2% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die Fraktionen, die das reine, schneller eluierende Isomere enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, so daß sich exo-3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1 -azabicyclo[2.2.1]heptan (70 mg) ergab, was als Dihydrochloridsalz kristallisiert wurde, Fp. 155-156ºC (Methanol-Diethylether), (gefunden: C, 39,19, H, 6,06, N, 17,86. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;S. 2HCl. 0,6 H&sub2;O erfordert C, 38,99, H, 6,28, N, 18,19%), m/e 224 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,94-2,01 und 2,19-2,29 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,13 (6H, s, NMe&sub2;), 3,20 (1H, d, J=4,0 Hz, 4CH), 3,26 (1H, d, J=9,4 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,33-3,40 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,43-3,55 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,59 (1H, d, J=9,4 Hz, eines von 7CH&sub2;) und 3,74-3,87 (3H, m, 3CH und 2CH&sub2;).

BEISPIEL 8

exo- und endo-3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]he-ptan- Hydrogenoxalat

Die Verbindungen wurden unter Verwendung von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (1,5 g, 9,7 mmol) und 5-Chlor-3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol (2,0 g, 12,6 mmol) hergestellt, wobei sich folgendes ergab:
a) endo-3-[5-(3-Cylocpropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2. 1]heptan-Hydrogenoxalat, (270 mg), Fp. 133-134ºC, (gefunden: C, 49,64, H, 5,47, N, 13,38. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;S. (COOH)&sub2;·0,25H&sub2;O erfordert C, 49,43, H, 5,58, N, 13,30%), m/e 221 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,07-1,16 (4H, m, 2·CH&sub2; von Cyclopropyl), 1,62-1,72 und 1,98-2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,31-2,38 (1H, m, CH von Cyclopropyl), 3,36-3,42 und 3,46-3,55 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,67 (1H, ddd, J=2,3, 5,6 und 12,2 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,93 (1H, td, J=2,9 und 12,2 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,37 (1H, m, 3CH).
b) exo-3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hep-tan- Hydrogenoxalat (105 mg), Fp. 159-160ºC, (gefunden: C, 49,91, H, 5,49, N, 13,44. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;S·(COOH)&sub2; erfordert C, 50,15, H, 5,50, N, 13,50%, m/e 221 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,04-1,14 (4H, m, 2·Cydopropyl-CH&sub2;), 1,95-2,10 und 2,20-2,36 (1H bzw. 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und Cyclopropyl-CH), 3,22 (1H, d, J=4,4 Hz, 4CH), 3,27 (1H, d, J=9,5 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,33-3,41 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,50-3,57 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,54 (1H, d, J=9,5 Hz, jeweils 7CH&sub2;), 3,78-3,82 (2H, m, 2CH&sub2;) und 3,91-3,95 (1H, m, 3CH).

BEISPIEL 9

3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

Die Umsetzung von 3-Methoxycarbonylquinuclidin (1,69 g, 10 mmol) mit 3-Benzyl-5- hlor-1,2,4-thiadiazol (3,15 g, 15 mmol, hergestellt gemäß Chem. Ber. (1956), 89, 1534) durch das Verfahren von Beispiel 5, ergab die Titelverbindung als freie Base, die mit Oxalsäure behandelt und aus Methanol-Diethylether kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (1,1 g) zu ergeben, Fp. 88-90ºC, (gefunden: C, 56,77, H, 5,75, N, 10,83, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;S. (COOH)&sub2;·0,45H&sub2;O erfordert C, 56,36, H, 5,75, N, 10,96%), m/e 285 (M&spplus; von freier Base) δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,76-1,98 und 2,08-2,26 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,46-2,52 (1H, m, 4CH), 3,29-3,50 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,74-3,88 (2H, m, 2CH&sub2;), 4,03-4,l0 (1H, m 3CH), 4,34 (2H, s, CH&sub2;Ph) und 7,23-7,43 (5H, m, Ph).

BEISPIEL 10

3-[5-(3-tert-Butyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

Die Titelverbindung als freie Base wurde aus 3-Methoxycarbonylquinuclidin (1,5 g, 8,9 mmol) und 3-tert-Butyl-5-chlor-1,2,4-thiadiazol (2,04 g, 11,5 mmol) durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt. Die Behandlung der freien Base mit Oxalsäure und Kristallisation aus Methanol-Diethylether ergab die Titelverbindung als hygroskopischen
Feststoff (120 mg), (gefunden: M&spplus; = 251,.1445. C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;S (freie Base M&spplus;) erfordert M&spplus; 251,1456), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,41(9H, s, 3·CH&sub3;), 1,85-1,95 und 2,08-2,27 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,50-2,56 (1H, m, 4CH), 3,28- 3,54 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,80-3,90 (2H, m, 2CH&sub2;) und 4,02-4,12 (1H, m, 3CH).

BEISPIEL 11

exo-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-endo-5-hydroxy-1-azabicyclo[2-.2.1]heptan

a) trans-3,4-Dimethoxycarbonylprrolidin

wurde aus Glycin und Dimethylfumarat durch das von Joucla et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1985), 1566, beschriebene Verfahren hergestellt.

b) 1-Methoxycarbonylmethyl-trans-3,4-dimethoxycarbonylpyrrolidin

Eine Lösung von trans-3,4,-Dimethoxycarbonylpyrrolidin (4,1 g, 22 mmol) in Xylol (30 ml) wurde zu einer schnell gerührten Suspension von Kaliumcarbonat (7 g) in Xylol (150 ml) bei 120ºC gegeben. Nach 0,25 h wurde eine Lösung von Methylbromacetat (3,45 g, 22,5 mmol) in Xylol (30 ml) tropfenweise hinzugegeben und das Gemisch schnell bei 140ºC 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde von dem anorganischen Rückstand abdekantiert, der in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3·150 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um den Titeltriester als gelbe Flüssigkeit (6 g) zu ergeben, δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,96-3,11 (4H, m, 2CH&sub2; und 5CH&sub2;), 3,31 (1H, d, J=16,5 Hz, eines von NCH&sub2;), 3,38 (1H, d, J=16,5 Hz, eines von NCH&sub2;), 3,46-3,52 (2H, m, 3CH und 4CH), 3,74 (9H, s, 3·CH&sub3;).

c) 3-Methoxycarbonyl-5,5-dimethoxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan

Eine Lösung von 1-Methoxycarbonylmethyl-trans-3,4-dimethoxycarbonylpyrrolidin (5 g, 19,31 mmol) in Toluol (75 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 1 h zu einer schnell gerührten Lösung von Kalium-t-butoxid (9 g, 80 mmol) in Toluol (250 ml) bei 130ºC gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (75 m) tropfenweise zugegeben und 0,25 h lang gerührt. Die organische Phase wurde mit weiteren Portionen Chlorwasserstoffsäure (3·50 ml) extrahiert und die vereinigten wäßrigen Stoffe bei 110ºC 16 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde sodann in vacuo entfernt, der Rückstand getrocknet und in Methanol (gesättigt mit Chlorwasserstoff, 150 ml) aufgenommen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst, mit Kaliumcarbonat auf pH > 10 basisch gemacht und mit Dichlormethan (5·150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und der Rückstand, der nach der Entfernung der Lösungsmittel zurückblieb, wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei Dichlormethan/Methanol (93 : 7) als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß sich der Titelester als gelbe Flüssigkeit (0,5 g) ergab. Eine analytische Probe wurde als Hydrogenoxalatsalz hergestellt, Fp. 134,5-136,5ºC (Propan-2-ol), (gefunden: C, 47,04, H, 6,20, N, 4,50. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub4;.(CO&sub2;H)&sub2; erfordert C, 47,21, H, 6,27, N, 4,59%), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,44 (1H, dd, J=9,8 und 3,2 Hz), 2,63 (1H, dd, J=12,7 und 3,2 Hz), 2,77 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,80-3,10 (5H, m), 3,11(3H, s, OCH&sub3;), 3,24 (3H, s, OCH&sub3;), 3,71(3H, s, CO&sub2;CH&sub3;).

d) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-3-methoxycarbonyl-5,5-dimethoxy--1- azabicyclo[2.2.1]heptan

Lithiumdiisopropylamid (4,7 ml einer 1,5 M Lösung in Tetrahydrofuran, 7,05 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Methoxycarbonyl-5,5-dimethoxy-1,1-azabicyclo[2.2.1]heptan (1 g, 4, 7 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78ºC gegeben und 2 h lang gerührt. Eine Lösung von 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol (1 g, 7,mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch bei -78ºC gegeben, 1 h lang gerührt und sodann auf Raumtemperatur aufgewärmt und 16 h lang gerührt. Wasser (25 ml) und Dichlormethan (70 ml) wurden hinzugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan (4·150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und das Rohprodukt über Kieselgel chromatographiert, wobei Dichlormethan/Methanol (95.5) als Elutionsmittel verwendet wurde, um die Titelverbindung (0,4 g) als blaßgelbes Öl zu ergeben. m/e 314 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 2,74-2,85 und 2,97-3,02 (3H bzw. 1H, jeweils m), 3,16 (3H, s, OCH&sub3;), 3,27 (4H, s, 4CH und OCH&sub3;), 3,70 (3H, s, CO&sub2;CH&sub3;), 3,68 (1H, dd, J= 12,7 und 1,5 Hz), 3,80 (1H, dd, J=12,7 und 3Hz).

e) exo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-5,5-dimethoxy-1-azabicyclo[-2.2.1]heptan

Natriumhydroxid (6 ml einer 5 N Lösung) wurde zu einer Lösung des vorgenannten Esters (0,4 g, 13 mmol) in Methanol (2 ml) gegeben und bei 70ºC 1,5 h lang erhitzt. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Methanol wurde unter Vakuum entfernt, Dichlormethan (75 ml) zugegeben und die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat basisch gemacht. Der verbleibende Rückstand (0,2 g) wurde nach Extraktion in Dichlormethan (4·75 ml), Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum in Methanol (2 ml) aufgenommen, und Natriummethoxid (50 mg, 1 mmol) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Die Chromatographie des Rückstandes über Aluminiumoxid unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel ergab eexo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-5,5-dimethoxy-1-azabicyclo-- [2.2.1]heptan (0,2 g), m/e 256 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,45 (1H, dd, J=12,7 und 3,2 Hz), 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 2,78 (1H, dd, J=10,2 und 3,2 Hz), 2,90 (1H, s, 4CH), 2,95 (1H, d, J=12,7 Hz), 3,01(1H, d, J=10,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J=14 und 5 Hz), 3,19 (1H, m), 3,22 (3H, s, OCH&sub3;), 3,27 (3H, s, OCH&sub3;) und 3,70 (1H, m, 3CH).

f) exo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-5--on

Eine Lösung von exo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-5,5-dimethoxy-1-azabicyclo-- [2.2.1]heptan (0,2 g, 0,8 mmol) in Perchlorsäure (3 ml einer 70%igen Lösung in Wasser) wurde bei 65ºC 2 h erwärmt. Wasser (20 ml) und Dichlormethan (40 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrigen Stoffe mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die Extraktion in Dichlormethan (5·60 ml), Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Entfein en des Losungsmittels unter Vakuum ergaben das Titelketon als kristallinen Feststoff (0,14 g), Fp. 79 83ºC, m/e 210 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,66 3H, s, CH&sub3;), 2,93 (1H, dd, J=17,9 und 4,2 Hz), 3,07 (1H, s, 4CH), 3,12-3,16 (2H, m), 3,29-3,44 (3H, m) und 3,70-3,74 (1H, m, 3CH).

g) exo-3-[5-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-endo-5-hydroxy-1-azabicyclo[2.-2.1]heptan

Natriumborhydrid (50 mg, 1,3 mmol) wurde zu einer gerührten Losung des vorgenannten Ketons (0,14 g, 0,7 mmol) in Ethanol (10 ml) bei 10ºC gegeben. Nach 0,5 h bei 10ºC wurde die Lösung auf Raumtemperatur aufgewärmt und weitere 0,5 h lang gerührt. Überschüssiges Reagens wurde durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäure zerstört und die Lösungsmittel sodann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (15 ml) aufgenommen, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und in Dichlormethan (5 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um exo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-y1]endo-5-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (0,1 g) als kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp. 127-131ºC (Ethylacetat), (gefunden: C, 51,14, H, 6,22, N, 19,88. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;SO erfordert C, 51,15, H, 6,20, N, 19,89%), m/e 212 (CI&spplus;, [M+1]&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 1,8-2,1(1H, breit s, OH), 2,18 (1H, dt, J=3,6 und 12,6 Hz, endo 6CH), 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 2,66 (1H, d, J=11,5 Hz, eines von 7CH&sub2;), 2,84 (1H, dd, J=3,6 und 11,5 Hz, eines von 7CH&sub2;), 2,86 (1H, d, J=4,8 Hz, 4CH), 3,11-3,20 (2H, m, exo 2CH und exo 6CH), 3,27 (1H, ddd, J=2,5, 8,0 und 12,0 Hz, endo 2CH), 4,08 (1H, dd, J=6,2 und 8,0 Hz, 3CH) und 4,53 (1H, Quintett, J=3,6 Hz, 5CH).

BEISPIEL 12

3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

Die Titelverbindung als freie Base wurde aus 3-Methoxycarbonylquinuclidin (2,0 g, 11,8 mmol) und S-Chlor-3-iso-propypl-1,2,4-thiadiazol (2,5 g, 15,4 mmol) durch das Verfahren von Beispiel 5 hergestellt. Die Behandlung mit Oxalsäure und Kristallisation aus Dichlormethan-Diethylether ergab die Titelverbindung (380 mg), Fp. 115-117ºC, (gefunden: C, 51,29, H, 6,37, N, 12,69. Cl&sub2;Hl&sub9;N&sub3;S.(COOH)&sub2; erfordert C, 51,36, H, 6,46, N, 12,83%), m/e 237 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,33 und 1,35 (jeweils 3H, jeweils s, 2·CH&sub3;), 1,88-1,93 und 2,10-2,22 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,51-2,56 (1H, m, 4CH), 3,30-3,50 (5H, m, 6CH&sub2;, 7CH&sub2; und CH(CH&sub3;)&sub2;), 3,81(1H, ddd, J=1,9, 7 und 13 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,87 (1H, ddd, J=2,4, 10 und 13 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,08 (1H, ddd, J=2,4, 7 und 10 Hz, 3CH).

