DE3827845A1 - Verfahren zur herstellung von n-cyclopropyl-carbonsaeureamiden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Cyclopropyl-carbonsäureamiden der Formel

durch säurekatalysierte Umlagerung von Cyclopropyl­ alkyl-ketoximen in der anti-Form bezüglich der Cyclo­ propyl-Gruppe der Formel

wobei in den Formeln

R¹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R² bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄- Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, C₁-C₄- Alkoxycarbonyl, Cyano oder Phenyl bedeuten, wobei weiterhin R² und R³ gemeinsam, sowie unabhängig davon R⁴ und R⁵ gemeinsam Tetra­ methylen oder Pentamethylen bedeuten können oder R³ und R⁴, wenn sie in cis-Stellung zu­ einander stehen, gemeinsam Trimethylen oder Tetramethylen bedeuten können, und
R⁶ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umlagerung an in der festen Phase befindlichen sauren Katalysatoren durchführt.

C₁-C₄-Alkyl kann hierbei Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl, Butyl oder iso-Butyl bedeuten; in bevorzugter Weise sei C₁-C₂-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, in be­ sonders bevorzugter Weise Methyl genannt.

In bevorzugter Weise werden Ketoxime der Formel

umgesetzt, in der

R¹¹ C₁-C₂-Alkyl bedeutet und
R¹² bis R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkylk, Fluor oder Chlor bedeuten.

In besonders bevorzugter Weise werden Ketoxime der Formel

umgesetzt, in der

R¹¹ C₁-C₂-Alkyl bedeutet und
R²² bis R²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeuten.

In ganz besonders bevorzugter Weise wird das Cyclo­ propyl-methyl-ketoxim umgesetzt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen N-Cyclopropyl-carbon­ säureamide, sind interessante Zwischenprodukte. Sie kön­ nen beispielsweise durch Hydrolyse in Cyclopropylamine übergeführt werden, z. B. liefert N-Cyclopropylacetamid bei der Hydrolyse Cyclopropylamin, welches ein Baustein einiger wichtiger Wirkstoffe ist. Ein technisch brauch­ bares Verfahren zur Herstellung von N-Cyclopropyl-car­ bonsäureamid wäre daher erwünscht, ist jedoch bisher nicht bekannt.

Grundsätzlich weiß man, daß beispielsweise Cyclopropyl­ methyl-ketoxim unter den Bedingungen einer Beckmann- Umlagerung in der Flüssigphase in Cyclopropyl-acetamid umgesetzt werden kann. Das Cyclopropyl-methyl-ketoxim liegt hierbei im Gleichgewicht zu 72% in der anti-Form und zu 28% in der syn-Form bezüglich der Cyclopropyl- Gruppe vor, die nach Umlagerung in das Carbonsäureamid und Hydrolyse nur zum Teil das gewünschte Cyclopropyl­ amin ergeben, während zu einem weiteren Teil nicht ge­ wünschtes Methylamin gebildet wird:

Es kann daher vom theoretischen Standpunkt her mit einer Ausbeute von maximal 72% gerechnet werden. Das Gemisch der anti- und der syn-Form kann zwar durch geeignete Trennmethoden, wie Destillation, Kristallisation oder präparative Chromatographie in die Komponenten aufge­ trennt werden bzw. es kann eine Anreicherung zugunsten der gewünschten anti-Form erreicht werden, jedoch muß bei nachfolgenden Umsetzungen, insbesondere mit thermi­ scher Belastung, mit einer Wiedereinstellung des Gleich­ gewichtes gerechnet werden. Bei Verwendung von Säuren in der homogenen Phase, beispielsweise von Essigsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure unter den üblichen Be­ dingungen der Beckmann-Umlagerung erfolgt Zersetzung des Cyclopropyl-methyl-ketoxims. Ferner ließ sich das Ben­ zolsulfonsäurederivat des Cyclopropyl-methyl-ketoxims (also quasi dessen Ester) durch Erhitzen in Dioxan/H₂O umlagern (J. Am. Chem. Soc. 73 [1951], 3176). Diese zu­ letzt genannte Methode ist wegen der niedrigen Ausbeute und wegen der Explosionsgefahr des Benzolsulfonsäure­ derivates technisch völlig unbrauchbar.

