DE3787174T2

DE3787174T2 - Poröse mikrokugeln zur arzneistoffabgabe sowie verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE3787174T2
Application number: DE88900940T
Authority: DE
Inventors: Patrick Deluca; Motoko Faculty Of Pharma Kanke; Toyomi Sato; Hans Schroeder
Original assignee: University of Kentucky Research Foundation
Current assignee: University of Kentucky Research Foundation
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1994-02-03
Anticipated expiration: 2007-12-24
Also published as: DE3787174D1

Description

Poröse Mikrokugeln zur Abgabe von Arzneimitteln und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein kugelförmige Polymermatrizes für die kontrollierte Abgabe von verschiedenen Arzneimitteln oder anderen ausgewählten Mitteln. Inbesondere beschreibt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung hoch poröser, kugelförmiger Polymermatrizes mit vorher ausgewählten, darin eingearbeiteten Mitteln, z. B. Therapeutika, die innerhalb der Porenbegrenzungen dispergiert sind, um eine kontrollierte Abgabe an die physiologischen Zielsysteme zu ergeben und um biologisch abbaubare Arzneimittelträger in Mikrokugelform oder System mit kontrollierter Abgabe zu ergeben.
Eine breite Vielzahl von Arzneistoffe mikroverkapselnden Abgabesystemen wurde bisher zur geschwindigkeitskontrollierten Abgabe von Arzneimitteln oder anderen Mitteln entwickelt. Beispielsweise wurde beträchtliche Forschungsarbeit auf die Einarbeitung von therapeutischen Mitteln in Polyester, wie Poly(&epsi;-caprolacton), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-DL-milchsäure), Poly(DL-milchsäure), Poly(DL-milchsäure-CO-glykolsäure) und Poly(&epsi;-caprolacton-CO-glykolsäure), worin die Abgabe diffusionskontrolliert war, aufgewendet. Vgl. z. B. Pitt, C.G. (Pitt, C.G. Gratzl, M.M., Jeffcoat, A.R., Zweidinger, R., Schindler, A., Sustained Drug Oelivery Systems. 11. factors Affecting Release Rates from Poly(&epsi;-caprolactone) and Related Biodegradable Polyesters. J. Pharm. Sci. 68. 1534 (1979)). Diese Systeme wurden als Filme und Kapseln hergestellt, und die Ergebnisse legen nahe, daß die Vorrichtungen so hergestellt werden können, daß sie nach im wesentlichen beendigter Abgabe des Arzneimittels erodieren. Es wurde beschrieben, daß der Abbau mindestens der Polyester durch willkürliche, hydrolytische Spaltung der Esterbindungen nach einem autokatalytischen Prozeß abläuft, wobei die Geschwindigkeit der Spaltung der Kette durch chemische und morphologische Faktoren beeinflußt wird.
Systeme mit verzögerter Abgabe von Antimalariamitteln und Sulfadiazin in Glykolsäure-Milchsäurecopyolymeren wurden ebenfalls beschrieben. Wise, D.L., Gesser, J.D., McCormick, G.J., Sustained Release of a Dual Antimalarial System, J. Pharm. Pharmacol. 31. 201 (1979). Wise, D.L., McCormick, G.J., Willet, G.P., Anderson, L.C., Sustained Release of an Antimalarlal Drug Using a Copolymer of Flucolic/Lactic Acid, Life Sci. 19, 867 (1976). Wise, D.L., McCormick, G.J., Willet, G.P., Anderson, L.C., Howes, J.f., J. Pharm. Pharmacol. 30 686 (1978). Bei den von den vorstehenden Forschern beschriebenen Verfahren werden die Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und nach üblichen Verfahren entweder sprühgetrocknet oder als Filme gegossen, und das Lösungsmittel wird verdampft. Verschiedene narkotische Antagonisten und Steroide wurden in Filme eingearbeitet und hatten implantiert [vgl. z. B. Woodland, J.H.R., Yolles, S., Blake, D.A., Helrich, M., Meyer, F.J., Long-Acting Delivery Systems for Narcotic Antagonists: I. J. Med. Chem. 16 897 (1973). Jackanicz, T.M., Nash, H.A., Wise, D.L., Gregory, J.B., Polylactic Acid as a Biodegradable Carrier for Contraceptive Steroids, Contraception 8 227 (1973). Anderson, L.C., Wise, D.L., Howes, J.f., An Injectable Sustained Release Fertility Control System, Contraception 13 375 (1976)] und in Teilchen eingearbeitet, die subkutan injiziert wurden [Yolles, S., Time-Release Depot for Anticancer Orugs: Release of Drugs Covalently Bondes to Polymers, J. Parent Drum Assoc. 32 188 (1978)]. Die Abgabe einer Anzahl von Antitumormitteln in implantierbaren Systemen wurde bewertet, wie von Yolles, S., Time-Release Depot for Anticancer Drugs: Release of Drugs Covalently Bonded to Polymers, J. Parent Drum Assoc. 32 188 (1978) beschrieben, und das Antibiotikum Mitomycin C wurde in Gelatineträger in Form von Mikrokugeln verkapselt und intravenös verabreicht [Yoshioka, T., Hashida, M., Muranishi, S., und Sezaki, H., Specific Delivery of Mitomycin C to Liver, Spleen and Lung: Nano-and Microspherical Carriers of Gelatin. Intern. J. Pharm. 81 131 (1981)], und die Wirkung der Größe auf die in vivo Verteilung und das Potential für die gezielte Ausbringung eines Antibiotikums wurden diskutiert. Die Größenverteilung der Mikrokugeln (d. h. 5 bis 30 um), die in der zuletzt erwähnten Veröffentlichung beschrieben ist, war sehr breit, insbesondere für die intravenöse Verabreichung. Jüngst wurde die in vitro-Abgabe eines Lokalanästetikums aus Polymilchsäurekugeln, die mittels eines Lösungsmittelverdampfungsprozesses hergestellt worden waren, ebenfalls beschrieben [Wakiyama, N., Kaxuhiko, J., Nakano, M., Influence of Physicochemical Properties of Polylactic Acid on the Characteristics and In Vitro Release Patterns of Polylactic Acid Microspheres Containing Local Anesthetics, Chem. Pharm. Bull. 30 2621 (1982)]. Die Abgabemuster aus diesen Poly milchsaurekugeln waren durch verschiedene Grade des Abbaus des Polymeren ebenso wie die Löslichkeiten der darin eingebrachten Arzneimittel gekennzeichnet, obwohl offensichtlich kein Versuch unternommen wurde, diesen Parameter zu bewerten. Zusätzlich ist offensichtlich, daß die Löslichkeit des Arzneimittels eine wichtige Rolle in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Abgabe spielte. Mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Mikrofotografien zeigten auch verschiedene Erosoions- und Deformationsgrade der Kugeln nach der Abgabe.
Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß, während die Verabreichung von Arzneimitteln oder anderen Mitteln mit kontrollierter Abgabe aus den vorstehend beschriebenen polymeren Systemen prinzipiell auf orale Systeme beschränkt war, topische oder implantierbare Systeme, in denen die Überlegungen hinsichtlich Porengröße und/oder Zellgröße innerhalb der Trägermatrix ebenso wie die Gesamtdimensionen der zu verabreichenden Mikrokugeln zusammen mit der Abgaberate und der relativen Absorptionsrate vom Standpunkt der Bioverfügbarkeit aus, sich deutlich von den Bewertungsparametern unterscheiden, die an der Verwendung dieser Abgabesysteme auf der Basis von Mikrokugeln für die parenteralen Verabreichungswege, d. h. intravenös, intraarteriell, intraokular oder durch Inhalation, worauf der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besonders anwendbar ist, beteiligt sind.
Die GB-A-2 077 693 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines kugelförmigen polymeren Netzwerks (hier: Mikroperlen), umfassend die Herstellung einer ersten Phase aus einem Mittel (hier: Bromcriptin) - einem Polymeren (hier: Polymilchsäure) - einem Lösungsmittel (hier Methylenchlorid), Dispergieren der ersten Phase in einem kontinuierlichen Lösungsmittel als zweite Phase (hier: wäßrige Lösung vom Kaliumoleat).
Es ist daher eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue poröse Mikrokugeln für die kontrollierte Abgabe von Arzneimitteln oder anderen, auf eine Matrix beschränkten Materialien an Zielorgane oder -systeme in warmblütigen Tieren, die diese benötigen, bereitzustellen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Mikrokugeln.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung von porösen Mikrokugeln mit zuvor unerreichbaren, engen Größenverteilungsbereichen, die besonders für die Verwendung als parenteral verabreichbare Arzneimittelabgabesysteme für injizierbare und inhalierbare Dosisformen ebenso wie zur Erleichterung der verzögerten Arzneimittelabgabe über herkömmlichere orale Verabreichungswege geeignet sind.
Es ist eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, poröse Matrizes in form von Mikrokugeln bereitzustellen, worin die Verfügbarkeit des Arzneimittels oder eines anderen darin eingearbeiteten Mittels nicht von der physikalischen oder chemischen Erosion des Polymeren zur Abgabe abhängig ist.
Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von chemisch modifizierten Polymerzusammensetzungen, die zur Verwendung in kugelförmigen Polymermatrizes gemäß vorliegender Erfindung geeignet sind, wobei die Porosität ebenso wie der Abbau des Polymersubstrats nach Abgabe des in der Matrix enthaltenen Mittels zur Abgabe vorbestimmt und kontrolliert werden kann.
Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von porösen polymeren Arzneimittelabgabesystemen in Form von Mikrokugeln, die die gezielte Ausbringung von Arzneimitteln oder anderen Mitteln in spezifische Wirtsgewebe oder Zellen durch Injektion oder Inhalation erlauben, wodurch lokal hohe Konzentrationen, verlängerte Wirksamkeit, systemische Verabreichung und eine Behandlung, die durch andere Verfahren nicht möglich war, bereitgestellt wird, wodurch unerwünschte systemische Wirkungen von toxischen Arzneimitteln, die direkt in den Blutkreislauf verabreicht werden, minimiert werden.
Diese und ähnlich Aufgaben, Vorteile und Besonderheiten werden mit den erfindungsgemäßen Verfahren, Produkten und Zusammensetzungen erzielt.
Fig. 1 ist eine Zeichnung eines Polymeren mit einem niedrigen Kristallinitätsgrad gemäß einer Ausführungsform der Erfindung und eine Zeichnung eines Polymeren mit einem hohen Kristallinitätsgrad.
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung der Halbwertszeit in Monaten gegen verschiedene Verhältnisse von Polyglykolsäure (PGA) und Polymilchsäure (PLA) als Copolymeres, welches in Rattengewebe eingepflanzt wurden.
Fig. 3 ist eine grafische Darstellung der prozentualen Wasseraufnahme gegen den Prozentgehalt Glykolsäure für Glycolit/Lactid-Copolymere.
Die Fig. 4 und 4A zeigen allgemein erfindungsgemäße präparative Verfahren.
Fig. 5 zeigt die Form und das Oberflächenaussehen der Polyglykolsäure (PGA)-Mikrokugeln, die nach dem Verdünnungsfällungsverfahren hergestellt wurden.
Fig. 6 zeigt die Form und das Oberflächenaussehen der PGA-Mikrokugeln, die nach dem Gefriertrockenverfahren hergestellt wurden.
Fig. 7 ist eine grafische Darstellung des Abgabeprofils aus Matrizes, die nach dem Präzipitatsverfahren hergestellt wurden und die unterschiedliche Mengen an Marker enthalten.
Fig. 8 ist eine grafische Darstellung des Abgabeprofils aus Matrizes, die nach dem Gefriertrockenverfahren hergestellt wurden und unterschiedliche Mengen an Marker enthalten.
Fig. 9 ist eine grafische Darstellung des Abgabeprofils aus Matrizes, die nach dem Gefriertrockenverfahren hergestellt wurden und Prednisolonacetat enthalten.
Fig. 10 zeigt mit der Rasterelektronenmikrofotografie (SEM) aufgenommene Mikrofotografien der PGA-Matrix, die nach dem Gefriertrockenverfahren hergestellt wurde, 72 h nach der Arzneimittelabgabe.
Fig. 11 zeigt SEM-Mikrofotografien der PGA-Matrix, die nach dein Gefriertrockenverfahren hergestellt wurde, 120 h nach der Arzneimittelabgabe.
Fig. 12 zeigt SEM-Mikrofotografien der PGA-Matrix, die nach dem Gefriertrockenverfahren hergestellt wurden, 168 h nach der Arzneimittelabgabe.
Fig. 13 ist eine grafische Darstellung der Abgabe eines Farbstoffs aus dein Polymeren in das Plasma.
Fig. 14 zeigt PGL-Mikrokugeln, die einen blauen Farbstoff enthalten, die nach dem Verdünnungspräzipitationsverfahren hergestellt wurden.
Fig. 15 zeigt Gelatinemikrokugeln, die nach einem modifizierten Verdünnungspräzipitationsverfahren hergestellt wurden.
Die erfindungsgemäßen porösen, polymeren Mikrokugeln leiten sich von copolymeren und homopolymeren Polyestern ab, die hydrolysierbare Esterbindungen enthalten, die deshalb biologisch abbaubar sind.