BEISPIEL 13

exo- und endo-3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- Hydrogenoxalat

Die Umsetzung von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (1,37 g, 8,8 mmol) mit 5-Chlor-3-ethyl-1,2,4-thiadiazol (1,7g, 11, 5 mmol) ergab folgendes

a) endo-3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-H-ydrogenoxalat

(370 mg), Fp. 142-143ºC (gefunden: C, 48,14, H, 5,69, N, 14,03. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;S.(COOH)&sub2; erfordert C, 48,15, H, 5,72, N, 14,04%), m/e 209 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz, CH&sub3;), 1,62-1,72 und 1,98- 2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,00 (2H, q, J=7,6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,32-3,60 (5H, m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,67 (1H, dddJ=2,2, 5,7 und 12,0 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,98 (1H, dt, J=2,9 und 12,0 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,34-4,42 (1H, m, 3CH).

b) exo-3-[5-(3 -Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-Hydrogenoxala-t

(370 mg), Fp. 133-135ºC, (gefunden: C, 48,00, H, 5,64, N,13,98. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;S.(COOH)&sub2; erfordert C, 48,15, H, 5,72, N, 14,04%), m/e 209 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,31(3H, t, J=7,6 Hz, CH&sub3;), 1,98-2,10 und 2,22- 2,34 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,97 (2H, q, J=7,6 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,26 (1H, d, J=5 Hz, 4CH), 3,29 (1H, d, J= 10 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,32-3,43 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,52 (1H, d, J=10 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,50-3,58 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,82 (2H, d, J=7,2 Hz, 2CH&sub2;) und 3,98 (1H, t, 7,2 Hz, 3CH).

BEISPIEL 14

1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1.2.5,6-tetrahydropyri-din-Hydrochlorid

a) 3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyridin

Die Verbindung wurde aus Thionicotinamid und Dimethylacetamid-Dimethylacetal hergestellt und als Öl nach Chromatographie über Kieselgel erhalten, δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,76 (3H, s, CH&sub3;), 7,45 (1H, ddd, J=1,2, 7,0 und 11,4 Hz, 5CH), 8,24 (1H, ddd, J=2,3, 3,2 und 11,4 Hz, 4CH), 8,75 (1H, dd, J=2,3 und 7,0 Hz, 6CH) und 9,17 (1H, dd, J=1,2 und 3,2 Hz, 2CH).

b) 1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1.2.5.6-tetrahydropyri-din-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde aus dem vorgenannten Pyridinthiadiazol durch das Verfahren von Beispiel 20 hergestellt und als farbloser kristalliner Feststoff erhalten, Fp. 182ºC (Zers.), (gefunden: C, 45,43, H, 6,04, N, 17,63. C9H&sub1;&sub3;N&sub3;S·HCl·0,33H&sub2;O erfordert C, 45,78, H, 6,22, N, 17,68%), m/e 195 (M&spplus; von freier Base), δ (250 MHz, D&sub2;O) 2,62 (3H, s, Thiadiazol CH&sub3;), 2,74-2,85 (2H, m, 5CH&sub2;), 3,09 (3H, s, NCH&sub3;), 3,30- 3,46 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 3,64-3,76 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 4,09 (1H, dd, J=2,4 und 16,0 Hz, eines von 2CH&sub2;), 4,42 (1H, d, J=16,0 Hz, eines von 2CH2) und 7,03-7,10 (1H, m, 4CH).

BEISPIEL 15

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Hydroc-hlorid

1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyri-din wurde mit Vinylchlorformiat und anschließend mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, uni die Titelverbindung zu ergeben, Fp. 177ºC (Zers.), (gefunden: C, 41,05, H, 5,33, N, 17,86. C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub3;S·1,5HCl erfordert C, 40,72, H, 5,34, N, 17,81%), m/e 181 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,63 (3H, s, CH&sub3;), 2,68-2,76 (2H, m, 5CH&sub2;), 3,47 (2H, t, J=6,2 Hz, 6CH&sub2;), 4,17-4,22 (2H, in, 2CH&sub2;) und 7,03-7,10 (1H, m, 4CH).

BEISPIEL 16

3-[5-(3-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin--Hydrogenoxalat

a) α-(Tetrahydropyranyloxy)-phenylacetamidin-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von Natrium (230 mg, 10 mmol) in trockenem Ethanol wurde α-(Tetrahydropyranyloxy)-benzylcyanid (21,7 g, 100 mmol, J.R. Anderson, R.L. Edwards und A.J.S. Whalley, JCS Perkin I, 215, (1982)) gegeben. Nach 16stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf -50ºC abgekühlt, und 50 ml trockenes Ammoniak (50 ml) wurde in die Lösung einkondensiert. Trockenes Ammoniumchlorid (5,3 g, 100 mmol) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtempereratur aufwärmen gelassen. Nach Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen, mit Dichlormethan (2·200 ml) gewaschen und eingedampft, um einen farblosen Feststoff zu ergeben (22,9 g), Fp. 53-55ºC, m/e 235 (M+H)&spplus;, δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,50-1,86 (6H, m, 3·CH2), 3,49-3,53, 3,60-3,69 und 3,91-3,96 (0,5H, 1H bzw. 0,5H, CH&sub2;O), 4,64 und 5,00 (jeweils 0,5H, jeweils t, J=7 Hz, CHO-), 5,61 und 5,64 (jeweils 0,5H, jeweils s, PhCH), 7,47-7,61 (5H, m, C&sub6;H&sub5;).

b) 3-(1-Phenyl-1-tetrahydropyranyloxymethyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazol

Das vorgenannte Amidin (22,8 g, 85 mmol) wurde in kalter 4,2 N Natriumhydroxidlösung (120 ml, 0,5 mol) aufgelöst, und eine Lösung von Perchlormethylmercaptan (19,5 g, 110 mmol) in Dichlormethan (120 ml) wurde im Verlauf von 1 h zu dem kräftig gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan rückextrahiert, um ein Öl zu ergeben, das durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Hexan-Diethylether eluiert wurde, um die Titelverbindung (10,0 g) zu ergeben, m/e 209 (M-C&sub5;H&sub9;O&sub2;)&spplus;, (gefunden: C, 54,49, H, 4,96, N, 8,92, C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub2;SCl erfordert C, 54,10, H, 4,86, N, 9,01%), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,51- 1,93 (6H, m, 3·CH&sub2;), 3,46-3,54, 3,73-3,80 und 3,88-3,94 (1H, 0,5H bzw. 0,5H, jeweils m, CH&sub2;O), 4,69 und 4,84 (jeweils 0,5H, t, J=3Hz, CHO-), 6,04 und 6,09 (jeweils 0,5H, jeweils s, PhCH), 7,25-7,55 (5H, m, Ph).

c) 3-[5-(3-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-1,2,4-thiadiazol]-yl]-quinuclidin--Hydrogenoxalat

Die Reaktion von 3-Methoxycarbonylquinuclidin (4,0 g, 24 mmol) mit 3-(1-Phenyl-1- tetrahydropyranyloxymethyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazol (7,75 g, 24 mmol) durch das Verfahren von Beispiel 5 ergab die Titelverbindung als freie Base (1,1 g, 15%), die mit Oxalsäure behandelt wurde, so daß sich das Hydrogenoxalatsalz (1,4 g) ergab, Fp. 61-62ºC, m/e 301 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,70-1,90 und 2,06- 2,25 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 1,45-1,52 (1H, m, 4CH), 3,24-3,47 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,73-3,87 (2H, m, 2CH&sub2;), 4,06-4,13 (1H, m, 3CH), 6,14 (1H s CHOH) und 7,36-7,50 (5H, m, Ph).

