DE3783616T2 - N-heterozyklische alkohol-renin-inhibitoren. - Google Patents
N-heterozyklische alkohol-renin-inhibitoren.Info
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Description
- Jones et al. beschreiben in WO 84/03044 Renin-hemmende Tetra-, Penta- oder Hexapeptidanaloge der Formel
- X-D-E-A-B-Z-W
- in der X und W terminale Gruppen bedeuten; D, E, B und Z, von denen ein beliebiger Rest oder mit Ausnahme der reduzierten Analogen zwei beliebige Reste abwesend sein können, Reste von aromatischen, lipophilen oder (im Fall von E) aromatischen, lipophilen oder basischen Aminosäuren oder Aminosäureanalogen bedeuten und A ein Analoges eines lipophilen oder aromatiscnen Dipeptidrestes bedeutet, wobei die Peptidverknüpfung durch 1 bis 4 Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Stickstoff-Verknüpfungen ersetzt ist, das als solches oder in hydratisierter Form ein nichthydrolysierbares tetraedrisches Analoges des Übergangszustands der vorstehend angegebenen Peptidbindung darstellt. Insbesondere ist A definiert als
- worin H die Bedeutung -CH-OH haben kann.
- Szelke et al. beschreiben in der europäischen Patentanmeldung 104 041 Renin-hemmende Polypeptide unter Einschluß der partiellen Sequenz
- X-A-B-Z-W und X-Phe-His-A-B-Z-W
- worin A die Bedeutung
- hat und G die Bedeutung
- hat, X Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder einen Aminoacylrest bedeutet, B einen lipophilen Aminoacylrest bedeutet und Z plus W einen Aminoalkoholrest bedeutet oder Z einen Aminoacylrest und W einen Hydroxy-, Ester-, Amidrest oder dgl. bedeutet.
- Matsueda et al. beschreiben in US-PS 4,548,926 Renin-hemmende Peptide der Formel
- in der But eine Isobutyl- oder sec.-Butylgruppe bedeutet und X einen Rest der Formel -CH(R²)-Y umfaßt.
- Gordon et al. beschreiben in US-PS 4,514,391 hydroxylsubstituierte Peptidverbindungen der Formel
- die eine Hemmwirkung auf Angiotensin-Converting-Enzym oder Enkephalinase besitzt.
- Die Erfindung betrifft neue, einen heterocyclischen Alkohol aufweisende Renin-Inhibitoren der Formel I unter Einschluß von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon
- X bedeutet
- R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub1;&sub0; sind unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-Aryl, -(CH&sub2;)n-Heterocyclo, -(CH&sub2;)n-OH, -(CH&sub2;)n-O-Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-SH, -(CH&sub2;)n-S-Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-O-(CH&sub2;)g-OH, -(CH&sub2;)n-O-(CH&sub2;)g-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-S(CH&sub2;)g-OH,
- und -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl.
- R&sub6; und R6' sind unabhängig voneinander unter Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclo ausgewählt.
- p hat den Wert 0 oder 1.
- q hat den Wert 0 oder 1.
- m und m' sind unabhängig voneinander ausgewählt unter 0 und einer ganzen Zahl von 1 bis 5.
- n ist eine ganze Zahl von 1 bis 5.
- g ist eine ganze Zahl von 2 bis 5.
- R&sub7; hat die Bedeutung
- R&sub8; hat die Bedeutung 2,4-Dinitrophenyl,
- R&sub1; ist ein vollständig gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monocyclischer H-heterocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen mit einem Gehalt an mindestens einem H-Atom oder ein bicyclischer Ring, bei dem ein derartiger H-heterocyclischer Ring an einen Benzolring kondensiert ist. Der H-heterocyclische Ring kann auch ein O- oder S-Atom oder bis zu drei zusätzliche H-Atome umfassen. Der H-heterocyclische Ring ist über ein verfügbares Kohlenstoffatom an die Gruppe
- gebunden. Ein verfügbares H-Atom im H-heterocyclischen Ring kann mit einer N-Schutzgruppe substituiert sein, z.B. mit
- oder 2,4-Dinitrophenyl oder Niederalkyl,
- oder -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl. In ähnlicher Weise kann ein verfügbares C-Atom im monocyclischen Ring oder ein verfügbares C-Atom im Benzolteil des bicyclischen Rings substituiert sein durch Niederalkyl,
- oder -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl.
- Bevorzugte H-heterocyclische Ringe sind
- R&sub2; bedeutet
- 2,4-Dinitrophenyl, Wasserstoff, Niederalkyl,
- oder (CH&sub2;)n-Cycloalkyl.
- R&sub9; bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl,
- oder -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl.
- bedeutet einen heterocyclischen Ring der Formel
- worin Y die Bedeutung -CH&sub2;, O, S oder N-R&sub9; hat, a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und b eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a plus b eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, sowie derartige heterocyclische Ringe, bei denen ein Kohlenstoffatom einen unter Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, CF&sub3;, Nitro oder Hydroxy ausgewählten Substituenten aufweist.
- Im breitesten Sinn betrifft die Erfindung Verbindungen der vorstehenden Formel I, Zusammensetzungen, sowie das Verfahren zur Anwendung derartiger Verbindungen als antihypertonische Mittel und Zwischenprodukte, die zur Herstellung derartiger Verbindungen geeignet sind.
- Der zur Definition verschiedener Symbole verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise beziehen sich die Ausdrücke "Niederalkoxy" und "Niederalkylthio" auf derartige niedere Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. Bei den bevorzugten niederen Alkylresten handelt es sich um geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
- Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte Ringe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt sind.
- Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom und Fluor.
- Der Ausdruck "halogensubstituiertes Niederalkyl" bezieht sich auf die vorstehend beschriebenen niederen Alkylreste, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor, Brom oder Fluorgruppen substituiert sind, z.B. auf Trifluormethyl, das bevorzugt wird, Pentafluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, Chlormethyl, Brommethyl und dgl.
- Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, monosubstituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, wobei es sich beim Substituenten um Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Amino, -NH-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder -N(Alkyl)&sub2; mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest handelt, di- oder trisubstituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, wobei die Substituenten unter Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen und Hydroxy ausgewählt sind.
- Der Ausdruck "Heterocyclo" bezieht sich auf vollständig gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen mit einem Gehalt an 1 oder 2 O- oder S-Atomen und/oder 1 bis 4 N-Atomen, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring 4 oder weniger beträgt. Der Heteroring ist über ein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden. Bevorzugte Heterogruppen sind 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Furyl sowie 2-, 3- und 4-Pyridyl. Der Ausdruck "Hetero" umfaßt auch bicyclische Ringe, bei denen der 5- oder 6-gliedrige Ring mit einem Gehalt an O-, S- und N-Atomen gemäß der vorstehenden Definition an einen Benzolring kondensiert ist. Als bicyclischer Ring ist Benzimidazolyl bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-O- -
- hat, lassen sich herstellen, indem man einen Alkohol der Formel
- mit einem Peptid der Formel
- kuppelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol, N-Methylmorpholin und einem Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.
- Die entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der p den Wert 0 hat, lassen sich herstellen, indem man den Alkohol der Formel II mit der Aminosäure der Formel
- unter Bildung der Produkte der Formel
- kuppelt. Wenn R&sub6;-(CH&sub2;)m- die Bedeutung tert.-Butyl oder Benzyl hat, so läßt sich das Produkt der Formel V unter Entfernung der tert.-Butoxycarbonyl- der Benzyloxycarbonylgruppe behandeln, beispielsweise durch Verwendung von wasserfreier Salzsäure, wenn R&sub6; die Bedeutung tert.-Butyl hat, wodurch man das Amin der Formel
- erhält. Durch Kuppeln der acylierten Aminosäure der Formel
- erhält man die Produkte der Formel I, in der p den Wert 1 hat.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X eine von
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-O- -
- abweichende Bedeutung hat, lassen sich herstellen, indem man das Produkt der Formel I, in der X die Bedeutung
- - -O-C(CH&sub3;)&sub3; oder
- unter Entfernung der tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und unter Bildung der Zwischenprodukte der Formel
- behandelt.
- Das Amin der Formel VIII oder der Formel VI wird mit dem Halogenid der Formel
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-Halogen (IX)
- wobei Halogen insbesondere Br bedeutet, behandelt, wodurch man die Produkte der Formel I erhält, in der X die Bedeutung R&sub6;-(CH&sub2;)m- hat.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- R&sub6;-O-(CH&sub2;)n- -
- hat, lassen sich herstellen, indem man das Amin der Formel VIII oder VI mit dem Säurechlorid der Formel
- R&sub6;-O-(CH&sub2;)n- -Cl (X)
- in Gegenwart von Triethylamin behandelt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung R&sub6;-(CH&sub2;)m-SO&sub2;- hat, lassen sich herstellen, indem man das Amin der Formel VIII oder VI mit dem substituierten Sulfonylchlorid der Formel
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-SO&sub2;-Cl (XI)
- behandelt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- R&sub6;-(CH&sub2;)m- -
- hat, lassen sich herstellen, indem man das Amin der Formel VIII oder VI mit dem Säurechlorid der Formel
- R&sub6;-(CH&sub2;)m- -Cl (XII)
- in Gegenwart von Triethylamin behandelt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, diese Verbindungen herzustellen, indem man die Carbonsäure der Formel
- R&sub6;-(CH&sub2;)m- -OH (XIII)
- zum Amin der Formel VI oder VIII in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, kuppelt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- hat und q den Wert 1 hat, lassen sich herstellen, indem man die Aminosäure der Formel
- mit dem Säurechlorid der Formel XII in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid (d.h. bei einem pH-Wert von etwa 8) und in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Wasser, unter Bildung der acylierten Aminosäure der Formel
- acyliert.