Typisch bevorzugt für solche Polyester sind Polyglykolsäure (PGA) und Polymilchsäuren (PLA) und Copolymere von Glycoliden und L(-Lactiden) (PGL). Die vorstehend erwähnten Polyester sind für die erfindungsgemäßen Verfahren und Präparate aus Gründen ihrer charakteristisch niedrigen Toxizität für den Menschen und ihrer tatsächlich vollständigen biologischen Abbaubarkeit besonders geeignet. Natürlich ist zu verstehen, daß der spezielle Polyester oder ein anderes Polymeres, Oligomers, Copolymeres etc., das als Polymermatrix der Mikrokugel verwendet wird, nicht kritisch ist und eine Vielzahl von Polymeren als Folge der neuen, erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren verwendet werden können, welche die gewünschten Mikrokugeln mit der Porosität, Konsistenz, Form und Größenverteilung im wesentlichen unabhängig von der Quelle des verwendeten Polymeren ergaben. Folglich umfassen andere biologisch abbaubare oder biologisch erodierbare Polymere oder Copolymere, die den notwendigen, niedrigen Toxizitätsgrad, der zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet ist, zeigen, beispielsweise Gelatine, Agar, Stärke, Arabinogalactan, Albumin, Collagen, natürliche und synthetische Materialien oder Polymere, wie Poly(&epsi;-caprolacton), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-milchsäure), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-glykolsäure), Poly(β-hydroxybuttersäure), Polyethylenoxid, Polyethylen, Poly(alkyl-2-cyanoacrylat), (z. B. Methyl, Ethyl, Butyl etc.), Hydrogele, wie Poly(hydroxyethylmethacrylat), Polyamide (z. B. Polyacrylamid), Poly(aminosäuren) (d. h. L-Leucin, L-Asparaginsäure, β-Methyl-L-aspartat, β-Benzyl-L-aspartat, Glutaminsäure und dgl.), Poly(2-hydroxyethyl-DL-aspartamid), Poly(esterharnstoff), Poly(L- phenylalanin/ethylenglykol/1,6-diisocyanatohexan) und Poly(methylmethacrylat).
Die vorstehenden, beispielhaft aufgeführten, natürlichen und synthetischen Polymere, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, sind natürlich entweder leicht im Handel erhältlich oder können durch Kondensationspolymerisationsreaktionen aus den geeigneten Monomeren oder Comonomeren oder Oligomeren erhalten werden. Beispielsweise können Homopolymere und Copolymere aus Glykol- und Milchsäuren durch direkte Polykondensation oder durch Umsetzen von Glycolid- und Lactidmonomeren, wie von Gilding, D.K., Reed, A.M., Biodegradable Polymers for Use in Surgery
- Polyglycolic/Poly(lactic acid) Homo- and Copolymers: 1, Polymer 20 1459 (1979) beschrieben, hergestellt werden. Strukturell besitzt Polyglykolsäure (PGA) die folgende Struktur:
wohingegen das verwandte Copolymere Polyglykolsäure/Polymilchsäure (PGL) die nachstehend aufgeführte Struktur besitzt:
Beide vorstehenden Verbindungen sind Polymere vom Polyestertyp, die leicht durch Hydrolyse an den Esterbindungen sich abbauen, und durch geeignete Auswahl von Polyestern mit geeignetem Molekulargewicht, Modifizieren des Grads der Vernetzung und des Grads der Kristallinität können die Eigenschaften hinsichtlich des biologischen Abbaus solche Polymere vorteilhafterweise kontrolliert werden. Wie vorstehend ausgeführt, wird jedoch erfindungsgemäß die Notwendigkeit für den biologischen Abbau oder die biologische Erosion der Polymermatrix zur Abgabe des darin eingearbeiteten Mittels durch die intrinsischen Porositätseigenschaften der erfindungsgemäßen Polymermatrizes und die Tatsache, daß das eingearbeitete Mittel oder die Mittel auf die Matrix innerhalb der untereinander verbundenen Kanäle oder Poren des kugelförmigen Polymeren beschränkt sind, vorweggenommen. Jedoch wird gemäß Alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Möglichkeit, daß die Matrix mit einem Film oder einem Vernetzungsmittel zur Inhibierung oder Kontrolle der Abgabe beschichtet wird, wodurch die biologische Erosion die Abgabe beeinflussen kann, in keiner Weise ausgeschlossen und kann in der Tat von der Natur des eingearbeiten Mittels ebenso wie der Abgaberate, die in dem Zielorgansystem benötigt wird, zweckmäßig oder vorteilhaft sein. Beispielsweise in den Fällen, in denen es wünschenswert sein kann, die Abgaberaten des Arzneimittels zu hemmen oder zu verzögern, kann eine ausgedehntere Vernetzung des Copolymeren oder Polymeren durch die Zugabe von höheren Konzentrationen an geeigneten Vernetzungsmitteln, wie Glyoxal, Succinaldehyd, Glutaraldehyd, 3-Methylglutaraldehyd, Methylenacrylamid, Bisacrylamid und ähnlichen Vernetzungsmitteln erzielt werden. Auf ähnliche Weise führt die Verringerung oder die Beseitigung von Vernetzungen in den Copolymeren oder Polymeren der Erfindung zu einer erhöhten biologischen Abbaubarkeit. Auf der Grundlage solcher Polymermodifikationen ist offensichtlich, daß die Abgabe des oder der eingearbeiteten Mittel(s) im wesentlichen vollständig, d. h. 90% ist, bevor irgendeine Erosion oder irgendein Abbau der Polymermatrix eintritt, und so kann die Polymerzusammensetzung vorausgewählt werden, um eine kontrollierte Ausscheidung aus dem Zielsystem nach der Abgabe des eingearbeiteten Arzneimittels zu gestatten.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere liegen in kristalliner Form vor, wobei amorphe Regionen zwischen die kristallinen Flächen eingestreut sind, wie beispielsweise in Fig. 1 gezeigt ist. Es wurde gezeigt, daß die Hydrolysegeschwindigkeiten in den amorphen Regionen höher sind. Für die Copolymeren aus PLA/PGA ist der Kristallinitätsgrad bei einer Zusammensetzung von gleichen Mengen an PLA und PGA reduziert. Wie in Fig. 2 gezeigt, war die Halbwertszeit für den Abbau des Polymeren in Rattengewebe bei einer 50/50-Zusammensetzung am niedrigsten. Fig. 3 zeigt, daß die Wasseraufnahme in diesem Bereich, der die amorphe Region ausmacht, am höchsten ist. Daher tritt biologische Erosion in den amorphen Regionen anfänglich ein, und schließlich wird das Rückgrat zerstört, und die Matrix bricht zusammen, wodurch die biologische Erosion und die Elimination des Polymeren beschleunigt werden.