BEISPIEL 17

3-[5-(3-Benzoyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

3-[5-(3-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin- (1,0 g, 3,3 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit aktiviertem Mangandioxid (5 g) gerührt. Nach 0,5 h wurde das Rekationsgemisch filtriert und das Mangandioxid wiederholt mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, so daß sich die Titelverbindung als freie Base (1,0 g) ergab, die mit Oxalsäure behandelt wurde. Kristallisation aus Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp. 95-97ºC (Zers.), m/e 299 (M&spplus; von freier Base), (gefunden: C, 53,94, H, 5,15, N, 10,20, C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS·(COOH)&sub2;·0,6H&sub2;O erfordert C, 54,02, H, 5,09, N, 10,49%), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,92-1,98 und 2,16-2,34 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,58-2,62 (1H, m, 4CH), 3,36-3,58 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,84-4,04 (2H, m, 2CH&sub2;), 4,22-4,30 (1H, m, 3CH), 7,62 (2H, t, J=8Hz, 3H und 5H von Ph), 7,79 (1H, t, J=8Hz, 4H von Ph) und 8,13 (2H, d, J=8Hz, 2H und 6H von Ph).

BEISPIEL 18

3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinucl-idin-Hemihydrogenoxalat

3-[5-(3-(Benzoyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin (0,92 g, 3,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde mit Phenylmagnesiumbromid (3 ml einer 3 M Lösung in Diethylether) bei Raumtemperatur 2 h lang behandelt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde hinzugegeben und das Gemisch verteilt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet und konzentriert, so daß sich ein Rückstand ergab, der durch Chromatographie gereinigt wurde, um die Titelverbindung als freie Base und als Öl (633 mg) zu ergeben. Die Behandlung mit Oxalsäure in Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp. 185-186ºC. (gefunden: C, 63,22, H, 5,71, N, 9,55. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;OS·(COOH)·0,9H&sub2;O erfordert C, 62,96, H, 5,93, N, 9,58%), m/e 377 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,72-1,96 und 2,04-2,26 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,46-2,50 (1H, m, 4CH), 3,26-3,40 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,73-3,83 (2H, m, 2CH&sub2;), 4,10-4,15 (1H, m, 3CH) und 7,31-7,42 (10H, m, 2·Ph).

BEISPIEL 19

3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-fluormethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclid-in-Hydrogenoxalat

3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinucl-idin (377 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Diethylaminoschwefeltrifluorid (1,7 g, 6,3 mmol) bei -78ºC behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, dann wurde wäßriges Kaliumcarbonat hinzugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das mit Oxalsäure in Diethylether behandelt wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab, Fp. 114-115ºC, (gefunden: C, 59,34, H, 5,26, N, 8,65. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub3;FS·(COOH)&sub2;·H&sub2;O erfordert C, 59,13, H, 5,38, N, 8,62%), m/e 379 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,64-1,90 und 2,02-2,25 (jeweils 2H,, jeweils in, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,42-2,52 (1H, m, 4CH), 3,18-3,44 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,67-3,90 (2H, m, 2CH&sub2;), 4,07-4,18 (1H, m, 3CH) und 7,24-7,50 (10H, m, 2·Ph).

BEISPIEL 20

6-[5-(3-(1-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo-[3.2.1]octan

a) 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-ethoxycarbonylpiperidin

Ethylbromacetat (21,2 g, 0,127 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Methoxycarbonylpiperidin (40 g, 0,254 mol) in Diethylether (250 ml) bei 0 ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die etherische Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (27,6 g) zu ergeben, δ (60 MHz, CDCl&sub3;) 1,25 und 1,27 (jeweils 3H, jeweils t, J=7 Hz, 2·OCH&sub2;CH&sub3;), 1,40-3,70 (9H, m, 2CH&sub2;, 3CH, 4CH&sub2;, 5CH&sub2; und 6CH&sub2;), 3,20 (2H, s, NCH&sub2;CO&sub2;), 4,10 und 4,15 (jeweils 2H, jeweils q, J=7 Hz, 2·NCH&sub2;CO&sub2;).

b) 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on

Der vorgenannte Diester (30,0 g, 0,123 mol) in Toluol (300 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Kalium-tert-butoxid (41,4 g, 0,37 mmol) in Toluol (l 1) unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe (2,5 h) wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und das Lösungsmittel von dem resultierenden Feststoff abdekantiert. Der Feststoff wurde unter Rückfluß in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (600 ml) 16 h lang erhitzt, anschließend unter Hochvakuum reduziert. Der Rückstand wurde zu wäßrigem Kaliumcarbonat gegeben, das mit Dichlormethan extrahiert wurde (3·). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um die Titelverbindung (8,8 g) als kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp. 83-87ºC, m/e 125 (M&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,3-2,4 (5H, m, 3CH&sub2;, 4CH&sub2; und 5CH), 2,6-3,6 (6H, m, 2CH&sub2;, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;).

c) 6-(1,3-Dithian-2-yliden)-1-azabicyclo[3.2.1]octan

n-Butyllithium (6,05 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 9,7 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (1,86 g, 9,7 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -30ºC gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h lang gerührt. Eine Lösung von 1-Azabicydo[3.2.1]octan-6-on (1,1 g, 8,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert (3·). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid konzentriert, wobei mit Dichlormethan/ Methanol (97 : 3) eluiert wurde, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben (2 g), m/e 227 (M&spplus;), δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 1,23-1,38 und 1,56-1,86 (1H bzw. 3H, jeweils m, 3CH&sub2; und 4CH&sub2;), 2,08-2,24 (2H, m, SCH&sub2;CH&sub2;), 2,76-3,00 (9H, m, 2·SCH&sub2;, 2CH&sub2;, 5CH und 8CH&sub2;), 3,42 (1H, d, J=17 Hz, eines von 7CH&sub2;) und 3,56 (1H, d, J=17 Hz, eines von 7CH&sub2;).

d) 6-Methoxycarbonyl-1-azabicylco[3.2.1]octan

Die vorgenannte Verbindung (2,0 g, 8,8 mmol) wurde in methanolischem Chlorwasserstoff (75 ml) bei 55ºC 5 h lang gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert (4·). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, um die Titelverbindung als Öl (0,5 g) zu ergeben, das als Hydrochloridsalz chrakterisiert wurde, Fp. 151-154ºC, (gefunden: C, 51,92, H, 7,65, N, 6,83. C&sub9;H&sub1;&sub6;NO&sub2;Cl·0,125H&sub2;O erfordert C, 51,98, H, 7,82, N, 6,73%), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,30-1,41 und 1,54-1,72 (1H bzw. 3H, jeweils m, 3CH&sub2; und 4CH&sub2;), 2,41-2,48 (1H, m, 5CH), 2,78-2,87 (5H, m, 2CH&sub2;, 6CH und 8CH&sub2;), 3,05-3,20 (2H, m, 7CH&sub2;) und 3,68 (3H, s, CH&sub3;).