- Die Aminosäure der Formel XV wird sodann an das Amin der Formel VI oder VIII in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat unter Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel I gekuppelt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-NH- -
- hat und p den Wert 1 hat, lassen sich herstellen, indem man eine Aminosäure der Formel
- zum Amin der Formel VI in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, kuppelt.
- In ähnlicher Weise lassen sich die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- R&sub6;-(CH&sub2;)m-NH- -
- hat und p den Wert 0 hat, herstellen, indem man eine Aminosäure der Formel
- an einen Alkohol der Formel II in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, kuppelt.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- hat und p den Wert 1 hat, lassen sich herstellen, indem man eine Aminosäure der Formel
- an das Amin der Formel VI in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, kuppelt.
- In ähnlicher Weise lassen sich die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- hat und p den Wert 0 hat, herstellen, indem man eine Aminosäure der Formel
- an den Alkohol der Formel II in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, kuppelt.
- Die Aminosäure-Zwischenprodukte der Formeln XVI, XVII, XVIII und XIX lassen sich herstellen, indem man ein Amin R&sub6;-(CH&sub2;)m-NH&sub2; mit Phosgen und N-Methylmorpholin behandelt und anschließend eine Umsetzung mit einem Aminosäuremethylester-hydrochloridsalz der Formel
- oder der Formel
- in Gegenwart von N-Methylmorpholin durchführt. Die Entfernung der Methylestergruppe durch Behandlung mit wäßrigem Natriumhydroxid ergibt das gewünschte Zwischenprodukt.
- Die Produkte der Formel I, in der X die Bedeutung
- hat, lassen sich herstellen, indem man die Carbonsäure der Formel
- an das Amin der Formel VI oder VIII in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat kuppelt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure der Formel XXII in das Säurechlorid überzuführen. Dieses Säurechlorid kann dann an das Amin der Formel VI oder VIII in Gegenwart von Triethylamin und Tetrahydrofuran oder Wasser und Natriumbicarbonat gekuppelt werden.
- Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung
- hat, lassen sich herstellen, indem man Prolin mit dem Säurechlorid der Formel XII in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, d.h. bei einem pH-Wert von etwa 8, und eines Lösungsmittelgemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser acyliert, wodurch man ein Produkt der Formel
- erhält.
- Die acylierte Aminosäure der Formel XXIII wird sodann an das Amin der Formel VIII oder VI in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, gekuppelt.
- Der Alkohol der Formel II läßt sich herstellen, indem man das N-heterocyclische Ausgangsmaterial der Formel H-R&sub1; mit n-Butyllithium unter Bildung der Lithiumverbindung der Formel
- Li-R&sub1; (XXIV)
- behandelt. Die Lithium-H-heterocycloverbindung wird sodann mit dem Aldehyd der Formel
- in der Prot eine Aminoschutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl, bedeutet, umgesetzt. Die Entfernung der tert.-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit Salzsäure, ergibt den Alkohol der Formel II.
- Der Aldehyd der Formel XXV wird hergestellt, indem man den N-geschützten α-Aminosäureester der Formel
- mit Lithiumborhydrid unter Bildung des Alkohols der Formel
- behandelt. Durch Behandlung des Alkohols der Formel XXVII mit Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex oder mit Periodinan-Reagenz (vgl. Dess et al., J. Org. Chem., Bd. 48 (1983), S. 5155-5156) erhält man den gewünschten Aldehyd.
- Wenn es sich bei den vorstehenden Umsetzungen bei einem der Reste R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub1;&sub0; um -(CH&sub2;)n-Aryl handelt, worin Aryl eine der folgenden Bedeutungen hat: Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Aminogruppen, -(CH&sub2;)n-Heterocyclo, worin Heterocyclo Imidazolyl bedeutet, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-SH, -(CH&sub2;)n-OH,
- oder -(CH&sub2;)n- -OH,
- dann sollte die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercaptan-, Carboxyl- oder Guanidinylfunktion während der Umsetzung geschützt werden. Zu geeigneten Schutzgruppen gehören Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, Benzylhydryl, Trityl und dgl. und Nitro im Fall von Guanidyl. Die Schutzgruppe wird durch Hydrieren, Behandlung mit Säure oder durch andere bekannte Maßnahmen nach beendeter Umsetzung vorgenommen.
- Die bei den vorstehenden Verfahrensweisen eingesetzten verschiedenen Peptid-Zwischenprodukte sind aus der Literatur bekannt oder lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise wird verwiesen auf The Peptides, Bd. 1, "Major Methods Of Peptide Bond Formation", Academic Press (1979).
- Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I, in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:
- X bedeutet
- R&sub6; und R6' sind unabhängig voneinander unter geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl ausgewählt.
- m und m' sind unabhängig voneinander unter 0, 1 und 2 ausgewählt.
- Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen X einen der folgenden Reste bedeutet
- R&sub1; bedeutet
- R2 bedeutet
- Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder
- worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
- R&sub9; bedeutet Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder
- worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
- R&sub3; bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)n-Cyclopentyl, -(CH&sub2;)n-Cyclohexyl oder
- worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, insbesondere
- oder -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;.
- R&sub4; bedeutet Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;,
- R&sub5; bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
- -CH&sub2;-(α-Naphthyl), -CH&sub2;-(β-Naphthyl),
- -CH&sub2;-Cyclopentyl, -CH&sub2;-Cyclohexyl,
- insbesondere Benzyl.
- R&sub1;&sub0; bedeutet -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;.
- Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren. Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze werden bevorzugt, wenngleich auch andere Salze zur Isolierung oder Reinigung des Produkts wertvoll sind. Zu derartigen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören solche mit Salzsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure und dgl. Die Salze werden erhalten, indem man das Produkt mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, umsetzt.
- Die Verbindungen der Formel I enthalten asymmetrische Zentren, wenn einer oder sämtliche der Reste R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub1;&sub0; eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung besitzen und sich an dem Kohlenstoffatom, an das die OH-Gruppe gebunden ist, befinden. Somit können die Verbindungen der Formel I in diastereoisomeren Formen oder in Gemischen davon vorliegen. Die vorstehend beschriebenen Verfahren können sich der Razemate, Enantiomeren oder Diastereomeren als Ausgangsmaterialien bedienen. Bei der Herstellung von diastereomeren Produkten lassen sich diese nach herkömmlichen Verfahren der Chromatographie oder fraktionierenden Kristallisation auftrennen.
- Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen antihypertonische Wirkstoffe dar. Sie hemmen die Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I und eignen sich daher für eine Verringerung oder Linderung des mit Angiotensin im Zusammenhang stehenden Hochdrucks. Unter Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Das letztgenannte Produkt ist eine aktive Pressorsubstanz, die an der Verursachung von mehreren Formen von Hypertonie bei verschiedenen Säugetierspezies, z.B. bei Menschen, beteiligt ist. Die Verbindungen der Erfindung greifen in die Reaktionsfolge Angiotensinogen T (Renin) T Angiotensin I T (ACE) T Angiotensin II ein, indem sie Renin hemmen und die Bildung der Pressorsubstanz Angiotensin II verringern oder ausschalten. Somit wird durch die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einem Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung (oder einer Kombination von Verbindungen) die von Angiotensin abhängige Hypertonie bei Säugetier-Spezies (z.B. Menschen), die daran leiden, gelindert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei- oder vierfach unterteilte Tagesdosen auf einer Basis von etwa 100 bis 1000 mg und vorzugsweise von etwa 250 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag eignen sich zu einer Verringerung des Blutdrucks. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch parenterale Verabreichungswege, wie die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung, angewandt werden.
- Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hypertonie konfektioniert werden.
- Ein Kombinationsprodukt mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung und einem Diuretikum kann in einer wirksamen Menge, die eine Gesamttagesdosis von etwa 1000 bis 6000 mg und vorzugsweise von etwa 3000 bis 4000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung und etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums umfaßt, an eine Säugetierspezies, die Bedarf daran hat, verabreicht werden. Beispiele für Diuretika, die zur Verwendung in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung in Betracht kommen, sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen.
- Die Verbindungen der Formel I können zur Anwendung bei der Verringerung des Blutdrucks zu Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, für die orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung konfektioniert werden. Etwa 100 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl. zu einer Einheitsdosisform gemäß anerkannter pharmazeutischer Praxis verarbeitet. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist so beschaffen, daß, eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich erreicht wird.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben.
- Thionylchlorid (50,2 ml, 691 mMol) wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten (eiskalten) Suspension von L-Leucin (72,05 g, 550 mMol) in absolutem Ethanol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird es 5 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird es unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ether verdünnt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 99,9 g L-Leucin-ethylester-monohydrochlorid; F. (130) 135-137ºC; [α]D²² = +14,7º (c = 2,3, Methanol).
- Eine Lösung von L-Leucin-ethylester-monohydrochlorid (46,85 g, 239,4 mMol) in 75 % Ethanol (500 ml) wird innerhalb von 30 Minuten zu einer heftig gerührten Lösung von Natriumborhydrid (35 g, 907 mMol) in 75 % Ethanol (500 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Sodann wird die wäßrige Lösung nach Sättigung mit Natriumchlorid erneut mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte Essigsäureethylesterlösung wird nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung eingedampft. Man erhält 20,8 g rohes (S)-2-Amino-4-methyl-1-pentanol.
- Di-tert.-butyldicarbonat (38,73 g, 177,5 mMol) wird zu einer gerührten Lösung (Eisbad) von (S)-2-Amino-4-methyl-1-pentanol (20,8 g, 177,5 mMol) in Tetrahydrofuran (340 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt (40,53 g) wird mit 36,25 g Produkt eines früheren Ansatzes vereinigt. Die Gesamtmenge wird an Kieselgel (800 g) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Essigsäureethylester:Hexan (1:1) chromatographiert. Man erhält 72,6 g (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-4- methyl-1-pentanol als Öl; [α]D²² = -26,2º (c = 1,5, Methanol).