In Übereinstimmung mit den kontrollierten Bedingungen der erfindungsgemäßen Verfahren können kugelförmige, polymere Matrizes oder Mikrokugeln mit einem Durchmesserbereich zwischen 0,5 bis 150 um (Mikrons) in engen Größenverteilungsbereichen zur zielgerechten Erreichung verschiedener Organe oder Organsysteme über parenterale Injektion oder Inhalation hergestellt werden. Ein bevorzugterer Bereich für die kugelförmigen polymeren Matrizes oder Mikrokugeln beträgt 0,5 bis 50 um (Mikrons). Die erfindungsgemäßen integrierbaren Verfahren zur Herstellung poröser, kugelförmiger Matrizes führen zu Mikrokugeln, in denen alle Mittel, die innerhalb der Poren des Arzneimittelabgabesystems eingearbeitet sind, leicht zur Abgabe verfügbar sind. Die vorstehende Hauptaufgabe der Erfindung wird durch Bildung von emulgierten Tröpfchen oder Kugeln aus einem homogenen Gemisch aus einem Polymeren (oder Copolymeren), Lösungsmittel und einer Matrix mit einem darin eingearbeiteten Mittel aus einer Lösung eines vorgewählten Polymeren und einem in einer kontinuierlichen (Nichtlösungsmittel) Phase dispergierten Mittel gelöst. Die Entfernung des Lösungsmittels von den Kugeln durch entweder Gefriertrocknen oder Verdünnungsextraktionspräzipitation oder einer Kombination davon schafft das untereinander verbundene Netzwerk von Poren, worin das eingearbeitete Mittel auf den Raum innerhalb der Wände und Kanäle der Poren im Gegensatz zu einer willkürlichen Verteilung innerhalb der schlechter definierten Zwischenbereiche des Polymeren beschränkt ist. Der in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "in die Poren eingearbeitetes Mittel" wird verwendet, um die relative spezifische Lokalisation des Mittels, das im wesentlichen vollständig auf den Innenraum der Poren der erfindungsgemäßen porösen Mikrokugeln beschränkt ist, zu definieren. In ähnlicher Weise umfaßt der Ausdruck "Mittel" spezifisch irgendein diagnostisches oder pharmakologisch wirksames Material, das allgemein als Arzneimittel geeignet zur Einbringung in einen menschlichen oder anderen warmblütigen, tierischen Wirt geeignet ist, ebenso wie andere Materialien oder Präparate einschließlich beispielsweise Farbstoffe, Antigene, Antikörper, Enzyme, Aromastoffe, Nahrungsmittel und dgl. und Gemische davon.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelabgabesysteme eignen sich ideal für die Verabreichung durch parenterale Wege oder durch Inhalation. Es ist einem Fachmann klar, daß die erfindungsgemäßen porösen Mikrokugeln, die in die Poren eingearbeitete Arzneimittel zur Abgabe an Zielzellen oder -gewebe enthalten, daher allein oder im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Excipientien oder Adjuvantien, die geeigneterweise hinsichtlich des beabsichtigten Verabreichungsweges und herkömmlicher pharmazeutischer Praktiken ausgewählt werden, verarbeitet werden können. Beispielsweise können für die parenterale Injektion Dosiseinheitsformen verwendet werden, um die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung zu erzielen, und für eine solche parenterale Verabreichung werden geeignete, sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die ggf. gelöste Stoffe zur Erzielung von Isotonie enthalten, verwendet. Auf ähnliche Weise werden für die Inhalation Dosiseinheitsformen zur Verabreichung durch die Schleimhautmembranen der Nase und der Kehle oder der Bronchiallungengewebe, geeignete Aerosol- oder Sprühinhalationspräparate und Vorrichtungen verwendet.
Entsprechend den anderen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die porösen Arzneimittelabgabesysteme in Form von Mikrokugeln gemäß vorliegender Erfindung zusätzlich beschichtet oder modifiziert sein, um vorteilhaft die gezielte Ausbringung der Abgabe des eingearbeiteten Arzneimittels an vorgewählte Zielzellen, Gewebe oder Organe zu bewirken. Beispielsweise können die arzneimittelabgebenden Mikrokugeln durch verschiedene Mittel, z. B. Proteine, grenzflächenaktive Mittel, Antikörper oder Rezeptorstellen spezifische Arzneimittel beschichtet sein, die gleich oder unterschiedlich von den in die porösen Mikrokugeln eingearbeiteten Arzneistoffen sind, wodurch die Abgabe des eingearbeiteten Arzneistoffs an dem Zielsystem konzentriert wird.
Die erfindungsgemäßen präparativen Verfahren sind allgemein in den Fig. 4 und 4A dargestellt.
Gemäß den Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen porösen Mikrokugeln werden gewünschte Polymere oder Copolymere und das Arzneimittel bzw. die Arzneimittel oder das andere Mittel bzw. die anderen Mittel getrennt in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst. Die Polymer- und Arzneimittellösungen werden auf geeignete Weise miteinander vermischt, so daß eine Polymerkonzentration im Bereich zwischen 2,5 bis 18% Gewicht/Gewicht und ein Arzneimittel:Polymerverhältnis im Bereich zwischen 1 : 1 bis 1 : 10 erhalten wird. Die Temperatur der so erhaltenen Lösung wird auf einen Wert zwischen 30 bis 45ºC eingestellt. Die Arzneimittel-Polymer-Lösung, die die dispergierte Phase enthält, wird in die kontinuierliche Phase, die ein geeignetes grenzflächenaktives Mittel enthält, bei einer thermostatkontrollierten Temperatur im allgemeinen im Bereich von 10- bis 20 C dispergiert. Dies wird dadurch erzielt, daß man die dispergierte Phase unter Druck durch eine feine Düsenöffnung preßt. Die kontinuierliche Phase, die das 10- bis 20-fache an Gewicht der dispergierten Phase ausmacht, wird dann durch einen Dispersator gerührt. Nach dem Einbringen der dispergierten Phase werden eines von zwei Gewinnungsverfahren (siehe Fig. 4) verwendet, um die mit Arzneimittel beladenen Mikrokugeln für die weitere Verarbeitung zu stabilisieren und zu gewinnen.