e) 6-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan

Der vorgenannte Ester (6,0 g, 35,5 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid-Tetrahydrofurankomplex (35,5 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan, 53,3 mmol) bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 1 h wurde 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol (7,17 g, 53,3 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch langsam im Verlauf von 3 h auf Raumtemperntur aufwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in wäßrigem Kaliumcarbonat mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und der Rückstand in Methanol (80 ml) und 2 N NaOH (80 ml) 2 h lang gerührt. Methanol wurde eingedampft und die wäßrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert (3·). Die verbleibende wäßrige Lösung wurde 2 h lang auf pH 2 eingestellt, anschließend mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert (3·). Die vereinigten Extrakte, getrocknet und konzentriert, ergaben ein Öl, das mit Natriummethoxid (250 mg) in Methanol (5 ml) 1 h lang behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid (wobei mit Methanol/Dichlormethan (2 : 98) eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (80 mg), Fp. 62-63ºC, (gefunden: C, 57,5, H, 7,3, N, 19,8. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;S erfordert C, 57,4, H, 7,2, N, 20,1%), m/e 209 (M&spplus;), 6 (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,64-1,84 (4H, m, 3CH&sub2; und 4CH&sub2;), 2,46-2,50 (1H, m, 5CH), 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 2,87 3,04 (4H, m, 2CH&sub2; und 8CH&sub2;), 3,15 (1H, dd, J=5 und 13 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,52 (1H, ddd, J=2,8 und 13 Hz, eines von 7CH&sub2;), 3,68 (1H, dd, J=5 Hz und 8 Hz, 6CH).

BEISPIEL 21

3-[5-(3-(Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyrid-in-Hydrochlorid

Die Behandlung von 3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin mit Vinylchlorformiat und anschließend mit methanolischem Chlorwasserstoff ergab die Titelverbindung, Fp. 203-204ºC, (gefunden: C, 42,34, H, 5,92, N, 21,40. C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;S·1,3HC1 erfordert: C, 41,95, H, 5,98, N, 21,74%), (gefunden: M&spplus; = 210,0930·C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub4;S erfordert: M&spplus; = 210.0939), δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,64-2,72 (2H, m, 5CH&sub2;), 3,15 (6H, s, 2·CH&sub3;), 3,46 (2H, t, J=6,2 Hz, 6CH&sub2;), 4,16-4,20 (2H, m, 2CH&sub2;) und 6,94-7,00 (1H, m, 4CH).

BEISPIEL 22

exo- und endo 3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan- Hydrogenoxalat

Die Reaktion von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (1,25 g, 8,0 mmol) mit 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol (1,70 g, 10,5 mmol) ergab:
a) endo-3 -[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2. 1]heptan-Hydrogenoxalat (531 mg), Fp. 127ºC, (gefunden: C, 49,87, H, 6,04, N, 13,36. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;S·(COOH)&sub2; erfordert: C, 49,83, H, 6,11, N, 13,41%), m/e 223 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,34 (6H, d, J=7,0 Hz, 2·CH&sub3;), 1,62-1,71 und 1,99- 2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,34 (1H, Septett, J=7,0 Hz, CH(CH&sub3;)&sub2;), 3,35- 3,45 (3H, m, 4CH, eines von 6CH&sub2; und eines von 7CH&sub2;), 3,50 (1H, ddd, J=2,9, 5,1 und 12,0 Hz, eines von 6CH&sub2;), 3,54-3,59 (1H, m, eines von 7CH&sub2;), 3,69 (1H, ddd, J=2,3, 5,7 und 12,0 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,98 (1H, dt, J=2,9 und 12,0 Hz, eines von 2CH&sub2;), 4,34-4,41 (1H,m, 3CH).
b) exo-3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hepta-n-Hydrogenoxalat (421 mg), Fp. 131ºC, (gefunden: C, 49,77, H, 6,07, N, 13,36. C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;S·(COOH)&sub2; erfordert: C, 49,83, H, 6,11, N, 13,41%), m/e223 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,32 (6H, d, J=7,0 Hz, 2·CH&sub3;), 1,98-2,08 und 2,22-2,32 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,24-3,43 (4H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;, 4CH, eines von 6CH&sub2; und eines von 7CH&sub2;), 3,48-3,58 (2H, m, jeweils von 6CH&sub2; und eines von 7CH&sub2;), 3,78-3,85 (2H, m, 2CH&sub2;) und 3,93-3,99 (1H, m, 3CH).

BEISPIEL 23

(1R*,6R*)- und (1R*,6S*)-6-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan-Hydrogenoxalat

a) Methyl-2-t-butyloxycarbonyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan-6-carboxylat

Di-t-butyldicarbonat (21,8 g, 0,10 mol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten Lösung (0ºC) von Methyl-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-6-carboxylat (18,2 g, 0,09 mol, Gemisch aus endo- und exo-Isomeren, hergestellt wie in Beispiel 21a, EP 0239309, beschrieben) in trockenem Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 15 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel durch Elution mit Ethylacetat/Petrolether (60-80) [1 : 40] gereinigt, um das Isomere A als farbloses Öl zu ergeben, das beim Stehen auskristallisierte (12,0 g), Fp. 44-45ºC, Rf = 0,35 in Ethylacetat/Petrolether (60-80) [1 : 1] über Kieselgel, (gefunden: C, 62,59, H, 8,55, N, 5,10. C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub4; erfordert: C, 62,43, H, 8,61, N, 5,20%), νmax (Film) 1740 und 1695 cm&supmin;¹ (C=O), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,47 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,55-2,20 (7H, m, 4CH, 5CH&sub2;, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,86-3,00 (1H, m, 6CH), 3,30 (2H, breites s, 3CH&sub2;), 3,69 und 3,72 (gesamt 3H, jeweils breites s, CO&sub2;CH&sub3;, Rotamere), 4,21 und 4,38 (gesamt 1H, jeweils breites s, 1CH, Rotamere).
Die gemischten Fraktionen (1 : 1-Gemisch, 4,80 g) und anschließend das Isomer B als farbloses Öl (6,80 g) wurden gesammelt, Rf = 0,32 in Ethylacetat/Petrolether (60-80) [1 : 1] über Kieselgel, δ (360 MHz, CDCl&sub3;), 1,42 und 1,43 (gesamt 9H, jeweils s, C(CH&sub3;)&sub3;), Rotamere), 1,52-2,20 (7H, m, 4CH, 5CH&sub2;, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,63-2,73 (1H, m, 6CH), 3,19-3,25 (1H, m, 3CH), 3,36-3,42 (1H, m, 3CH), 3,66 und 3,69 (gesamt 3H, jeweils s, CO&sub2;CH&sub3;, Rotamere), 4,27 4,30 und 4,36 4,38 (gesamt 1H, jeweils m, 1CH, Rotamere), m/e 269 (M&spplus;).

b) (1R*,6R*)- und (1R*,6S*)-2-t-Butyloxycarbonyl-6-[5-(3-cyclopropyl-1,2,4- thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan

Eine frisch hergestellte Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus n-Butyllithium (8,8 ml einer 1,6 M Lösung) und Diisopropylamin (1,96 ml, 14 mmol)) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml bei -78ºC) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-78ºC), gerührten Lösung des vorgenannten Esters (2,50 g, 9,3 mmol, Isomer A) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h bei -78ºC wurde eine Lösung von 5-Chlor-3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol (2,25 g, 14 mmol) in trockenem Tetahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 2 h bei -78ºC wurde das Reaktionsgemisch im Verlauf von 16 h auf Raumtemperatur aufgewärmt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol (20 ml) und 2 N Natriumhydroxidlösung (20 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die Lösung mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, anschließend wurde die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und bei Raumtemperatur 24 h lang stehen gelassen. Diese Lösung wurde mit Diethylether (2·20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), anschließend zur Trockene eingedampft, um ein orangefarbenes Öl (1,70 g) zu ergeben, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel durch Elution mit Ethylacrylat/ Petrolether (60-80) [1 : 10] gereinigt wurde, um das Isomere A (IR*,6R*) als blaßgelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen auskristallisierte (250 mg), Fp. 90ºC, Rf = 0,62 in Ethylacetat/Petrolether (60-80) [1 : 1] über Kieselgel, gefunden: C, 60,82, H, 7,46, N, 12,38. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;SO&sub2; erfordert: C, 60,86, H, 7,51, N, 12,53%), νmax (Film) 1695 cm&supmin;¹ (C=O), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,00-1,16 (4H, m, 2·Cyclopropyl-CH&sub2;), 1,49 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,58-1,78 (4H, m), 2,00-2,12 (2H, m) und 2,18-2,36 (2H, m, Cyclopropy-CH, 4CH, 5CH&sub2;, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 3,39 und 3,40 (gesamt 2H, jeweils breites s, 3CH&sub2;, Rotamere), 3,58-3,70 (1H, m, 6CH), 4,19 und 4,36 (gesamt 1H, jeweils 1H, jeweils breites s, 1CH, Rotamere).
Das Isomere B (1R*,6S*) wurde als blaßgelbes Öl (660 mg) isoliert, Rf = 0,56 in Ethylacetat/Petrolether (60-80) [1 : 1] über Kieselgel, (gefunden: C, 60,84, H, 7,42, N, 12,80. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;SO&sub2; erfordert: C, 60,86, H, 7,51, N, 12,53%), νmax (Film) 1690 cm&supmin;¹ (C=O), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,00-1,18 (4H, m, 2·Cyclopropyl-CH&sub2;), 1,28 und 1,44 (gesamt 9H, jeweils s, C(CH&sub3;)&sub3;, Rotamere), 1,56 2,36 (8H, m, Cyclopropyl CH, 4CH, 5CH&sub2;, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 3,32 3,58 (3H, m, 3CH&sub2; und 6CH), 4,11 4,15 (m) und 4,24 (gesamt 1H, breites s, 1CH, Rotamere).

c) (1R*,6R3f) und (1R*,6S*)-6-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-Hydrogenoxalat

Zu einer gekühlten (4ºC) Lösung von (1R*,6R* )-2-t-Butyloxycarbonal-6-[5-(3-cylopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan (235 mg, 0,7 in mol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml, 14 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (4·20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, um (1R*,6R*)-6-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2-.2]octan in Form der freien Base als blaßgelbes Öl (140 mg) zu ergeben. Das Hydrogenoxalatsalz besaß einen Festpunkt von 165-168ºC (wäßriges Propan-2-ol), m/e 235 (M&spplus; der freien Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,04-1,16 (4H, m, 2·Cyclopropyl-CH&sub2;), 1,72-2,08 (5H, m, 5CH, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,16-2,22 (1H, m, 4CH), 2,30-2,36 (1H, m, Cyclopropyl-CH), 2,44-2,54 (1H, m, 5CH), 3,28-3,40 (2H, m, 3CH&sub2;), 3,84 (1H, breites s, ICH), 3,90- 3,98 (1H, m, 6CH).
(1R*,6S*)-6-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2-.2]octan als freie Base (370 mg), wurde erhalten aus (1R*,6S*)-2-t-butyloxycarbonyl-6-[5-(3-cyclopropyl- 1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan (640 mg, 1,9 mmol) und Trifluoressigsäure (2,9 ml, 38 mmol), wie vorstehend beschrieben. Das Hydrogenoxalatsalz besaß einen Festpunkt von 130-132ºC (wäßriges Propan-2-ol), m/e (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,07-1,17 (4H, m, 2·Cyclopropyl-CH&sub2;), 1,80-2,20 (6H, m, 4CH, 5CH, 7 CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,30-2,48 (2H, m, Cyclopropyl-CH und 5CH), 3,29 (1H, d, J=12 Hz, 3CH), 3,39 (1H, d, J=12 Hz, 3CH), 3,82-3,90 (2H, m, 1CH und 6CH).

BEISPIEL 24

exo- und endo-3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hepta-n- Hydrogenoxalat

Die Umsetzung von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan mit 5-Chlor-3-npropyl-1,2,4-thiadiazol ergab:
a) endo-3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hepta-n-Hydrogenoxalat, Fp. 145-147ºC, m/e 223 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 0,91(3H, t, J=7,4 Hz, CH&sub3;), 1,60-1,70 und 1,98-2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 1,79 (2H, Sextett, J=7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 2,96 (2H, t, J=7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,32-3,42 und 3,46-3,58 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,67 (1H, ddd, J=2,3, 5,7 und 12,2 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,99 (1H, dt, J=3,0 und 12,2 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,36-4,44 (1H, m, 3CH).
b) exo-3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan--Hydrogenoxalat, Fp. 129-130ºC, m/e 223 (M&spplus; von freier Base), δ (250 MHz, D&sub2;O) 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz, CH&sub3;), 1,78 (2H, Sextett, J=7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1,95-2,08 und 2,19-2,34 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,94 (2H, t, J=7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 3,24-3,45 und 3,47-3,61(3H, bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,83 (2H, d, J=7,6 Hz, 2CH&sub2;) und 3,98(1H, t, J=7,6 Hz, 3CH).

BEISPIEL 25

exo- und endo-3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-- Hydrogenoxalat

Die Umsetzung von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan mit 5-Chlor-3- methoxy-1,2,4-thiadiazol ergab:
a) endo-3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan--Hydrogenoxalat, Fp. 113-114ºC, m/e 211 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,70-1,80 und 1,98-2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,30-3,42 und 3,46-3,56 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,62 (1H, ddd, J=2,3, 5,5 und 12,1 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,91(1H, dt, J=2,9 und 12,1 Hz, eines von 2CH&sub2;), 4,09 (3H, s, CH&sub3;) und 4,28-4,36 (1H, m, 3CH).
b) exo-3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan--Hydrogenoxalat. (gefunden: M&spplus; = 211,0762. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS (freie Base) erfordert M&spplus; = 211,0779), δ (250 MHz, D&sub2;O) 1,93-2,06 und 2,18-2,35 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 3,20-3,45 und 3,48-3,62 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4 CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,79 (2H, d, J=7 Hz, 2CH&sub2;), 3,90 (1H, t, J=7 Hz, 3CH) und 4,07 (3H, s, CH&sub3;).