Neben den genannten Nachteilen sind homogen katalysierte Umsetzungen mit der notwendigen Abtrennung und Rückge­ winnung von Lösungsmitteln verbunden und erfordern wei­ terhin die Entsorgung der sauren Katalysatoren. Solche Aufarbeitungsschritte zur Vermeidung von Umweltbelastun­ gen sind teuer und umständlich. Das obengenannte erfin­ dungsgemäße Verfahren überwindet die genannten Nachtei­ le. Dies ist deshalb überraschend, da bekannt ist, daß Cyclopropanderivate unter Säurebedingungen einer Ring­ spaltung unterliegen (Topics in Current Chemistry, 40 [1973], 73); so wird in einer Steroidseitenkette, die nur Alkylsubstituenten trägt, der Cyclopropanring in Gegenwart von HCl in Essigsäure bei 20°C gespalten (Tetrahedron Letters, 23 [1982], 2063). Eine solche Ringspaltung ist in Anwesenheit eines Kationen stabili­ sierenden Substituenten bevorzugt; beispielsweise lassen sich Dicyclopropyl-ketimine in einer säurekatalysierten Thermolyse über eine ringspaltende Zwischenstufe zum Pyrrolin umlagern (Tetrahedron Letters, 24 [1983], 3409; Accounts of Chemical Research, 10 [1977]. Struk­ tureigenschaften der genannten Art liegen auch bei den erfindungsgemäß umzusetzenden Substraten vor.

Erfindungsgemäß kann sowohl in der Flüssigphase als auch in der Gasphase gearbeitet werden. Für den Fall, daß in der Flüssigphase gearbeitet wird, kommt eine Schmelze des umzusetzenden Cyclopropyl-alkyl-ketoxims in Frage oder eine Lösung desselben in einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwas­ serstoff, wie Pentan, Hexan, weitere höhere Alkane, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Chlo­ roform oder Tetrachlorkohlenstoff; als Lösungsmittel kommt des weiteren auch Wasser in Frage.

In bevorzugter Weise wird jedoch in der Gasphase gear­ beitet. Hierzu kann das Cyclopropyl-alkyl-ketoxim vor dem Zusammenbringen mit dem heterogenen sauren Kataly­ sator verdampft werden oder an diesem Katalysator selbst verdampfen. Das Ketoxim kann weiterhin in der Gasphase an den Katalysator im Gemisch mit einem der genannten Lösungsmittel herangebracht werden, wobei auch dieses Lösungsmittel entweder vorher verdampft wird oder am Katalysator verdampft. Desweiteren kann verdampftes Ketoxim auch mit einem Trägergas, wie Stickstoff, Wasserstoff, Kohlendioxid, Argon oder Wasserdampf an den Katalysator gebracht werden.

Die flüssige Phase eignet sich sowohl für den diskonti­ nuierlichen als auch für den kontinuierlichen Betrieb; die Gasphase vor allem für den kontinuierlichen Be­ trieb.

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß die Reaktionstemperaturen beim Arbeiten in der Flüssigphase bzw. in der Gasphase voneinander abweichen können. So wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Flüssigphase bei einer Temperatur von 80-200°C, bevorzugt 90-180°C, und besonders bevorzugt 100-160°C, und einem Druck von 1-5 bar, bevorzugt 1-3 bar, durchgeführt.

In der Gasphase wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von 120-350°C, bevorzugt 130-300°C, be­ sonders bevorzugt bei 140-290°C, und einem Druck von 0,01-5 bar, bevorzugt bei 0,1-2 bar, durchgeführt.

Das umzusetzende Substrat kann erfindungsgemäß in reiner Form eingesetzt werden, wie sie nach einem der oben be­ schriebenen Verfahren erhältlich ist. Es reicht jedoch aus, die umzusetzende anti-Form lediglich anzureichern; es kann sogar das nicht angereicherte Gemisch der anti- und der syn-Form eingesetzt werden. Es wurde nämlich beobachtet, daß die syn-Form deutlich langsamer umgela­ gert wird, so daß nicht umgesetztes syn-Ketoxim aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und recyclisiert werden kann. Dies ist eine technisch wertvolle und ökonomisch bevorzugte Variante.

Es ist ein besonderes Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß zu seiner Durchführung saure Katalysato­ ren eingesetzt werden, die sich in der festen Phase be­ finden. Die sauren Zentren solcher festen Katalysatoren können Protonen- oder Lewischarakter haben. In fester Form vorliegende Protonensäuren sind beispielsweise Polyphosphorsäure, Borsäure oder Heteropolysäuren des Wolframs oder des Molybdäns, weiterhin Zeolithe in der teilweise oder vollständig protonierten Form. Lewis­ charakter haben beispielsweise saures Al₂O₃, saure Aluminiumsilikate, Bortrioxid und Zeolithe, selbst wenn diese keine Protonen enthalten, da das polymere anionische Gerüst der Zeolithe diesen Lewis-Säure-Eigen­ schaften verleiht. In bevorzugter Weise werden Zeolithe und Borsäure und/oder Bortrioxid als Katalysatoren ein­ gesetzt. Borsäure und/oder Bortrioxid können weiterhin auf verschiedenen Trägern, wie Al₂O₃, A-Kohle, Diatomeenerde, TiO₂, ZnO und anderen, verwendet werden. Besonders günstige Ergebnisse erzielt man mit einem Ge­ misch aus Borsäure und/oder Bortrioxid mit hochdispersen Kohlenstoffen mit einer Korngröße von unter 0,1 mm, wie es nach DE-OS 16 70 816 erhalten werden kann.