Genauer entsprechend dem erfindungsgemäßen Gefriertrocknungsverfahren wird nach der Dispersion die Temperatur bei 100 bis 20ºC, bevorzugt 15ºC, für 2 min gehalten und dann auf 45º bis 55ºC, bevorzugt 50ºC, über eine Zeitspanne von 3 min erhöht. Das Gemisch wird während dieser Zeitspanne heftig weitergerührt. Wenn die Temperatur 50ºC erreicht, wird entweder eine Gefrierlösung durch den Mantel des Bades geleitet oder der Behälter wird in Trockeneis-Methanol eingetaucht und auf eine Temperatur abgekühlt, die die Arzneimittel-Polymer-Lösungsmittelphase und nicht die kontinuierliche Phase gefriert. Die Suspension oder Emulsion (feste dispergierte Phase in flüssiger kontinuierlicher Phase) wird schnell in vorgekühlte Gläser (-40ºC bis -60ºC) überführt und in einem Gefriertrocknergefriergerät oder Trockeneis-Aceton-Bad auf -40º bis -60ºC abgekühlt. Das Lösungsmittel in den suspendierten Tröpfchen (Mikrosphären) und das Lösungsmittel der kontinuierlichen Phase werden durch Gefriertrocknen entfernt. Nach Beendigung des Gefriertrockenzyklus werden die Mikrokugeln mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen, filtriert und an der Luft getrocknet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verdünnungsextraktionspräzipitationsverfahren wird nach der Dispersion die Temperatur bei 10º bis 20ºC, bevorzugt 15ºC, für 2 min gehalten und dann auf 45º bis 55ºC, bevorzugt 50&sup0;C, über eine Zeitspanne von 3 min erhöht. Die Dispersion wird dann in ein Gefäß, das ein Verdünnungslösungsmittel enthält, bei Raumtemperatur, wie in Fig. 4 gezeigt, überführt. Es wird weitere 30 min unter Verwendung eines Schüttelmischers gerührt. Während des Verfahrens wird das Lösungsmittel der dispergierten Phase von den Arzneimittel-Polymer-Lösungsmittel-Emulsionströpfchen durch Extraktion entfernt, was die Verfestigung der Tröpfchen verursacht. Die festen Kugeln werden dann abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen und an Luft getrocknet.
Die Lösungsmittel für die dispergierte Phase und die kontinuierliche Phase unterscheiden sich natürlich, um eine Phasentrennung zu erreichen und werden daher auf der Grundlage der Lösungsmittelanforderungen für jede Phase ausgewählt. Genauer, das Lösungsmittel für die dispergierte Phase sollte das Polymere und das darin eingearbeitete Mittel auflösen und in den emulgierten Tröpfchen mit dem Arzneimittel und dem Polymeren in der kontinuierlichen Phase bleiben, bis es durch ein Verdünnungslösungsmittel ausgelaugt wird oder durch Verdampfen oder Eindampfen entfernt wird. So werden Poren in der Arzneimittelpolymermatrix gebildet. Im Falle eines PGA-Polymeren, in welches wasserlösliche Marker oder Mittel eingearbeitet sind, ist Hexafluoracetonsesquihydrat (HFA) ein geeignetes Lösungsmittel. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen je nach den Eigenschaften des Polymeren und der darin eingearbeiteten Mittel Wasser, Hexafluorisopropanol (HFIP), Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Hexan, Benzol und dgl. Lösungsmittel für die kontinuierliche Phase sollten das Polymere nicht auflösen und sollten die dispergierte Phase emulgieren. Die Lösungsmittel umfassen Benzol, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Ethylalkohol, Acetonitril, p-Xylol, Tetrahydrofuran und Gemische dieser Lösungsmittel.
Eine Verdünnungs(Nicht-Lösungsmittel)-Phase kann auch verwendet werden, um die kontinuierliche Phase nach der Dispersion der Polymer-Mittellösung zu verdünnen. Das Verdünnungsmittel sollte mit den Lösungsmitteln der kontinuierlichen Phase und der dispergierten Phase mischbar sein aber sollte das Polymere oder das darin eingearbeitete Mittel nicht auflösen. Beispiele für Lösungsmittel umfassen 1,4-Dioxan, Cyclohexanon, Aceton, Ethanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Cyclohexanol.
Die Konzentration des Polymeren in der dispergierten Phase beeinflußt direkt die Porosität oder den Porenraum in dem fertigen Produkt in Form von Mikrokugeln ebenso wie die Form der Mikrokugeln. Eine Konzentration von 2,5% bis 10% Gewicht/Gewicht Polymeres ergibt in der Dimension geeignete kugelförmige Teilchen. Hinsichtlich der Konzentration des in die Poren eingebrachten Mittels wurden bis zu 50 Gew. -% des Polymeren mit entsprechenden Ergebnissen verwendet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden hydrophile Colloide verwendet, um die Ausbeute zu verbessern und die Phaseninversion in den kontinuierlichen und verdünnten Phasen zu verhindern. Substanzen, die in Konzentrationen im Bereich zwischen 0,5 bis 5% verwendet werden können, umfassen anionische grenzflächenaktive Mittel, wie Sorbitan, Gelatine und Gelatinederivate, Polyvinylalkohol, Polystryrolsulfonat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und verwandte Colloide mit geeigneter Hydrophilie.
Es wurde bestimmt, das bestimmte Verfahrensparameter die erfindungsgemäßen Isolierungsverfahren ebenso wie die erhaltenen Mikrokugeln beeinflussen. Identifizierbare Parameter umfassen die Konzentration des Polymeren in der dispergierten Phase, die Temperatur der dispergierten Phase zu der Zeit der Dispersion, die Konzentration der grenzflächenaktiven Mittel in der dispergierten Phase ebenso wie das Verhältnis des eingebrachten Mittels zu dem Polymeren in der dispergierten Phase. Es ist klar, daß die Konzentrationen, Temperaturen und Verhältnisse, die vorstehend und in den nachstehenden Beispielen angegeben sind, Arbeitsbereiche darstellen und daß andere Zahlenausdrücke verwendet werden können, wenn andere Lösungsmittel, Polymere, eingebrachte Mittel etc. ausgewählt werden.
Die Form und das Oberflächenaussehen der gemäß den erfindungsgemäßen Isolierungsverfahren hergestellten Mikrokugeln wurden mittels Rasterelektronenmikroskopie (SEM), Fig. 5 bis 6, ebenso wie durch optische Mikroskopie bewertet.
Typische Abgabeprofile sind in den Fig. 7 bis 9 gezeigt. Der sehr wasserlösliche FD & C-Farbstoff Blau #1 wird innerhalb von 1 bis 3 Tagen je nach der Konzentration des Farbstoffs (d. h. Marker) freigesetzt. In allen Fällen ist die Abgabe beendet, bevor ein unterscheidbarer Abbau-oder Erosion der Matrix eintritt. Die Fig. 10 und 11 zeigen SEM-Mikrofotografien der Kugeln nach 72 h bzw. 120 h in den Auflösungsmedien. Die Kugeln waren im wesentlichen intakt und zeigten nur minimale Erosion. Die Abgabe einer weniger löslichen Verbindung Prednisolonacetat ist in Fig. 9 gezeigt. Im wesentlichen 90% des Arzneimittels wurden nach 7 Tagen freigesetzt und der Abbau der Matrix war nach 7 Tagen sehr offensichtlich, wie durch die Fragmentation in Fig. 12 gezeigt ist.