BEISPIEL 26

exo- und endo-3-[5-(3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hep-tan- Hydrogenoxalat

Die Umsetzung von 3-Methoxycarbonyl-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan mit 5-Chlor-3- methylthio-1,2,4-thiadiazol ergab:
a) endo-3-[5-(3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hep-tan-Hydrogenoxalat, Fp. 122-124ºC, (gefunden: C, 38,65, H, 4,22, N, 10,63. C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;S·2(COOH)&sub2; erfordert C, 38,32, H, 4,20, N, 10,31%), m/e 227 (M&spplus; von freier Base), δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,66-1,78 und 1,98-2,10 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,69 (3H, s, CH&sub3;), 3,32-3,42 und 3,46-3,78(3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,68 (1H, ddd, J=2,4, 5,6 und 12,1 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,93 (1H, td, J=3,0 und 12,1 Hz, eines von 2CH&sub2;) und 4,36-4,42 (1H, m, 3CH).
b) exo-3-[5-(3-Methylthio-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hept-an-Hydrogenoxalat. m/e 227 (M&spplus; freie Base), δ (250 MHz, D&sub2;O) 1,94-2,07 und 2,12-2,32 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,67 (3H, s, CH&sub3;), 3,20-3,44 und 3,46-3,60 (3H bzw. 2H, jeweils m, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,75-3,85 (2H, m, 2CH&sub2;) und 3,97 (1H, dd, J=5 und 7,5 Hz, 3CH).

BEISPIEL 27

3=3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat

Die Titelverbindung wurde als freie Base aus 3-Methoxycarbonylquinuclidin und 5-Chlor-3-n-propyl-1,2,4-thidiazol durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt. Das Hydrogenoxalatsalz wurde als Gummi erhalten, (gefunden: M&spplus; = 237,1294. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;S (freie Base) erfordert M&spplus; = 237,12996), δ (250 MHz, D&sub2;O) 0,91(3H, t, J=7,4 Hz, CH&sub3;), 1,80 (2H, Sextett, J=7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 1,85-1,96 und 2,06-2,30 (jeweils 2H, jeweils m, 5CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,50-2,58 (1H, m, 4CH), 2,96 (2H, t, J=7,4 Hz CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,28-3,50 (4H, m, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,74-3,94 (2H, m, 2CH&sub2;) und 4,04-4,14 (1H, m, 3CH).

BEISPIEL 28

(1R*,6R*)- und (1R*,6S*)-6-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan-Hydrogenoxalat

Die Titelverbindungen wurden hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 35 unter Verwendung von 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol, um folgendes zu ergeben:
a) (1R*,6R*)-6-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2-]octan- Hydrogenoxalat, Fp. 60-62ºC (Propan-2-ol/Diethylether), m/e 237 (M&spplus; von freier Base), δ (250 MHz, D&sub2;O) 1,33 (6H, d, J=7 Hz, (CH&sub3;)&sub2;), 1,66-2,12 (5H, m, 5CH, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,14-2,24 (1H, m, 4CH), 2,42-2,58 (1H, m, 5CH), 3,33 (1H, Septett, Isopropyl-CH) überlappt von 3,36 (2H, s, 3CH&sub2;), 3,87 (1H, breites s, 1CH) und 3,90-4,04 (1H, m, 6CH).
b) (1R*,6S*)-6-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2-azabicyclo[2.2.2-]octan- Hydrogenoxalat, erhalten als 5 : 1-Gemisch der Isomeren) Fp. 45-48ºC (Propan-2- ol/Diethylether), m/e 237 (M&spplus; von freier Base), δ (250 MHz, D&sub2;O) 1,34 (6H, d, 3=7 Hz, (CH&sub3;)&sub2;), 1,65-2,24 (6H, m, 4CH, 5CH, 7CH&sub2; und 8CH&sub2;), 2,42-2,54 (1H, m, 5CH), 3,32(1H, d, J=11 Hz, 3CH) überlapptvon 3,33(1H, Septett, J=7Hz, Isopropyl-CH), 3,37 (1H, d, J=11 Hz, 3CH) und 3,84-4,02 (2H, m, 1CH und 6CH).

BEISPIEL 29

exo-3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-endo-5-hydroxy-1-azabicy-clo[2.2.1]heptan- Hydrogenoxalat

Die Titelverbindung, hergestellt unter Verwendung von 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazol, besaß einen Schmelzpunkt von 175-180ºC, δ (360 MHz, D&sub2;O) 1,34 (6H, d, 3=7 Hz, (CH&sub3;)&sub2;), 2,97 (1H, dt, J=3,5 und 12 Hz,6CH), 3,29-3,38 (2H, m, Isopropyl CH und 4CH), 3,44 (1H, d, 3= 10Hz, 7CH), 3,62 (1H, dd, 3=3 und 10 Hz, 7CH), 3,78-3,94 (3H, m, 2CH&sub2; und SCH), 4,57 (1H, dd, 3=7 Hz, 3CH) und 4,81-4,86 (1H, m, 5CH).

BEISPIEL 30

exo- und endo-3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan

Die Titelverbindungen wurden durch Umsetzung von 3 -Methoxycarbonyl-1-azabicyclo- [2.2.1]heptan (1,5 g, 9,7 mol) mit 3-Benzyl-5-chlor-1,2,4-thiadiazol (2,6 g, 12,6 mol) hergestellt. Die Chromatographie über Kieselgel, wobei mit Methanol-Dichlormethan (1 : 20) eluiert wurde, ergab folgendes:
a) endo-3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (330 mg), Fp. 40-41ºC, m/e 271 (M&spplus; der freien Base), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,22-1,31 und 1,40-1,51 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,57-2,67, 2,70-2,75 und 2,84-2,95 (2H, 1H bzw. 3H, jeweils m, eines von 2CH&sub2;, 4CH, 6CH&sub2; und 7CH&sub2;), 3,34 (1H, dt, J=3 Hz und 12 Hz, eines von 2CH&sub2;), 3,63-3,70 (1H, m, 3CH), 4,30 (2H s CH&sub2;Ph) und 7,19- 7,35 (5H, m, Ph).
b) exo-3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (310 mg), Fp. 35-36ºC, m/e 271 (M&spplus; der freien Base), δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,29-1,38 und 1,66-1,76 (jeweils 1H, jeweils m, 5CH&sub2;), 2,43 (1H, d, J=7,9 Hz, eines von 7CH&sub2;), 2,50-2,59 (1H, m, eines von 6CH&sub2;), 2,73-2,81(2H, m, 4CH und eines von 7CH&sub2;), 2,90 (1H, dt, J=4,4 und 11,0 Hz, eines von 6CH&sub2;), 3,00-3,09 (3H, m, 2CH&sub2; und 3CH), 4,28 (2H, m, CH&sub2;Ph) und 7,20-7,36 (5H, m, Ph).

BEISPIEL 31

Tablettenpräparation

Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Verbindungen enthalten, werden wie nach stehend erläutert, hergestellt:
endo-3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan--Hydrogenoxalat.
3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-Hydrogenoxalat.
3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-Tetrahydropyridi-n-Hydrochlorid

TABELLE FÜR DOSEN, DIE 1-25 MG DER AKTIVEN VERBINDUNG ENTHALTEN

Menge-mg
aktive Verbindung 1,0 2,0 25,0
mikrokristalline Cellulose 49,25 48,75 37,25
modifizierte Lebensmittel-Maisstärke 49,25 48,75 37,25
Magnesiumstearat 0,50 0,50 0,50

TABELLE FÜR DOSEN, DIE 26-100 MG DER AKTIVEN VERBINDUNG ENTHALTEN

Menge-mg
aktive Verbindung 26,0 50,0 100,0
mikrokristalline Cellulose 52,0 100,0 200,0
modifizierte Lebensmittel-Maisstärke 2,21 4,25 8,5
Magnesiumstearat 0,39 0,75 1,5
Sämtliche aktiven Verbindungen, Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Das resultierende Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und des Magnesiumstearats vermischt. Das resultierende Granulat wird sodann zu Tabletten komprimiert, die 1,0 mg, 2, 0 mg, 25,0 mg, 26,00 mg, 50,0 mg und 100,0 mg des aktiven Bestandteils pro Tablette enthalten.