- Triethylamin (63 ml, 450 mMol), Dimethylsulfoxid (63,9 ml, 900 mMol) und Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (71,6 g, 450 mMol) werden zu einer geführten Lösung (Raumtemperatur) von (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-amino]-4-methyl-1-pentanol (32,59 g, 150 mMol) in Methylenchlorid (750 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser (450 ml) versetzt und sodann mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird nacheinander mit 10 % Citronensäure, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Der Etherextrakt ergibt beim Eindampfen 19,73 g N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-leucinal als Öl; [α]D²² = -50º (c = 4,6, Methanol).
- Eine 2,5 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,6 ml, 11,5 mMol) wird bei -70ºC unter Argon zu einer Lösung von 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]- 1H-imidazol (2,06 g, 10,94 mMol; hergestellt gemäß Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1982), S. 1553) in Tetrahydrofuran (35 ml) gegeben. Nach 45 Minuten bei -70ºC entsteht eine orangenfarben gefärbte Lösung. Zu diesem Zeitpunkt wird sorgfältig innerhalb von 2-3 Minuten eine Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-leucinal (1,18 g, 5,47 mMol) in Tetrahydrofuran (7 ml) zugegeben. Die Reaktion wird 1 Stunde bei -70ºC und anschließend 15 Minuten bei 0ºC gehalten und sodann durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (6 ml) abgestoppt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether verdünnt und mit mehreren Portionen an Wasser und Kochsalzlösung gespült und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhält man 3,13 g Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (120 g Whatman LPS-1) unter Elution mit Petrolether:Aceton (4:1) erhält man 261 mg α-[(S)-1-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-3-methylbutyl]-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-methanol als rasch wanderndes Isomer; [α]D²² = +5,8º (c = 0,5, Chloroform), 564 mg α-[(S)-1- [[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-3-methylbutyl]-1-[(phenylmethoxy)- methyl]-1H-imidazol-2-methanol, als langsam wanderndes Isomer; [α]D²² = +12,2º (c = 0,5, Chloroform) und 625 mg einer gemischten Fraktion in einer Gesamtausbeute von 1,45 g Produkt; Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 3:1) Rf = 0,39, 0,13.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;:
- ber.: C 65,48; H 8,24; N 10,41
- gef.: C 65,05; H 8,20; N 10,21
- (rasch wanderndes Isomer)
- C 65,26; H 8,37, N 10,29
- (langsam wanderndes Isomer)
- Ein (1:1)-Isomerengemisch der vorstehenden rasch und langsam wandernden Isomeren (493 mg, 1,22 mMol) wird in 10 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Argon in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Die Lösung wird mit trockener Chlorwasserstoffsäure gesättigt und 1 Stunde in der Kälte gerührt. Sodann wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 420 mg Rohprodukt. Durch Chromatographie an einer 30 x 350 mm HP-20-Säule unter Elution mit einem Gradienten von 350 ml 9:1 bis 1:9 0,01 n wäßriger Salzsäure:Acetonitril bei Abnahme von Fraktionen von 9 ml/2 min erhält man 402 mg α-[(S)-1-Amino-3-methylbutyl-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- methanol-dihydrochlorid; F. 98-117ºC; [α]D²² = -0,3º (c =1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser 4:1:1:1) Rf = 0,78.
- Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2; 2HCl 1,7 H&sub2;O:
- ber.: C 50,17; H 7,53; N 10,33; Cl 17,42
- gef.: C 50,13; H 7,54; N 10,29; Cl 17,58.
- Thionylchlorid (27,2 ml, 375 mMol) wird tropfenweise zu einer in einem Eisbad gerührten Lösung von L-Histidin (38,75 g, 240 mMol) in Methanol (500 ml) gegeben. Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48-stündigem Sieden unter Rückfluß wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle werden unter Verwendung von Methanol als Waschflüssigkeit filtriert. Man erhält 48,93 g L-Histidin-methylester-dihydrochlorid. Die Methanollösung ergibt bei Verdünnung mit Ether weitere 10 g Produkt; F. 208-209ºC; [α]D²² = +10,1º (c = 1,8, Wasser).
- Triethylamin (28 ml, 200 mMol) und Di-tert.-butyldicarbonat (48 g, 220 mMol) werden zu einer Suspension von L-Histidin-methylester (24,2 g, 100 mMol) in Methanol (80 ml) gegeben. Nach 3,5 Stunden wird das Gemisch filtriert und die methanolische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit 10 % Citronensäure gewaschen. Das Rohprodukt bei der Kristallisation aus Isopropylether ergibt 23,1 g N,1'-Bis-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-histidin-methylester; F. (62) 88-95ºC; [α]D²² = +25,4º (c 1,1, Tetrachlorkohlenstoff).
- Benzylchlormethylether (11,6 ml, 83,6 mMol) wird zu einer Lösung von N,1'-Bis[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-histidin-methylester (24,7 g, 66,9 mMol) in trockenem Methylenchlorid (156 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck und nach Lösen in Essigsäureethylester kristallisieren 17,85 g N[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L- histidin-methylester-monohydrochlorid aus; F. (148º) 152-153º; [α]D²² = -19,5º (c = 1,8, Methanol). Dieses Methylesterprodukt wird in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure (60 ml, 1,5 n) gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Sodann wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Isopropanol gelöst. Nach Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 7,08 g 1- [(Phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin-methylester-dihydrochlorid; F. (170), 173-174º.
- 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin-methylester-dihydrochlorid (1,79 g, 4,94 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,756 g, 4,94 mMol) und N- [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (1,31 g, 4,94 mMol) werden in Dimethylformamid (16 ml) gelöst. Unter Rühren der vorstehenden Lösung in einem Eisbad werden Dicyclohexylcarbodiimid (1,02 g, 4,94 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,72 ml, 10 mMol) zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird es zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester verrieben. Der abgeschiedene Harnstoff wird abfiltriert. Die Essigsäureethylesterlösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und sodann eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Essigsäureethylester 1,97 g N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin-methylester; F. (165) 166-168ºC.
- N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl ]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin-methylester (4,5 g, 8,4 mMol) wird in heißem Methanol (25 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (9,24 ml, 1 n) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird es unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit Wasser (60 ml) versetzt. Nach Kühlen der wäßrigen Lösung in einem Eisbad wird sie unter Verwendung wäßriger Salzsäure auf den pH-Wert 4,5 angesäuert. Sodann wird sie mit Essigsäureethylester extrahiert. Man erhält 3,95 g kristallines N-[N-[(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L- histidin; F. 193-194ºC; [α]D²² = -4,8º (c = 1,1, Dimethylformaid).
- N-Methylmorpholin (154 mg, 1,52 mMol) wird zu einem Gemisch aus N- [N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (397 mg, 0,759 mMol), α-[(S)-1-Amino-3-methylbutyl]-1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-methanol-dihydrochlorid (309 mg, 0,759 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (116 mg, 0,759 mMol) in Dimethylformamid (5 ml), das in einem Eis/Wasser-Bad unter Argon gekühlt ist, gegeben,wonach sich die Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (157 mg, 0,759 mMol) anschließt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden kühl gehalten und sodann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt, 20 Minuten gekühlt und sodann filtriert. Das Filtrat wird weiter mit Ether verdünnt. Die organische Lösung wird mit 2 Portionen Wasser (15 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (15 ml) und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 615 mg Rohprodukt eingeengt. Durch zweimalige Flash-Chromatographie an Kieselgel (LPS-1) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Ammoniak (25:2:0,05) erhält man 385 mg N²-[N- [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[hydroxy-[1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-3-methylbutyl]-3'- [(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; F. 69-84ºC; [α]D = -14,3º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol:Ammoniak 25:2:0,05) Rf= 0,2, 0,26.
- Analyse: C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub7;N&sub7;O&sub7; 0,5 H&sub2;O
- ber.: C 66,15; H 7,16; N 12,00
- gef.: C 66,20; H 7,13; N 11,73.
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (d) (337 mg, 0,413 mMol) in einem Gemisch aus Methanol (16 ml), Wasser (3,1 ml) und 1 n wäßriger Salzsäure (0,908 ml) wird unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) in Gegenwart von 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (80 mg) gerührt. Nach 17 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und der Flash-Chromatographie an 36 g Kieselgel (LPS-1) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (80:20:2,5:1) unterworfen. Durch Vereinigen der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 187 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-(hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-3-methylbutyl]-L- histidinamid-acetat; F. 90-118ºC; [α]D²² = -30,8º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Wasser: Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,14 und 0,17.
- Analyse: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;H&sub7;O&sub5; 2,4 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 2,0 H&sub2;O:
- ber.: C 54,28; H 7,36; N 13,11
- gef.: C 54,16; H 7,01; N 13,07.
- Eine Lösung von α-[(S)-1-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-3- methylbutyl]-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-methanol, dem rasch wandernden Isomeren von Beispiel 1(b) (320 mg, 0,79 mMol) in Essigsäureethylester (7 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 15-minütigem Verbleib im Bad wird das Bad entfernt. Sodann läßt man das Gemisch bei Umgebungstemperatur in einem verstöpselten Kolben 65 Minuten stehen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 300 mg eines Rückstands als festes weißes Pulver von α-[(S)-1-Amino-3-methylbutyl]-1-[(phenylmethoxy)- methyl]-1H-imidazol-2(S)-methanol-dihydrochlorid; F. 70-100ºC.