Beispiel 1

FD&C Blau #1 - PGA-Mikrokugeln (gewonnen durch Gefriertrocknen)

1. 0,1 g FD&C Blau #1 wurden in 9,9 g HFA aufgelöst, um eine 1%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
2. 1,0 g PGA wurden in 9,0 g HFA aufgelöst, um eine 10%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
3. Gleiche Gewichtsmengen der vorstehenden Lösungen werden miteinander vermischt, um die dispergierte Phase zu bilden. Die aus dieser Kombination erhaltenen Kugeln sind sehr porös und haben einen Porenraum von 94,5% und ein Farbstoff-Polymer-Verhältnis von 1 : 10. In diesem Beispiel wurden 2,0 g jeder Lösung miteinander vermischt und bei 37 C gehalten. Das kugelförmige, mikroporöse Polymernetzwerk besitzt einen Porositätsgrad von etwa 80 bis 98%, bestimmt durch den relativen Porenraum im Verhältnis zur Ausgangskonzentration des Polymeren. Konzentrationen der dispergierten Phasen Farbstoff Polymeres Lösungsmittel
4. Die kontinuierliche Phase bestand aus 160 g CCl&sub4;, welches 0,1% Sorbitansesquioleat (SO-15) enthielt und bei 15ºC in einem 500 ml ummantelten Gefäß gehalten wurde. Ein Dispersator wurde in der Mitte des Gefäßes zum Mischen angebracht.
5. Die Farbstoffpolymer-Lösungsmittellösung wurde durch Druck durch eine feine Düse in die kontinuierliche Phase dispergiert, die heftig mit dem Dispersator gerührt wurde. Die Temperatur wurde bei 15ºC gehalten, und es wurde weitere 2 min lang weitergemischt. Die Temperatur wurde dann auf 50ºC im Verlauf einer Zeitspanne von 3 min entweder durch Leiten von 70ºC heißem Wasser durch den Mantel (oder durch Eintauchen des Gefäßes in ein 70ºC heißes Wasserbad) erhöht.
6. Wenn die Temperatur 50 erreichte, wurde eine Gefrierlösung bei -22ºC durch den Mantel geleitet, um die dispergierte Phase und nicht die kontinuierliche Phase auszufrieren (Fp. von CCl&sub4;= -22,6º).
7. Die vorstehende Suspension wurde schnell in vorgekühlte (ca. -45º) 50 ml Glasgefäße überführt und auf -40º bis -50º in den Fächern eines Gefriertrockners, der auf -50ºC vorgekühlt worden war, gekühlt.
8. Die Suspension wurde 1 h lang bei -50º gehalten. Es wurde Vakuum angelegt, und die Fächer wurden auf -10ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 24 h lang gehalten, um das CCl&sub4; zu entfernen. Die Temperatur der Fächer wurde auf 20ºC 24 h lang erhöht, um die HFA zu entfernen. Die Temperatur der Fächer wurde auf 35ºC erhöht und 2 h lang beibehalten, um die Entfernung aller Lösungsmittel zu gewährleisten.
9. Die Flaschen, die die Kügelchen enthielten, wurden aus der Kammer entnommen und bis zum Waschen und bis zur Bewertung mit einem Stopfen versehen.

Beispiel 2

Prednisolonacetat - PGA Mikrokugeln (Gewinnung durch Gefriertrocknen)

1. 0,1 g Prednisolonacetat wurden in 9,9 g HFA aufgelöst, um eine 1%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
2. 1,0 g PGA wurden in 9,0 g HFA aufgelöst, um eine 10%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
3. 2,0 g jeder Lösung wurden miteinander vermischt und bei 37ºC gehalten. Konzentrationen der dispergierten Phasen Arzneimittel Polymeres Lösungsmittel
4-9. Die Stufen 4 bis 9 waren die gleichen wie in Beispiel 1.
Die nach dem Gefriertrocknungsverfahren erhaltenen Kugeln wurden zweimal mit 125 ml Volumina Aceton gewaschen und auf 0,8, 10 und 50 um Filtern gesammelt. Die nach dem Präzipitationsverfahren erhaltenen Kugeln wurden mit Aceton in den Größenbereichen, die zuvor durch Filtration erhalten wurden, gewaschen und auf 0,8, 10 und 50 um Filtern gesammelt. Das Waschen entfernt etwa 8,5% des Farbstoffs oder des Arzneimittels aus der Kugel.