Zeolithe für das erfindungsgemäße Verfahren fallen unter die Formel

M _m/z [m E¹O₂ · n E²O₂]q H₂O (III)

in der

M ein austauschbares Kation bedeutet,
E¹ ein dreiwertiges Element bedeutet,
E² ein vierwertiges Element bedeutet, wobei E¹ und E² das anionische Gerüst darstellen,
n/m das Verhältnis der Elemente E¹ und E² bedeuten und Werte von 1-3000, bevorzugt 1-2000, annimmt,
z für die Wertigkeit des austauschbaren Kations steht und
q die Menge des sorbierten Wassers bedeutet,

wobei die Zeolithe Porenweiten von mindestens 5 Å ha­ ben, beispielsweise Porenweiten im Bereich von 5 bis 8 Å, bevorzugt im Bereich von 5 bis 7 Å.

Von der Grundstruktur her sind Zeolithe aus einem Netz­ werk von SiO₄- und AlO₄-Tetraedern aufgebaut, wobei die einzelnen Tetraeder mit Sauerstoffbrücken über ihre Ecken untereinander verknüpft sind und ein räumliches Netzwerk bilden, das gleichmäßig von Kanälen und Hohl­ räumen durchzogen ist. Das Aluminium als Repräsentant des Elementes E¹ kann durch andere dreiwertige oder auch zweiwertige Elemente, wie B, Ga, In, Fe, Cr, V, As, Sb oder Be teilweise ersetzt sein. Beim Ersatz durch das zweiwertige Be sind zwei Gegenkationen erforderlich, so daß der Wert für m verdoppelt werden muß. Weiterhin kann das Silicium als der Repräsentant für das Element E² durch andere vierwertige Elemente ersetzt sein, wie bei­ spielsweise Ge, Ti, Zr oder Hf. Als Ausgleich für die durch die dreiwertigen (zweiwertigen) Elemente hervorge­ rufene negative Ladung des Gitters sind austauschbare Kationen eingelagert. Die einzelnen Zeolith-Strukturen (Typen) unterscheiden sich ferner durch die Anordnung und Größe der Kanäle und Hohlräume, Zeolithe enthalten stets q H₂O als sorbierte Wasserphase, die reversibel entfernbar ist, ohne daß das Gerüst seine Struktur ver­ liert. Eine ausführliche Darstellung von Zeolithen ist beispielsweise in der Monographie von D. W. Breck "Zeo­ lite Molecular Sievers, Structure, Chemistry and Use", J. Wiley & Sons, New York, 1974, gegeben.

In bevorzugter Weise kommen Zeolithe der folgenden Strukturtypen für das erfindungsgemäße Verfahren in Frage: Faujasit, L, Mordenit, Mazzit, Offretit, Gmeli­ nit, Cancrinit, ZSM 12, ZSM 25, Zeolith β, Ferrierit, ZSM 5, ZSM 11, Heulandit, ZSM 22, ZSM 23, ZSM 48, ZSM 43, ZSM 35, PSH-3, Zeolith ρ, ZSM 38, CSZ-1, ZSM 3, ZSM 20 und Chabasit. In besonders bevorzugter Weise kom­ men Zeolithe vom Pentasil-Typ in Frage, zu dem unter an­ derem ZSM 5 und ZSM 11 gehören.