- Das vorstehende Pulver (270 mg, 0,66 mMol) wird in trockenem Dimethylformamid (5 ml) gelöst. 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (100 mg, 0,66 mMol), N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (342 mg, 0,66 mMol) und N-Methylmorpholin (127 mg, 1,38 mMol) werden zugesetzt, und das Gemisch wird in einem Eis/Wasser- Bad gekühlt und mit Dicyclohexylcarbodiimid 149 mg, 0,66 mMol) behandelt. Sodann wird das Gemisch in einem verstöpselten Kolben 15 Minuten in der Kälte gerührt und anschließend 18 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester auf ein Volumen von 35 ml wird das Gemisch zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und mit 35 ml Ether versetzt. Nach Waschen mit Wasser (2 x 15 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (15 ml) und Kochsalzlösung wird das Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 600 mg Rohprodukt in Form eines viskosen Öls. Dieser Rückstand wird an Kieselgel (LPS-1, 90 g) unter Elution mit Chloroform: Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid (30:2:0,05) chromatographiert. Man erhält 200 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N- [(S)-1-[(S)-hydroxy-[1-[(phenyl-methoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]- methyl]-3-methylbutyl]-3'-[(phenyl-methoxy)-methyl]-L-histidinamid in Form eines glasigen Feststoffs; F. 70-100ºC; [α]D = -27,5º (10 mg/ml Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid 30:2:0,05). Rf = 0,10.
- Analyse: C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub7;N&sub7;O&sub7; 0,7 H&sub2;O :
- ber.: C 65,86; H 7,17; N 11,95
- gef.: C 65,86; H 7,12; N 11,76.
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (a) (194 mg, 0,236 mMol) in Methanol (8,9 ml) wird mit Wasser (1,7 ml), 1 n wäßriger Salzsäure (0,504 ml) und 20 % Palladiumhydroxidauf-Kohlenstoff-Katalysator (150 mg) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 153 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie, LPS-1 Kieselgel, 25 g) unter Elution mit Chloroform: Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) und anschließende Lyophilisation aus 1 % wäßriger Essigsäure der vereinigten, das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 124 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N- [(S)-1-[(S)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-3-methylbutyl]-L-histidinamid-essigsäure-solvat; F. 105-110ºC; [α]D = -30,1º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol: Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,11.
- Analyse: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;H&sub7;O&sub5; 1,3 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 2,3 H&sub2;O:
- ber.: C 55,23; H 7,45; H 14,27
- gef.: C 55,19; H 7,20; H 14,29.
- Eine Lösung von α-[(S)-1-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]- amino]-3-methylbutyl]-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-methanol, d.h. des langsam wandernden Isomeren von Beispiel 1(b) (404 mg, 1 mMol) in Essigsäureethylester (15 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad auf 0ºC gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 15-minütigem Verbleib in dem Bad wird das Bad entfernt, und man läßt das Gemisch 45 Minuten bei Umgebungstemperatur stehen. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 3% mg festes α-[(S)-1-Amino-3-methylbutyl]-1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2(R)-methanol-dihydrochlorid.
- Ein Gemisch aus diesem Aminsalz (0,81 mMol), N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (423 mg, 0,81 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (124 mg, 0,81 mMol) in 6 ml Dimethylformaid, das in einem Eis/Wasser-Bad unter Argon gekühlt ist, wird mit N-Methylmorpholin (164 mg, 1,62 mMol) und anschließend mit Dicyclohexylcarbodiimid (167 mg, 0,81 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, sodann mit Essigsäureethylester verdünnt und filtriert. Die organische Lösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 566 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel, 60 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Ammoniak (30:2:0,05) erhält man 270 mg N²-[N-[(1,1-Dimethyethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)- hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-3-methylbutyl]-3'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; F. 78-88ºC; [α]D = - 9,2º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol:Ammoniak 30:2:0,5) Rf = 0,10.
- Analyse: C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub7;N&sub7;O&sub7;:
- ber.: C 66,89; H 7,11; H 12,14
- gef. : C 66,69; H 7,18; H 12,17.
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (a) (255 mg, 0,316 mMol) in Methanol (11,7 ml) wird mit Wasser (2,2 ml), 1 n wäßriger Salzsäure (0,663 ml) und 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (150 mg) versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Sodann wird es filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 208 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS- 1 Kieselgel, 35 g) unter Elution mit Chloroform:Metha-nol:Wasser: Essigsäure (90:20:2,5:1) unter anschließender Lyophilisation aus 1 % wäßriger Essigsäure der vereinigten, das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 144 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N- [(S)-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-3methylbutyl]-L- histidinamid-essigsäure-solvat; F. 194-196ºC (Zers.); [α]D = -8,6º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel:Chloro-form: Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,14.
- Analyse: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub7;O&sub5; 1,3 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 2,4 H&sub2;O:
- ber.: C 55,22; H 7,47; H 14,36
- gef.: C 55,15; H 7,18; H 14,31.
- Eine Lösung von Lithiumborhydrid (940 mg, 43,2 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml), die in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt ist, wird mit einer Lösung mit einem Gehalt an N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin-N-hydroxysuccinimidester (6,0 g, 16,6 mMol) [hergestellt gemäß dem Verfahren von Anderson et al., JACS, Bd. 86 (1964), S. 1839] in Tetrahydrofuran (60 ml) versetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten. Nach weiteren 20 Minuten bei 0ºC wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter kaltes 10 % Kaliumbisulfat gegossen. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3,8 g Rohprodukt. Durch Flash- Chromatographie (Merck 9385-Kieselgel, 250 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol (100:1, 50:1 und schließlich 25:1) erhält man 2,4 g gereinigtes Produkt. Nach Umkristallisation aus Ether-Hexan erhält man 1,9 g (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-2-phenylmethyl-1-ethanol; F. 95-96ºC; [α]D = -27,5º (c : 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Essigsäure, 25:1:1) Rf = 0,54.
- Analyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
- ber.: C 66,90; H 8,42; H 5,57
- gef.: C 67,02; H 8,49; H 5,23.
- Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (3,04 g, 19,1 mMol) wird unter Argon und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur zu trockenem Dimethylsulfoxid (7 ml) gegeben. Das Gemisch wird anschließend mit einem Gemisch aus (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-2-phenylmethyl-1-ethanol (1,2 g, 4,77 mMol) und Diisopropylethylamin (2,47 g, 19,1 mMol) in trockenem Methylenchlorid (7 ml) behandelt, das rasch unter gleichzeitiger Anwendung einer Kühlung mit einem Eis/Wasser-Bad zugesetzt wird. Das Eisbad wird entfernt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von jeweils 50 ml Eis-Wasser und Ether gegossen. Der wäßrige Teil wird zusätzlich mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 % Kaliumbisulfat, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 949 mg N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalaninal; F. 71-80ºC; [α]D = +37,7º (c = 1, Methylenchlorid). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 3:1) Rf = 0,45.
- Eine 2,5 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,8 ml, 6,99 mMol) wird bei -70ºC unter Argon zu einer Lösung von 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]- 1H-imidazol (1,28 g, 6,82 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 45 Minuten bei -70ºC wird innerhalb von einigen Minuten eine Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalaninal (850 mg, 3,41 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei -70ºC wird die Reaktion auf 0ºC erwärmt und sodann durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (3 ml) abgestoppt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Ether (100 ml) und Wasser (1,5 ml) behandelt. Der organische Extrakt wird mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 2,04 g Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel, 80 g) unter Elution mit Petrolether:Aceton (3:1) erhält man 234 mg α-[(S)-1-[[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-amino]-2-phenylethyl-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- methanol (rasch wanderndes Isomer), 152 mg einer gemischten Fraktion und 294 mg eines langsam wandernden Isomeren. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 2:1) Rf= 0,13, 0,08.
- Ein annäherndes (1:1)-Gemisch der rasch und langsam wandernden Isomerprodukte von Abschnitt (b) (512 mg, 1,17 mMol) wird in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. Die Lösung wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in der Kälte unter Verschluß belassen und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 492 mg hell gelbbraun gefärbtes α-[(S)-1- Amino-2-phenylethyl]-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-methanol-dihydrochlorid.
- Dieses Aminsalz (1,17 mMol) wird mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (179 mg, 1,17 mMol) N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]- 1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (611 mg, 1,17 mMol) und Dimethylformamid (9 ml) erwärmt. Das vorstehende Gemisch wird in einem Eisbad unter Argon gekühlt und mit Dicyclohexylcarbodiimid (237 mg, 1,17 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gekühlt, sodann mit Essigsäureethylester verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ether verdünnt und mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 882 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS- 1 Kieselgel, 120 g) unter Elution mit Chloroform:Metha-nol:Ammoniak (30:2:0,05) erhält man 160 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2yl]- methyl-2-phenylethyl]-3'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid (rasch wanderndes Isomer), 239 mg langsam wanderndes Isomer und etwa 60 mg einer gemischen Fraktion. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Ammoniak 30:2:0,05) Rf = 0,28, 0,26. [α]D = -25,4º (c = 1, Methanol) für das rasch wandernde Isomer und [α]D = -29,1º (c = 1, Methanol) für das langsam wandernde Isomer.
- Ein Gemisch des rasch wandernden Isomers von Abschnitt (c) (157 mg, 0,186 mMol), 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg), Methanol (6,9 ml), Wasser (1,3 ml) und 1 n wäßriger Salzsäure (0,391 ml) wird 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballon) gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 139 mg Rohprodukt. Durch Flashchromatographie (LPS-Kieselgel, 21 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Was-ser:Essigsäure (90:20:2,5:1) erhält man 107 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(S)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-2-phenylethyl]-L-histidinamiddiacetatsalz; F. 210-212ºC (Zers.); [α]D = -21,4º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1). Rf = 0,09.