Beispiel 3

Charakterisierung der mikroporösen Mikrokugeln und Abgabe von Modellverbindungen

Die SEM-Mikrofotografien der Beispiele 1 und 2 sind in den Fig. 5 bis 6 mit einem 10-fachen Vergrößerungsunterschied gezeigt. Die poröse Natur ist aus der Topografie der vergrößerten Oberflächen beider Herstellungsverfahren offensichtlich.
Die in vitro-Abgabe aus den Mikrokugeln wurde in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4) bestimmt. Die Kugeln wurden quantitativ in ein 15 ml Glasröhrchen mit Schraubdeckel überführt, und Puffer wurde zugesetzt. Die Röhrchen wurden in einen Schüttler vom Schaukeltyp in einen Ofen bei 37ºC gegeben. Die Röhrchen wurden verschiedene Male zentrifugiert, und Lösungsproben wurden für die spektrofotometrische Analyse bei 630 nm für FD&C Blau #1 und bei 245 nm für Prednisolonacetat entnommen. Die Abgabeprofile sind in den Fig. 7 bis 9 für die Beispiele 1, 2 und 3 zusammen mit den Profilen anderer Zusammensetzungen gezeigt. Die Abgabe des wasserlöslichen Farbstoffs war im wesentlichen in 2 bis 3 Tagen bei den nach den Verdünnungs-Extraktions-Präzipitations- und Gefriertrocknungsverfahren hergestellten Kugeln beendet, während das weniger lösliche Prednisolonacetat sich langsamer freisetzt und zwar 90% in 7 Tagen.
Bei Versuchen mit einer fixierten Farbstoffmenge, d. h. 4% (bezogen auf das Gewicht des Polymeren) und variabler Polyinerkonzentration in der dispergierten Phase (2,5%, 5% und 10%) war die Abgaberate, bezogen auf die Polymerkonzentration (Fig. 13) verringert. Der Porenraum oder die Porosität wird durch die Polymer (oder Lösungsmittel)-Konzentration der dispergierten Phase kontrolliert.

Beispiel 4

FD&C Blau #1 - PGL Mikrokugeln (gewonnen durch Verdünnungs-Extraktions-Präzipitation)

1. 0,1 g FD&C Blau #1 wurden in 9,9 g HFA aufgelöst, um eine 1%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
2. 0,5 g Polygalactin 910 (Vjcryl®) wurden in 4,5 g HFA aufgelöst, um eine 10%ige Lösung (Gewicht/Gewicht) herzustellen.
3. Gleiche Gewichtsmengen der vorstehenden Lösungen wurden miteinander vermischt, um die dispergierte Phase zu bilden, und wurden bei 37ºC gehalten. Konzentrationen der dispergierten Phasen: Farbstoff Polymeres Lösungsmittel
Die aus diesem Kombinationsverhältnis erhaltenen Kugeln sind sehr porös und haben einen Porenraum von 94,5% und ein Farbstoff-Polymerverhältnis von 1 : 10.
4-5. Die Stufen 4 und 5 sind die gleichen wie in Beispiel 1.
6-8. Die Stufen 6 bis 8 sind die gleichen wie in Beispiel 2. Vergleiche Fig. 14 für die Topografie der Mikrokugeln.

Beispiel 5

FD&C Blau #1 - Gelatinemikrokugeln (Gewinnung durch Verdünnungs-Extraktions-Präzipitation)

1. 0,1 g FD&C Blau #1 wurden in 10,0 g einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung (Gewicht/Gewicht) aufgelöst. 3,0 g dieses Gemisches wurden bei 37ºC als dispergierte Phase gehalten. Konzentrationen der dispergierten Phasen: Farbstoff Polymeres Lösungsmittel
2. Die kontinuierliche Phase bestand aus 120 g CCl&sub4;, welches 2% SO-50 enthielt und bei 40ºC in einem 500 ml ummantelten Gefäß gehalten wurde. Ein Dispersator wurde in der Mitte des Gefäßes zum Mischen angebracht.
3. 3,0 g der Farbstoff-Gelatine-Wasserlösung wurden durch Druck durch eine feine Düse in die kontinuierliche Phase dispergiert, welche heftig gerührt wurde. Die Temperatur wurde bei 40 C gehalten, und es wurde 3 min lang weitergemischt.
4. 100 g 1,4-Dioxan, enthaltend 2% SO-15, wurden langsam dem emulgierten Farbstoff-Gelatine-Wassersystem in CCl&sub4; zugesetzt, um die Gelatinematrix zu härten, und es wurde 30 min lang weitergerührt.
5. Eine Gefrierlösung wurde durch den Mantel geleitet, und das System wurde auf 14º abgekühlt.
6. 50 g einer Härtungslösung, bestehend aus 10 g 50%igem Glutaraldehyd und 40 g 1,4-Dioxan, enthaltend 2% SO-15, wurden tropfenweise (4 ml/min) dem Farbstoff-Gelatine-Wassersystem in CCl&sub4; zugesetzt. Es wurde weitere 30 bis 60 min bei 14ºC gerührt.
7. Die Suspension wurde dann durch eine Reihe von Filtern filtriert, um die Kugeln in verschiedenen Größenbereichen zu sammeln, und anschließend wurde gewaschen. Vergleiche Fig. 15 bezüglich der Topografie der Mikrokugeln.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines homogenen, kugelförmigen, mikroporösen Polymernetzwerks aus miteinander verbundenen Kanälen, enthaltend ein in die Poren eingearbeitetes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine dispergierte erste Mittel-Polymeres-Lösungsmittel-Phase herstellt, die erste Phase in einer kontinuierlichen zweiten Lösungsmittelphase dispergiert, um eine Suspension zu erhalten, das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen oder durch Verdünnungs-Extraktions-Präzipitation von der Suspension entfernt und das mikroporöse Polymernetzwerk gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kugelförmige, mikroporöse Polymernetzwerk von einem natürlichen oder synthetischen Copolymeren oder von einem Polymeren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine, Agar, Stärke, Arabinogalactan, Albumin, Collagen, Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Glycolid-L(-)-lactid, Poly(Ω-caprolacton), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-milchsäure), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-glykolsäure), Poly(β-hydroxybuttersäure), Polyethylenoxid, Polyethylen, Poly(alkyl-2-cyanoacrylat), Poly(hydroxyethylmethacrylat), Polyamiden, Poly(aminosäuren), Poly(2-hydroxyethyl-DL-aspartamid), Poly(esterharnstoff), Poly(L-phenylalanin/Ethylenglykol/1,6-Diisocyanatohexan) und Poly(methylmethacrylat) abgeleitet ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in die Poren eingearbeitete Mittel ein diagnostisches oder pharmakologisch aktives Arzneimittel umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel in der ersten Phase ein anorganisches oder organisches Lösungsmittel, in dem das Mittel/Polymere löslich ist, umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, Hexafluorisopropanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran , Hexan, Benzol oder Hexafluoracetonsesquihydrat umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Lösungsmittel ein Lösungsmittel für die kontinuierliche Phase, worin die erste Phase emulgierbar ist, umfaßt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzol, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Ethylalkohol, Acetonitril, p-Xylol, Tetrahydrofuran oder Gemische davon umfaßt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren weiterhin die Stufe umfaßt, bei der eine Verdünnungs-Nichtlösungsmittel- Phase verwendet wird, um die kontinuierliche zweite Lösungsmittelphase nach der Dispersion der dispergierten ersten Mittel-Polymeres-Lösungsmittelphase zu verdünnen.