Austauschbare Kationen für die Zeolithe können solche des Wasserstoffs, Li, Na, K, Mg, Cu, Ca, Zn, der selte­ nen Erdmetalle, Ti, Zr, Sn(IV), Cr(III), Fe(II), Mn(II), Co, Ni und andere sein. Vielfach ist es besonders vor­ teilhaft, einen Teil der Kationen gegen H⊕ auszutau­ schen, bevorzugt 50 bis 100%, besonders bevorzugt 80 bis 100%, aller ursprünglich vorhandenen Metallkationen. In einer weiteren bevorzugten Form werden Zeolithe einge­ setzt, bei denen ein Teil der Kationen solche von selte­ nen Erdmetallen sind. Der Ionenaustausch an Zeolithen ist dem Fachmann geläufig.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-alkyl-ket­ oxim beispielweise durch einen Reaktor geleitet, der mit dem Katalysator gefüllt ist und auf die für die Umlagerung geeignete Temperatur gebracht worden ist. Für den Fall, daß das Ketoxim in einer Lösung eingesetzt wird, kann die Menge des Lösungsmittels in einem weiten Bereich schwanken und ist jedenfalls nicht kritisch, beispielsweise 10-1000 ml pro Mol des Ketoxims. Nach dem Verlassen des Reaktors wird das Reaktionsgemisch bei­ spielsweise destillativ aufgearbeitet. Das noch nicht umgesetzte Oxim kann praktisch ohne Verluste wieder in die Reaktion zurückgeführt werden. In der bereits oben angesprochenen Form wird das syn-Ketoxim wesentlich langsamer umgesetzt, so daß aus einem Gleichgewichtsge­ misch mit dem Verhältnis 72 : 28 die zugehörigen Amide in einem wesentlich höheren Wert, etwa im Verhältnis 87 : 13, erhalten werden; aus einem Gemisch 80 : 20 wird ein Amid­ gemisch etwa im Verhältnis 90 : 10 erhalten.

Beispiel 1

Die Reaktion in der Gasphase wurde unter isothermen Be­ dingungen in einem Rohrreaktor (20 cm lang und 3 cm Durchmesser) durchgeführt. Der Reaktor, der mit H-ZSM 5-Granulat gefüllt war, wurde unter einem N₂-Strom zuerst auf 400°C für 2 Stunden erhitzt und dann auf die Reaktionstemperatur von 200°C gebracht.

Das durch Destillation angereicherte Einsatzgemisch aus 80 : 20 anti-syn-Cyclopropyl-methyl-ketoxim-Gemisch wurde mit einer Katalysatorbelastung von 0,1 g/g Kat./Std. über eine Vorheizstrecke durch den Reaktor geleitet. Das Produktgemisch wurde anschließend kondensiert und gas­ chromatographisch analysiert. Nach einer Laufzeit von 1 Std. ergab die Analyse einen Gehalt des Gemisches wie folgt:

79% Oximgemisch
17,9% N-Cyclopropylacetamid
 0,9% N-Methylcyclopropylcarbonsäureamid.

Das Verhältnis der beiden Amide beträgt 95 : 5, woraus eine erhöhte Selektivität für Cyclopropylacetamid her­ vorgeht.

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Änderung wiederholt, daß ein Borsäurekatalysator gemäß DE-OS 16 70 816, Beispiel 1, mit einer Katalysatorbelastung von 0,24 g/g Kat./Std. verwendet und die Reaktion bei 250°C durchgeführt wurde. Das Produktgemisch enthielt

 3,2% Oximgemisch
90,2% N-Cyclopropylacetamid
 6,5% N-Methylcyclopropansäureamid.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Cyclopropyl-carbon­ säureamiden der Formel durch säurekatalysierte Umlagerung von Cyclopropyl­ alkyl-ketoximen in der anti-Form bezüglich der Cyclopropyl-Gruppe der Formel wobei in den Formeln
R¹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R² bis R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Phenyl bedeuten, wobei weiterhin R² und R³ gemeinsam, sowie unabhängig davon R⁴ und R⁵ gemeinsam Tetramethylen oder Phentamethylen bedeuten können oder R³ und
R⁴, wenn sie in cis-Stellung zueinander stehen, gemeinsam Trimethylen oder Tetramethylen bedeuten können, und
R⁶ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von in der heterogenen Phase befindlichen sauren Katalysatoren gearbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Cyclopropyl-alkyl-ketoxime der Formel umgesetzt werden, in der
R¹¹ C₁-C₂-Alkyl bedeutet und
R¹² bis R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß N-Cyclopropyl-alkyl-ketoxime der Formel umgesetzt werden, in der
R¹¹ C₁-C₂-Alkyl bedeutet und
R²² bis R²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketoxim als Gemisch der anti- und der syn- Form umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Gasphase durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von 120-350°C, bevor­ zugt 130-300°C, besonders bevorzugt 140-290°C, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure, in heterogener Phase befindliche Katalysatoren Zeolithe, saure Aluminiumsilikate, saures Aluminiumoxid, Bortrioxid, Borsäure oder Gemische von ihnen einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Zeolithe oder Bortri­ oxid/Borsäure einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man mit seltenen Erdmetallen dotierte Zeolithe einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Zeolithe des Pentasiltyps einsetzt.