- Analyse: C&sub3;&sub2;H&sub3;9N&sub7;O&sub5; 2C&sub2;H&sub4;O&sub2; 2H&sub2;O:
- ber.: C 57,06; H 6,78; N 12,94
- gef.: C 57,01; H 6,50; N 12,94.
- Ein Gemisch aus N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenyl-alanyl]-N-[(S)-1-[hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-2-phenylethyl]-3'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid (langsam wanderndes Isomer) (236 mg, 0,280 mMol) [hergestellt in Beispiel 4 (c)], 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg), Methanol (10,4 ml), Wasser (2,0 ml) und 1 n wäßriger Salzsäure (0,588 ml) wird 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Ballon) gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 193 mg Rohprodukt. Durch Flashchromatographie (LPS-1 Kieselgel, 28 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) erhält man 198 mg Produkt. Durch Lyophylisation aus 1 % wäßriger Essigsäure (Polycarbonat-filtriert) erhält man 201 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)- carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-2-phenylethyl]-L-histidinamid-acetatsalz (1:1,5); F. 196-217ºC; [α]D = -30,7º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,09.
- Analyse: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub5; 1,5 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 2,2 H&sub2;O:
- ber.: C 57,47; H 6,81; N 13,41
- gef.: C 57,47; H 6,47; N 13,40.
- Eine Lösung mit einem Gehalt an N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L- phenylalanin (10 g, 37,7 mMol) in Dimethylformamid (40 ml) wird mit festem Natriumbicarbonat (4,75 g (56,6 mMol) und Jodmethan (16 g, 113 mMol) versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 40ºC unter Argon erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser (150 ml) und Ether (250 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 2 % wäßrigem Bicarbonat (2x100 ml), 2 % wäßrigem Natriumbisulfit (100 ml), Wasser (2x100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 10,5 g N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]- L-phenylalanin-methylester als Öl; [α]D = +47,7º (c = 1, Methylenchlorid). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 6:1), Rf= 0,41.
- Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub4;:
- ber.: C 64,49; H 7,58; H 5,01
- Gef.: C 64,56; H 7,60; H 5,29.
- Eine Lösung mit einem Gehalt an N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]- L-phenylalanin-methylester (10 g, 35,8 mMol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (190 ml) und absolutem Ethanol (190 ml) wird mit Lithiumchlorid (6,09 g, 143,2 mMol) versetzt. Die erhaltene homogene Lösung wird mit Natriumborhydrid (5,42 g, 143,2 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 24 stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert, wobei Ether (etwa 700 ml) zum Waschen des Filterkuchens verwendet wird. Das erhaltene Filtrat wird mit Wasser (3x200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 9 g Rohprodukt. Durch Umkristallisation aus Ether/Hexan erhält man 7,59 g (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-2-phenylmethyl-1-ethanol; F. 94-96ºC; [α]D = -27,2º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 3:1). Rf = 0,39.
- Analyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
- ber.: C 66,90; H 8,42; H 5,57
- gef.: C 66,80; H 8,57; H 5,38.
- Eine Lösung von (S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-2- phenylmethyl-1-ethanol (7 g, 27,8 mMol) in Methanol (70 ml) wird bei 55 psi auf einem Parr-Schüttler unter Verwendung von 5 % Rhodium-auf-Aluminiumoxid (500 mg) als Katalysator hydriert. Nach 17 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 7,36 g [(S)-2-Cyclohexyl-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester als Öl; [α]D = -23,3º (c = 1, Methylenchlorid). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Petrolether:Aceton 3:1) Rf = 0,5.
- Analyse C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub3;:
- ber.: C 65,33; H 10,57; N 5,44
- gef.: C 64,94; H 10,55; N 5,23.
- Eine Lösung von [(S)-2-Cyclo hexyl-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (4,6 g, 17,9 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wird zu einem Gemisch aus Dess-Martin-Periodinan-Reagens (8 g, 19 mMol) [hergestellt gemäß Dess et al., J. Org. Chem., Bd. 48 (1983), S. 4155] und tert.-Butanol (1,5 g, 19 mMol) in Methylenchlorid (70 ml), das vor der Zugabe bei Raumtemperatur gerührt worden ist, versetzt. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion (auf 32ºC). Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Ether (800 ml) gestoppt, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet. Ein Gemisch aus Natriumthiosulfat-pentahydrat (31,3 g, 126 mMol) in gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) wird unter Rühren zugesetzt. Das erhaltene zweiphasige Gemisch wird getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x 100 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3,8 g (S)-(2-Cyclohexyl-1-formylethyl)-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als farbloses Öl.
- Eine 2,5 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (12 ml, 31 mMol) wird bei -70ºC unter Argon zu einer Lösung von 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]-1H- imidazol (5,3 g, 28 mMol) in Tetrahydrofuran (90 ml) gegeben. Nach 15- minütigem Rühren wird (S)-(2-Cyclohexyl-1-formylethyl)-carbaminsäure-1,1- dimethylethylester (3,6 g, 14 mMol) in Tetrahydrofuran (36 ml) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von -65 bis -70ºC zugegeben. Nach 2 Stunden bei -70ºC wird das Bad auf 0ºC erwärmt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (25 ml) wird zugesetzt, anschließend Ether (300 ml) und Wasser (25 ml). Die organische Phase wird mit Wasser (2 x 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (8,4 g) wird der Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel) unter Elution mit Aceton:Petrolether (1:4) unterworfen. Man erhält 580 mg [(1S)-1- (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-ethyl-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (rasch wanderndes Isomer), 370 mg einer gemischten Fraktion und 2 g eines langsam wandernden Isomers. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Aceton:Petrolether 1:4) Rf = 0,15, 0,10.
- Rasch wanderndes Isomer; [α]D = -21,5º (13 mg/ml, Methanol).
- Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4; 0,4 H&sub2;O:
- ber.: C 66,61; H 8,45; N 9,32
- gef.: C 66,55; H 8,39; N 9,00
- Langsamer wanderndes Isomer; [α]D = +9,1º (14 mg/ml, Methanol).
- Analyse für: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4; 0,22 H&sub2;O:
- ber.: C 67,08; H 8,43; N 9,39
- gef.: C 67,08; H 8,35; N 9,01.
- Eine Lösung des rasch wandernden Isomers von Abschnitt (d), (430 mg, 0,97 mMol) in Essigsäureethylester (8 ml) wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 15-minütigem Belassen in der Kälte wird das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur in einem verstöpselten Kolben belassen. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 384 mg des Amin-dihydrochloridsalzes.
- Dieses Aminsalz (306 mg, 0,8 mMol) wird in trockenem Dimethylformamid (6 ml) gelöst. N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]- 1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (442 mg, 0,8 mMol) wird zugesetzt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (122 mg, 0,8 mMol) und N-Methylmorpholin (160 mg, 1,6 mMol). Nach Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad wird Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird in der Kälte 15 Minuten gerührt und sodann über Nacht in einem verstöpselten Kolben im Kühlschrank aufbewahrt. Die sich aus der Lösung nach Verdünnen des Gemisches mit Ether auf ein Volumen von 45 ml abscheidenden Feststoffe werden durch Filtration gewonnen. Das Filtrat wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein viskoses Öl als Rückstand (587 mg). Dieser Rückstand wird an Kieselgel (Baker's 3 g) vorabsorbiert und der Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel, 90 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:konz. Ammoniumhydroxid (30:2:0.05) unterworfen. Das Produkt wird in zwei Fraktionen gewonnen (333 mg unreines Produkt und 70 mg reines Produkt). Die unreine Fraktion wird auf die vorstehende Weise rechromatographiert. Man erhält eine Ausbeute von 206 mg. Dieses Produkt wird mit der 70 mg-Fraktion vereinigt und erneut gemäß dem vorstehenden Verfahren chromatographiert. Man erhält 255 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N[(1S)-1-[(S)-hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)- methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-2-cyclohexylethyl ]-3'-[(phenylmethoxy)- methyl]-L-histidinamid als glasigen Feststoff; F. 74-77ºC (allmähliches Schmelzen); [α]D = -24,3º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Chloroform:Methanol:konz. Ammoniumhydroxid 30:2:0,05) Rf = 0,17.
- Analyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub1;N&sub7;O&sub7; 1H&sub2;O:
- ber.: C 66,57; H 7,33; N 11,32
- gef.: C 66,55; H 7,26; N 11,37.
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (e) (242 mg, 0,28 mMol) und 20 % Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff-Katalysator (85 mg) in Methanol (6 ml) + Wasser (0,61 ml) und 1 n Salzsäure (0,62 ml, 0,62 mMol) wird bei Raumtemperatur 60 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt. Nach Zugabe von weiteren 100 mg Katalysator und 4 ml Methanol wird das Gemisch 20 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration durch Celite wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 200 mg eines glasigen Feststoffs als Rückstand. Dieser Rückstand wird sodann der Flash-Chromatographie (LPS-1-Kieselgel, 40 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) unterworfen. Man erhält 120 mg eines glasigen Feststoffs, der aus 3 % Essigsäure lyophilisiert wird. Man erhält 120 mg eines amorphen weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wird rechromatographiert (LPS-1 Kieselgel, 16 g), wobei mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) eluiert wird. Man erhält 69,4 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N- [(1S)-2-cyclohexyl-1-[(S)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetatsalz; F. 162ºC (allmähliches Schmelzen, Schrumpfen bei 110ºC); [α]D = -35,6º (5 mg/ml, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser 4:1:1:1) Rf = 0,61.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub7;O&sub5; 1 C&sub2;H&sub4;O 2,65 H&sub2;O,
- ber.: C 57,07; H 7,65; N 13,70
- gef.: C 57,05; H 7,40; N 13,72.