9. Verfahren zur Herstellung eines relativ homogenen, im wesentlichen kugelförmigen, mikroporösen Polymernetzwerks aus miteinander verbundenen Kanälen, welche ein in die Poren eingearbeitetes Mittel enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine dispergierte erste Mittel-Polymeres-Lösungsmittelphase, worin die Konzentration des Polymeren zwischen 2,5% und 18% Gewicht/Gewicht beträgt, und das Mittel-Polymer-Verhältnis im Bereich zwischen 1 : 1 und 1 : 10 liegt, herstellt, die erste Phase in einer kontinuierlichen zweiten Lösungsmittelphase dispergiert, indem man die erste Phase unter Druck durch eine tropfenbildende Spritzdüse preßt, um eine Suspension zu erhalten, das Lösungsmittel von der Suspension durch Gefriertrocknen oder durch Verdünnungs-Extraktions-Präzipitation entfernt und das mikroporöse Netzwerk gewinnt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin die Stufe umfaßt, bei der ein hydrophiles, kolloidales Material verwendet wird, um Phaseninversion zu verhindern.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Entfernung des Lösungsmittels von der Suspension durch Verdünnungs-Extraktions-Präzipitation durchgeführt wird, wodurch das Lösungsmittel der dispergierten ersten Phase von dem Mittel/Polymeres entfernt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die dispergierte erste Mittel-Polymeres-Lösungsmittelphase bei einer Temperatur im Bereich zwischen 10 und 20ºC während der Dispergierstufe gehalten wird.

13. Arzneimittelabgabesystem, dadurch gekennzeichnet, daß es ein kugelförmiges, mikroporöses Polymernetzwerk aus miteinander verbundenen Kanälen umfaßt, welches ein Arzneimittel enthält, wobei das Arzneimittel in den Poren des mikroporösen Polymernetzwerks verteilt ist.

14. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das kugelförmige, mikroporöse Polymernetzwerk aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine, Agar, Stärke, Arabinogalactan, Albumin, Collagen, Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Glycolid-L(-)-lactidcopolymeres, Poly(&epsi;-caprolacton), Poly(&epsi;-caprolacton-CO-milchsäure), Poly(&epsi;-caprolacton-CO- glykolsäure), Poly(β-hydroxybuttersäure), Polyethylenoxid, Polyethylen, Poly(alkyl-2-cyanoacrylat), Poly(hydroxyethylmethacrylat), Polyamiden, Poly(aminosäuren), Poly(2- hydroxyethyl-DL-aspartamid), Poly(esterharnstoff), Poly(L- phenylalanin/Ethylenglykol/1,6-Diisocyanatohexan) und Poly(methylmethacrylat) ausgewählt ist.

15. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Polyesterpolymeres aus Polyglykolsäure oder Polymilchsäure oder ein Copolymeres aus Glycolid und L(-)Lactid umfaßt.

16. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere biologisch abbaubar ist.

17. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das System für die parenterale Verabreichung an einen menschlichen Wirt, der dies benötigt, geeignet ist.

18. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das kugelförmige, mikroporöse Polymernetzwerk Mikrokugeln mit einem Durchmesser zwischen 0,5 bis 150 um (Mikrons) umfaßt.

19. Mikrokugeln nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser im Bereich zwischen 0,5 und 50 um (Mikrons) liegt.

20. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das System ein System mit verzögerter Abgabe für die geschwindigkeitskontrollierte Abgabe von Arzneimitteln an eine spezifische Zielstelle umfaßt.

21. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das kugelförmige, mikroporöse Polymernetzwerk einen Porositätsgrad zwischen etwa 80 und 98%, bestimmt als relativer Porenraum im Verhältnis zur Ausgangskonzentration des Polymeren besitzt.

22. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin eine Beschichtung auf dem kugelförmigen, mikroporösen Polymernetzwerk umfaßt, welche das zielgerechte Ausbringen des, das Arzneimittel enthaltenden, mikroporösen Polymernetzwerks an Zielzellen oder Zielorgansysteme fördern kann, wodurch das Arzneimittel nach Freisetzung aus dem Arzneimittelabgabesystem vorwiegend auf die Zielzellen oder Zielorgansysteme einwirkt.

23. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung aus Mitteln, ausgewählt aus Proteinen, grenzflächenaktiven Mitteln, Antikörpern und Wirtsrezeptor-ortsspezifischen Arzneimitteln besteht.

24. Verfahren zur Herstellung eines relativ homogenen, im wesentlichen kugelförmigen, mikroporösen Polymernetzwerks aus miteinander verbundenen Kanälen, die ein in die Poren eingearbeitetes Mittel enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine dispergierte erste Mittel-Polymeres-Lösungsmittelphase herstellt, die erste Phase in einer kontinuierlichen zweiten Lösungsmittelphase dispergiert, um eine Suspension zu erhalten, die dispergierte erste Lösungsmittelphase von der Suspension entfernt und das mikroporöse Polymernetzwerk gewinnt, wobei die Entfernung des Lösungsmittels von der Suspension durch Gefriertrocknen der Suspension nach einem zweistufigen Gefrierverfahren durchgeführt wird, um getrenntes Gefrieren des Lösungsmittels der ersten dispergierten Phase und des Lösungsmittels der zweiten kontinuierlichen Phase zu bewirken, woran sich ein zweistufiges Trocknungsverfahren anschließt, bei dem das Lösungsmittel sowohl in der ersten als auch in der zweiten Phase getrennt entfernt wird, was die Gewinnung des kugelförmigen, mikroporösen Polymernetzwerks aus miteinander verbundenen Kanälen erlaubt.