Claims

1. Thiadiazol oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe, wobei das Thiadiazol an einem seiner Ringkohlenstoffatome substituiert ist mit einem nichtaromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem, das 4 bis 10 Ringatome plus ein Stickstoffatom als einziges Heteroatom enthält, und an dem anderen Ringatom mit einem Substituenten niedriger Lipophilie, der einen Rekker-f-Wert von nicht mehr als 1,5 aufweist, oder einem substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff- Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub1;&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C &sub1;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;-C &sub1;&sub5;-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-alkyl, mit der Maßgabe, daß, wenn ein azabicyclisches Ringsystem die Formel

besitzt und (i) (p,r,s) (2,2,0) oder (2,2,1) darstellt, dann entweder der Substituent niedriger Lipophilie etwas anderes als H oder Methyl bedeutet oder die Verbindung in der endo-Konfiguration vorliegt; oder wenn

(ii) (p,r,s) (2,1,0), (2,1,1) oder (3,1,0) bedeutet, dann entweder der Substituent geringer Lipophilie etwas anders als H oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl bedeutet oder die Verbindung in der endo-Konfiguration vorliegt, außer in den Fällen von

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,

3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,

6-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]octan.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der nichtaromatische Ring azacyclisch ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dargestellt durch die Strukturformel IA, IB oder IC

oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon nach Anspruch 1, worin R¹ für ein nichtaromatisches azacyclisches Ringsystem steht; und R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8; oder einen Kohlenwasserstoff-Substituenten steht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl stehen.

Verbindung nach Anspruch 2, dargestellt durch die Strukturformel IA, IB oder IC

oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon, worin R¹ für ein nichtaromatisches azacyclisches Ringsystem steht; und R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8;, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, substituiert mit -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -SR&sup7;, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8; oder Halogen, steht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl stehen.

5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,

1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,

1-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-pyrrolidin,

1-Methyl-3-[5-(3-amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyrid-in,

3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Ethoxy-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Chlor-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Methylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tdrahydropyridin,

3-[5-(3-Ethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

1-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyri-din;

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridi-n,

und die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.

6. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus

3-[5-(3-Dimethylamino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridi-n,

3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrnhydropyridin,

3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

1-Methyl-3-[5-(3-n-propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropy-ridin,

1-Methyl-3-[5-(3-cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydr-opyridin,

1-Methyl-3-[5-(3-benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyri-din,

1-Methyl-3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydrop-yridin, und

3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

und die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin der nichtaromatische Ring azabicyclisch ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, dargestellt durch die Strukturformel IA, IB oder IC

oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe nach Anspruch 1 davon, worin R¹ für ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem steht und R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8;, oder einen Kohlenwasserstoff-Substituenten steht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das azabicyclische Ringsystem ausgewählt ist aus

worin die gestrichelte Linie eine frei wählbare chemische Bindung darstellt, die Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Carboxy stehen, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angeknüpft sind, Carbonyl darstellen, die Gruppe R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, und das Stickstoffatom in dem azabicyclischen Ringsystem ein einsames Elektronenpaar aufweist.

10. Verbindung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin das azabicyclische Ringsystem ausgewählt ist aus

worin die gestrichelte Linie eine frei wählbare Doppelbindung darstellt, die Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Carboxy stehen oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angeknüpft sind, Carbonyl darstellen, die Gruppe R&sup5; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und das Stickstoffatom in dem azabicyclischen Ringsystem ein einsames Elektronenpaar aufweist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dargestellt durch die Strukturformel IA, IB oder IC

oder ein Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon, worin R¹ für ein nichtaromatisches azabicyclisches Ringsystem steht; und R² für Wasserstoff, Halogen, -CF&sub3;, -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -NHOR&sup7;, -NHNH&sub2;, -CN, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8;, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, substituiert mit -OR&sup7;, -NR&sup7;R&sup8;, -SR&sup7;, -CO&sub2;R&sup7;, -CONR&sup7;R&sup8; oder Halogen, steht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl stehen.

12. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus

3-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo-[2.2.1]heptan,

3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin;

6-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo-[3.2.1]octan,

6-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[3.2.1]-octan,

3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]-heptan,

5-[5-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-3-ol,

5-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-3-ol,

5-Methyl-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-guinuclidin,

5-Methyl-3-[5-(3-Amino-1,2,4-thiadiazol)-yl]-guinuclidin, und

die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.

13. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus

3-[5-(3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin;

3-[5-(3-Cyclopropyi-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin;

exo- und endo-3-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,

3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,

3-[5-(3-tert-Butyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,

3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,

3-[5-(3-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin-,

3-[5-(3-Benzoyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin,

3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-hydroxymethyl)-1,2,4-tiadiazol)-yl]-quinudid-in,

3-[5-(3-(1,1-Diphenyl-1-fluormethyl)-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclid-in,

exo- und endo-3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hept-an,

(1R*,6R*)- und (1R*,6S*)-6-[5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan,

exo- und endo-3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]hepta-n,

3-[5-(3-n-Propyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin;

(1R*,6R*)- und (1R*,6S*)-6-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan,

exo-3-[5-(3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-endo-5-hydroxy-1-azabicy-clo- [2.2.1]heptan und

exo- und endo-3-[5-(3-Benzyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan,

und die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.

14. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus exo- und endo-3-[5-(3-Ethyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan, und die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.

15. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.

16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, das außerdem einen peripheren cholinergen Antagonisten umfaßt.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurologischer und mentaler Störungen oder zur Behandlung schwerer schmerzhafter Zustände.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren umfaßt:

(A) Cyclisierung einer Verbindung der Formel III

worin eines von Ra und Rb ein nichtaromatisches azacyclisches oder azabicyclisches Ringsystem und das andere einen Substituenten niedriger Lipophilie oder einen Kohlenwasserstoff-Substituenten nach Anspruch 1 darstellt, und Rc für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht;

(B) Cycloaddition eines Nitrilsulphids Ra-C N&spplus;-S- mit einem Nitril der Formel RbCN, worin Ra und Rb die oben gegebenen Definitionen besitzen;

(C) Umsetzung eines Thiadiazols der Formel IV

mit einem Reagens, welches ein Anion &supmin;Ra bereitstellt, worin Ra und Rb die oben gegebenen Definitionen besitzen und X für Halogen steht;

(D) Umsetzung eines Diamins des Typs

orin Ra und Rb die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Schwefelchlorid; oder

(E) Dehydrierung eines Thiosemicarbazids der Formel RXCSNHNHCONRpRq, worin RX für ein nichtaromatisches azacyclisches oder azabicyclisches Ringsystem und RP und Rq unabhängig für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen.

19. 3-[5-(3-Benzoyl-1,2,4-thiadiazol)-yl]-quinuclidin und die Salze und Arzneimittelvorstufen davon.