- Eine Lösung von [(1S)-1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phe-nylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (langsam wanderndes Isomer (467 mg, 1,05 mMol) [hergestellt in Beispiel 6(d)] in Ethylacetat (25 ml) wird unter Argon in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt. Das mit einem Stopfen verschlossene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in der Kälte belassen und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 467 mg des Amino-dihydrochloridsalzes.
- Dieses Aminsalz (374 mg, 0,84 mMol) wird in Dimethylformamid (6 ml) zusammen mit N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'- [(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (439 mg, 0,84 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (128 mg, 0,84 mMol) gelöst. Das Gemisch wird unter Argon in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit N-Methylmorpholin (170 mg, 1,68 mMol) und anschließend mit Dicyclohexylcarbodiimid (173 mg, 0,84 mMol) behandelt. Das mit einem Stopfen verschlossene Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, sodann filtriert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser, gesättigten Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 730 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel, 70 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniak (30:2:0,05) erhält man 271 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(1S)-1-[(R)-hydroxy-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol- 2-yl]-methyl]-2-cyclohexylethyl]-3'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -8,7º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:konz. Ammoniak 30:2:0,05) Rf = 0,14.
- Analyse für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub1;H&sub7;O&sub7;:
- ber.: C 67,98; H 7,25; N 11,56;
- gef.: C 67,80; H 7,27; N 11,44.
- Das Produkt von Abschnitt (A) (265 mg, 0,312 mMol) wird in Methanol (11,6 ml) gelöst und mit Wasser und anschließend mit 1 n wäßriger Salzsäure (0,66 ml) sowie mit 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg) versetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) gerührt, sodann filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 250 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie (LPS-1 Kieselgel, 35 g) unter Elution mit Chloroform:Me-thanol:Wasser (destilliertes Leitungswasser):Essigsäure (90:20:2,5:1) und durch anschließende Lyophilisation der das Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 186 mg Material. Durch Rechromatographie unter Verwendung von bidestilliertem Wasser (LPS-1 Kiesegel, 20 g) unter Elution mit dem 90:20:2,5:1)-Lösungsmittelsystem erhält man 95 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(1S)-2-cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetatsalz; F. 193-197ºC (Zers. 200ºC); [α]D = -19º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) Rf = 0,07.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub5;N&sub7;O&sub5; 0,8 C&sub2;H&sub4;O 1,4 H&sub2;O:
- ber.: C 59,26; H 7,55; N 14,40
- gef.: C 59,24; H 7,49; N 14,37.
- Eine Lösung von Diisopropylethylamin (8,7 ml, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch von N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (13,265 g, 50 mMol), L-Leucin-methylester (9,085 g, 50 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (7,65 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC gegeben. Sodann erfolgt die Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (10,315 g, 50 mMol). Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0ºC gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Am nächsten Tag wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, die Lösungsmittel werden abgestreift, und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 100 ml) und gesättigten wäßrigem Natriumchlorid (2 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rohprodukt eingeengt. Nach Kristallisation aus Ethylether erhält man 7,05 g reines Produkt. Durch Konzentration der Mutterlaugelösungen erhält man 4,57 g kristallines Produkt. Weitere 1,35 g Produkt werden durch chromatographische Reinigung des aus den übriggebliebenen Mutterlaugen erhaltenen Rohprodukts gewonnen (40 g Kieselgel, Elution mit 4:1 Hexan: Essigsäureethylester). Somit erhält man insgesamt 12,% g N-[N-[(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-leucin-methylester; F. 104- 105ºC; [α]D = -17,5º (c = 1,2, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Hexan:Essigsäureethylester 1:1) Rf = 0,57.
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;:
- ber.: C 64,30; H 8,15; N 7,14
- gef.: C 64,12; H 8,16; N 7,02.
- Das Methylesterprodukt von Abschnitt (a) (1,176 g, 3 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wird mit wäßrigem 1 n Natriumhydroxid (3,3 ml, 3,3 mMol) behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösungsmittel werden abgestreift, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält einen Rückstand, der erneut der Hydrolyse mit wäßrigem 1 n Natriumhydroxid (1,5 ml, 1,5 mMol) in Methanol (12 ml) unterworfen wird. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) aufgenommen, mit Essigsäureethylester (2 x 25 ml) extrahiert, und die organische Phase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird sorgfältig angesäuert (pH-Wert 3,9), mit Essigsäureethylester (3 x 25 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 753 mg N-[N-(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-leucin.
- Ein Gemisch aus dieser Säure (753 mg, 2,0 mMol) [(1S)-1- (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester, dem langsamen Isomer von Beispiel 6(d) (887 mg, 2,0 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (306 mg, 2,0 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wird bei 0ºC mit Diisopropylethylamin (731 ul, 4,2 mMol) und anschließend mit Dicyclohexylcarbodiimid (416 mg, 2,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei 0ºC gerührt und sodann über Nacht im Kühlraum (etwa 5ºC) belassen. Am nächsten Tag wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und der Rückstand wird erneut in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 30 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (2 x 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeent. Man erhält 1,339 g rohen Rückstand. Durch wiederholte Flash- Chromatographie (Kieselgel, unter Elution mit 9:1:0,1 und 15:1:0,05 Chloroform:Methanol:Essigsäure) erhält man 1,021 g N-[(1S)-2-Cyclohexyl-1- [(R)-hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]- N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-leucinamid. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Essigsäure 9:1:0,1) Rf = 0,5.
- 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg) wird in einem Kolben mit seitlichem Arm ausgewogen und unter Verwendung eines Ballons mit Stickstoff gespült. Das L-Leucinamidprodukt von Abschnitt (b) (295 mg, 0,42 mMol) wird über eine Spritze als Lösung in Methanol (5 ml) zugegeben. Anschließend folgt die sequentielle Zugabe von Methanol (8,5 ml), Wasser (3,0 ml) und wäßriger 10 % Salzsäure (0,307 ml). Der Kolben wird sodann sorgfältig mehrmals mit Wasserstoff gespült und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolbeninhalt wird filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird der Flash-Chromatographie (30 g Kieselgel; Elution mit 90:10:1:0,1 Chloroform: Methanol:Wasser:Essigsäure) unterworfen. Man erhält 155,3 mg N-[(1S)-2- Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl]-N²-[N-[(1,1- dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-leucinamid-acetatsalz; F. 101- 109ºC (allmähliches Schmelzen); [α]D = -25,7º (c = 1,06, Methanol). Dünnschichtchromatographie; Kieselgel; Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure, 90:20:2,5:0,1) Rf = 0,21.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub5; 0,9 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 0,75 H&sub2;O
- ber.: C 62,33; H 8,37; N 10,75
- gef.: C 62,38; H 8,17; N 10,75
- Ein Gemisch aus N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (13,265 g, 50 mMol), Glycin-ethylester-monohydrochlorid (6,98 g, 50 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (7,65 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird bei 0ºC mit Dicyclohexylcarbodiimid (10,315 g, 50 mMol) in Form einer Lösung in Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Anschließend folgt die Zugabe einer Lösung von Diisopropylethylamin (8,7 ml, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml). Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0ºC und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und die Lösungsmittel werden abgestreift. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt, und die erhaltene organische Lösung wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 100 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wird aus Ethylether kristallisiert. Man erhält 9,45 g reines Produkt. Durch Einengen der Mutterlaugelösung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens erhält man weitere 3,7 g N-[N- [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-glycin-ethylester; F. 90- 92ºC; [α]D = -9,1º (c = 1,41, Methanol).
- Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;:
- ber.: C 61,73; H 7,42; N 7,99
- gef.: C 61,64; H 7,46; N 8,07.
- Eine Lösung des Ethylesterprodukts von Abschnitt (a) (1,05 g, 3,0 mMol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wird mit wäßrigem 1 n Natriumhydroxid (3,1 ml, 3,1 mMol) behandelt. Es wird festgestellt, daß die Hydrolyse nach 2 Stunden bei Raumtemperatur vollständig ist. Die Lösungsmittel werden abgestreift, und der Rückstand wird in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (15 ml) aufgenommen und mit Ether (30 ml) extrahiert. Bei diesem Stadium fällt eine gewisse Menge Natriumsalz aus und wird abfiltriert und von der zweiphasigen Schicht abgetrennt. Die Etherphase wird verworfen. Die wäßrige Phase wird sorgfältig angesäuert (pH-Wert 5,0 und schließlich 2,5) und mit Essigsäureethylester (3 x 20 ml) reextrahiert. Das ausgefallene Natriumsalz wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird angesäuert (pH-Wert 2,5) und mit Essigsäureethylester (3 x 20 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 599 mg N-[(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin]-glycin.
- Ein Gemisch aus der vorstehenden Säure (plus eine zusätzliche Menge aus einem Ansatz in kleinem Maßstab) (644 mg, 2,0 mMol) und [(1S)-1- (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester, dem langsam wandernden Isomer von Beispiel 6(d), 887 mg (2,0 mMol) in Dimethylformamid (8 ml) wird bei 0ºC mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (306 mg, 2,0 mMol), Diisopropylethylamin (731 ul, 4,2 mMol) und schließlich mit Dicyclohexylcarbodiimid (420 mg, 2,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0ºC und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester (75 ml) aufgenommen und nacheinander mit Wasser (2 x 25 ml), gesättigtem Wäßrigem Natriumcarbonat (2 x 25 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 838 mg Rohprodukt. Durch wiederholte chromatographische Reinigungen (Kieselgel, Elution mit 19:1 Chloroform:Methanol) erhält man 113 mg N- [(1S)-1-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H- imidazol-2-yl]-ethyl]-N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-glycinamid. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol:Essigsäure 9:1:1) Rf = 0,3.
- Analys für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub6;:
- ber.: C 66,81; H 7,62; N 10,81
- gef.: C 66,49; H 7,41; N 10,02.
- 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (100 mg) wird in einem Kolben mit seitlichem Arm ausgewogen und unter Verwendung eines Ballons mit Wasserstoff gespült. Das Glycinamidprodukt von Abschnitt (b) (113 mg, 0,2 mMol) wird in Form einer Lösung in 2 ml ethanol zugesetzt. Sodann erfolgt nacheinander die Zugabe von Methanol (6 ml), Wasser (2 ml) und 10 % wäßriger Salzsäure (145 ul). Sodann wird des Reaktionsgemisch mehrere Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält ein Rohprodukt, das nach wiederholten chromatographischen Trennvorgängen (Kieselgel, Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) 9,5 mg N-[(1S)-1-(Cyclohexylmethyl)-2(R)-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)-N²-[N(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin]-glycinamid-acetatsalz ergibt; F. 99 - 100ºC; [α]D = -7,0º (c = 0,1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,27
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5; 0,7 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 1,0 H&sub2;O:
- ber.: C 60,16; H 7,86; N 11,92
- gef.: C 60,06; H 7,64; N 11,93.
- Eine 2,5 n Lösung von n-Butyllithium in Hexan (8 ml) wird zu einer Lösung mit einem Gehalt an Thiazol (1,7 g, 20 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), die unter Argon auf -70ºC gekühlt ist, gegeben. Nach kurzzeitigem Rühren fällt allmählich das feste Material aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch bleibt nach 35 Minuten bei -40 bis -35ºC heterogen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf -50ºC wird eine Lösung mit einem Gehalt an N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-leucinal (2,2 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt. Nach 90 Minuten wird die Reaktion auf -10ºC erwärmt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) gestoppt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Ether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1,8 g Amidprodukt. Zwei Flash-Chromatographien, zuerst an 100 g und sodann an 150 g Kieselgel (LPS-1) unter Elution mit Petrolether:Aceton (20:1) sind nicht zur Entfernung einer untergeordneten Verunreinigung aus dem koeluierten, gewünschten, diastereomeren Produktgemisch geeignet. Man erhält insgesamt 1,2 g (2S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-4-methyl-1-(2-thiazolyl)-1-pentanol. Dünnschichtchromatographie (Kiesegel; Petrolether:Aceton 4:1) Rf = 0,37. [α]D = -38,6º (c = 1, Chloroform).
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (a) (1,5 g, 5 mMol) in Essigsäureethylester (40 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad unter Argon gekühlt. Nach Sättigung mit trockenem HCl-Gas wird die Reaktion 30 Minuten in der Kälte belassen. nach Entfernung des Essigsäureethylesters unter vermindertem Druck erhält man beim Verreiben des Rückstands 1,45 g rohes Bishydrochloridsalz.
- Dieses Bishydrochloridsalz (860 mg, 3,15 mMol) N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-N¹-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidin (1,38 g, 3,15 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (482 mg, 3,15 mMol) werden unter Argon in Tetrahydrofuran (30 ml) gerührt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit N-Methylmorpholin (637 mg, 6,3 mMol) und anschließend mit Dicyclohexylcarbodiimid (650 mg, 3,15 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde im Eisbad gerührt, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und sodann filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt. Der organische Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1,82 g Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (170 g, LPS-1) unter Elution mit Chloroform:Methanol (20:1) erhält man 0,46 g rasch wanderndes Isomer (S), 0,57 g (Isomerengemisch und 0,27 g langsam wanderndes Isomer (R). Nach Rechromatographie der gemischten Fraktion erhält man insgesamt 0,54 g (S)-Isomer und 0,80 g [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-N¹-(2,4-dinitrophenyl)-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(2- thiazolyl)-methyl]-3-methylbutyl]-L-histidinamid; F. 82 - 107ºC. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol 20:1) Rf = 0,15. [α]D = +12,7º (c = 1, Methylenchlorid).
- Eine Lösung mit einem Gehalt an dem (R)-Hydroxyisomerprodukt von Abschnitt (b) (510 mg, 0,84 mMol) in Essigsäureethylester (25 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit trockenem HCl gesättigt. Nach 60- minütigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 436 mg N¹-(2,4-Dinitrophenyl)-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(2-thiazolyl)-methyl]-3-methylbutyl]-L-histidinamid-hydrochloridsalz.
- Dieses rohe Hydrochloridsalz (436 mg, 0,46 mMol), N-[(1,1-Dimethoxyethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (122 mg, 0,46 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (70 mg, 0,46 mMol) werden unter Argon in Tetrahydrofuran (10 ml) gerührt, auf 0ºC gekühlt und mit N-Methylmorpholin (118 mg, 1,15 mMol) und anschließend mit Dicyclohexylcarbodiimid (95 mg, 0,46 mMol) behandelt. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird filtriert und mit Essigsäureethylester und Ether verdünnt. Der organische Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 360 mg Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (40 g, LPS-1) unter Elution mit Chloroform:Methanol (20:1) erhält man 250 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(2-thiazolyl)-methyl]-3-methylbutyl]-N¹-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidinamid, F. 100 - 115ºC; [α]D = +25,5º (c = 1, Chloroform). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol 10:1) Rf = 0,32.
- Analyse für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub8;O&sub9;S 1,5 H&sub2;O:
- ber.: C 54,04; H 5,83; N 14,41; S 4,12
- gef.: C 53,99; H 5,59; N 13,97; S 4,18
- Mercaptoessigsäure (1,15 g, 12,5 mMol) wird unter Argon zu einer Lösung des Produkts von Abschnitt (c) (243 mg, 0,324 mMol) in Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Essigsäureethylester (40 ml) und Ether (20 ml) extrahiert, 7 x mit 10 ml-Portionen 10 % wäßrigem Natriumcarbonat, drei 10 ml-Portionen Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,26 g Rohprodukt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (25 g, LPS-1) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Es-sigsäure (90:15:1:0,5) erhält man 112 mg Produkt. Dieses Material wird in 0,5 % wäßriger Essigsäure (20 ml) gelöst, durch Millipore filtriert und lyophilisiert. Man erhält 99 mg N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbo-nyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(2-thiazolyl)-methyl]-3-methylbutyl]-L- histidinamid-acetatsalz; F. 89 - 115ºC; [α]D = -30,2º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Me-thanol:Wasser: Essigsäure (90:15:1:0,5) Rf = 0,21.
- Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub6;O&sub5;S 0,5 C&sub2;H&sub4;O&sub2; 1 H&sub2;O:
- ber.: C 56,94; H 7,01; N 13,28; S 5,07.
- gef.: C 57,00; H 6,63; N 13,28; S 4,78.
- N-Methylmorpholin (11 ml, 100 mMol) und Phosgen (101 ml einer 12 % Lösung in Benzol, 80 mMol) werden rasch (tropfenweise) bei -30ºC unter Argon zu einer Lösung von Pyrrolidin (3,34 ml, 40 mMol) in Methylenchlorid (200 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -30ºC und sodann 1 Stunde unter Erwärmen auf 25ºC gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei 25ºC eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid in Lösung gebracht. N-Methylmorpholin (13,2 ml, 120 mMol) und anschließend L-Phenylalanyl-methylester-hydrochlorid (8,63 g, 40 mMol) werden zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Argon bei 25ºC gerührt, wonach es zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, nacheinander mit Wasser, 1 n Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel, Merck, 300 g) unter Elution mit Benzol:Essigsäure (6:1) chromatographiert. Fraktionen mit einem Gehalt an dem Produkt (Rf = 0,4) werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (1,5 g) wird aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert. Man erhält 1,19 g N-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-L-phenylalanyl-methylester; F. 93 - 95ºC; [α]D = -19,4º (c = 1, Methanol).
- Ein Gemisch des Methylesterprodukts von Abschnitt (a) (1,187 g, 4,3 mMol), wäßriger 1 n Natriumhydroxidlösung (5,15 ml, 5,15 mMol) und Methanol (17 ml) wird 4 Stunden bei 25ºC gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 n Salzsäure und Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhält N-(1- Pyrrolidinylcarbonyl)-L-phenylalanin; [α]D -12,8º (c =1, Methanol).
- Eine Lösung von [(1S)-1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (langsam wanderndes Isomer) (3,92 g, 8,83 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 6(d)] in Essigsäureethylester (200 ml) wird auf 0ºC gekühlt. HCl-Gas wird 30 Minuten durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird sodann 3,5 Stunden gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3,56 g (αR,βS)-β-Amino-α-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-cyclohexanpropanol als weißes Pulver.
- Triethylamin (2,06 ml, 14,7 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,52 g, 7,35 mMol) werden zu einer Lösung des Produkts von Abschnitt (c) (3,06 g, 7,35 mMol, 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (1,13 g, 7,35 mMol) und N-(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-1-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (2,76 g, 7,35 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es filtriert wird. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand (4,92 g) wird an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethyl-ester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (80:20:6:11) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt 3,98 g [(1,1- Dimethylethoxy)-carbonyl]-N-[(1S,2R)-1-(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-Imidazol-2-yl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L- histidinamid; [α]D = -6,1º (c = 1,8, Methanol).
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (d) (3,88 g, 5,53 mMol) in Essigsäureethylester (200 ml) wird in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. HCl- Gas wird 30 Minuten durch die Lösung geleitet. Das erhaltene Gemisch wird sodann 2,5 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Sodann wird es auf ein geringes Volumen eingeengt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird gewonnen. Man erhält 3,33 g N-[(1S,2R)-1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2- [1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)- methyl]-L-histidinamid als weißes Pulver; F. 143 - 157ºC; [α]D = +18,4º (c = 1,0, Methanol).
- Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mMol) und anschließend Dicyclohexylcarbodiimid (453 mg, 2,2 mMol) werden zu einem Gemisch aus N-(1-Pyrrolidinylcarbonyl)-L-phenylalanin (577 mg, 2,2 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (337 mg, 2,2 mMol) und dem L-Histidinamidprodukt von Abschnitt (e) (1,47 g, 2,0 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Sodann wird es filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand (1,7 g) wird an Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (80:20:6:11) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt 1,46 g N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-[1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N²-[N-(pyrrolidinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -14,2º (c = 0,8, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (f) (1,41 g, 1,60 mMol), 1 n Salzsäure (3,36 ml, 3,36 mMol) und 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (300 mg) in Methanol (25 ml) wird 24 Stunden unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Sodann wird es filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser lyophilisiert. Man erhält 1,0 g N-[(S-(2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl]-N²-[N-(pyr-rolidinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-dihydrochlorid als flockiges weißes Pulver; F. (168) 175 - 180ºC; [α]D = -44,8º (c = 0,9, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kiesegel; Essigsäureethylester:Pyridin: Essigsäure:Wasser (40:20:6:11) Rf = 0,28.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub8;O&sub4; 2,2HCl 3,5 H&sub2;O:
- ber.: C 51,38; H 7,17; N 14,98; Cl 10,43
- gef.: C 51,18; H 7,09; N 14,98; Cl 10,48.
- N-Methylmorpholin (2,2 ml, 20 mMol) und anschließend Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (2,01 g, 10 mMol) werden bei -30ºC zu einer Suspension von L-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid (2,15 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei -30ºC und sodann 15 Minuten bei 25ºC gerührt. Sodann wird das Gemisch nacheinander mit 1 n HCl und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (2,96 g) wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 1,22 g N-[(4-Nitrophenoxy)-carbonyl]- L-phenylalanin-methylester; F. 130-131ºC; [α]D = +880 (c = 1,5, Chloroform). Die Mutterlauge wird an Kieselgel (90 g) unter Elution mit Benzol:Essigsäureethylester (9:1) eluiert. Man erhält zusätzliche 760 mg Produkt:
- 1,1-Dimethylethylamin (0,56 ml, 5,4 mMol) wird bei 0ºC zu einer Lösung des Produkts von Abschnitt (a) (1,48 g, 4,3 mMol) in Toluol (21 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit 1 n HCl-Lösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten farblos sind. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (1,17 g) wird aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert. Man erhält 850 mg N-[[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-carbonyl]-L- phenylalanyl-methylester; F. 84 - 86ºC; [α]D = + 24,4º (c = 0,9, Methanol).
- Ein Gemisch des Methylesterprodukts von Abschnitt (b) (838 mg, 3,0 mMol) und wäßriger 1 n Natriumhydroxidlösung (3,3 ml, 3,3 mMol) in Methanol (3 ml) wird bei 25ºC 2 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 1 n HCl-Lösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhält 603 mg N-[[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanin; [α]D= +39,60 (c = 0,7, Methanol).
- Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (453 mg, 2,20 mMol) werden bei 0ºCzu einem Gemisch aus N-[(1S,2R)-1- (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid (1,47 g, 2,0 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 11(e)], dem Produkt von Abschnitt (c) (582 mg, 2,20 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (337 mg, 2,20 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethylester:Py-ridin:Essigsäure:Wasser (80:20:6:11) unterworfen. Als Hauptprodukt erhält man 1,48 g N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N²-[N-[[(1,1-dimethylethyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanyl]- N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -3,5º (c = 9, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (d) (1,43 g, 1,69 mMol) und 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (300 mg) in Methanol (25 ml) wird 24 Stunden unter einem Wasserstoffstrom gerührt, sodann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser lyophilisiert. Man erhält 1,064 g N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H)-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl)-N²-[N-[[(1,1-dimethylethyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanyl]- L-histidinamid-dihydrochlorid als weißen Feststoff; F. (175) 178 - 185ºC; [α]D = -27,7º (c = 0,9, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser 40:20:6:11) Rf = 0,27.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub8;O&sub4; 2,1HCl 2,5H&sub2;O
- ber.: C 52,77; H 7,35; N 15,38; Cl 10,22
- gef.: C 52,56; H 7,36; N 15,24; Cl 10,37.
- Eine Lösung von N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-[1-(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-methyl]-2-cyclohexylethyl]-3'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid (7,63 g,9,0 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 7(a)] in Essigsäureethylester (325 ml) wird in einem Eis/Wasser-Bad unter Argon gekühlt und sodann mit HCl-Gas gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen und 30 Minuten in der Kälte gerührt. Sodann wird das Bad entfernt, und man läßt das Gemisch innerhalb von 60 Minuten auf 25ºC erwärmen. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und anschließendem Trocknen des farblosen festen Produkts unter vermindertem Druck erhält man 7,64 g rohes N²-(L-Phenylalanyl)-N-[(1S,2R)-2-cyclohexyl-1-[hydroxy-[1- [(phenylmehoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N³- [(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid als Trihydrochloridsalz.
- Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (340 mg, 1,65 mMol) werden zu einer Lösung des Trihydrochloridsalzprodukts von Abschnitt (a) (1,34 g, 1,5 mMol), von 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (252 mg, 1,65 mMol) und von Cyclopentancarbonsäure (0,18 ml, 1,65 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 25ºC gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand (1,25 g) wird an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (80:20:6:11) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt 800 mg N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N²-[N- (cyclopentylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -8,1º (c = 1,04, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (b) (740 mg, 0,87 mMol), 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (150 mg) und 1,0 n Salzsäure (1,83 ml, 1,83 mMol) in Methanol (30 ml) wird unter einem langsamen Wasserstoffstrom 18 Stunden hydriert. Das Gemisch wird sodann filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2- yl)-methyl]-ethyl]-N²-[N-(cyclopentylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-dihydrochlorid; F. (155) 174 - 177ºC; [α]D = -28,2º (c = 0,97, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester: Pyridin:Essigsäure:Wasser 40:20:6:11) Rf = 0,25.
- Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub7;O&sub4; 2,15 HCl 3,36 H&sub2;O
- ber.: C 53,37; H 7,31; N 13,20; Cl 10,26
- gef.: C 53,37; H 7,30; N 13,31; Cl 10,31.
- Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mMol) und anschließend Dicyclohexylcarbodiimid (340 mg, 1,65 mMol) werden bei 0ºC zu einer Lösung von N²-(L- Phenylalanyl)-N-[(1S,2R)-2-cyclohexyl-1-[hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid-hydrochloridsalz (1,34 g, 1,5 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 13(e)], 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (252 mg, 1,65 mMol) und 3,3-Dimethylbutansäure (0,21 ml, 1,65 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Anschließend wird es filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand (1,23 g) wird der Flash- Chromatographie an Kieselgel (Merck, 150 g) unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (80:20:6:11) unterworfen. Man erhält als Hauptprodukt 730 mg N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-[1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N²-[N-(3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-L-phenylalanyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -11,5º (c = 1, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (a) (660 mg, 0,8 mMol), 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (150 mg) und 1,0 n Salzsäure (1,7 ml, 1,7 mMol) in Methanol (20 ml) wird 24 Stunden unter einem langsamen Wasserstoffstrom hydriert. Sodann wird das Gemisch filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (540 mg) wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle (50 mg) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und lyophilisiert. Man erhält N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2- yl)-methyl]-ethyl]-N²-[N-(3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-dihydrochlorid; F. 158-184ºC; [α]D = -32,4º (c = 0,79, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester: Pyridin:Essigsäure:Wasser, 40:20:6:11) Rf = 0,27.
- Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub7;O&sub4; 2,15 HCl 2,5 H&sub2;O
- ber.: C 54,35; H 7,49; N 13,45; Cl 10,45
- gef.: C 54,16; H 7,45; N 13,59; Cl 10,41.
- Morpholin (1,1 ml, 12,5 mMol) wird zu einer Lösung von N-[(4-Nitrophenoxy)-carbony]-L-phenylalanin-methylester (3,44 g, 10 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei 25ºC und anschließend 5 Stunden bei 100ºC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit farblos wird. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethyl-ester/Hexan kristallisiert. Man erhält 2,3 g N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanin-methylester; F. 88-91ºC; [α]D = -30,8º (c = 0,6, Methanol).
- Ein Gemisch des Methylesterprodukts von Abschnitt (a) (2,3 g, 7,8 mMol) und wäßriger 1 n Natriumhydroxidlösung (8,6 ml, 8,6 mMol) in Methanol (12 ml) wird 5 Stunden bei 25ºC gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhält 2,2 g N-(4-Morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanin; [α]D = -23,8º (c = 2, Methanol).
- Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (435 mg, 2,20 mMol) werden bei 0ºC zu einem Gemisch aus N-[(1S,2R)-1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]- ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histindinamid (1,49 g, 2,0 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 11 (e)], dem Produkt von Abschnitt (b) (612 mg, 2,20 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (337 mg, 2,20 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25ºC erwärmt. Anschließend wird es filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin:Es-sigsäure:Wasser (100:20:6:11) unterworfen. Man erhält als Hauptprodukt 1,42 g (1S,2R)-N- [1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol- 2-yl]-N²-[N-(4-morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-N³-[(phenylmethoxy)- methyl]-L-histidinamid; [α]D = -15,3º (c = 0,9, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (c) (2,4 g, 1,6 mMol), 1,0 n Salzsäure (3,55 ml, 3,55 mMol) und 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (300 mg) in Methanol (25 ml) wird 18 Stunden unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Anschließend wird das Gemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand (1,7 g) wird durch präparative HPLC (YMC S15 ODS- Säule, 20 x 500 mm, 25 ml/min, 56 % wäßriges Methanol mit einem Gehalt an 1 % Trifluoressigsäure, Überwachung der UV-Absorption bei 215 nm) gereinigt. Fraktionen mit einem Gehalt an dem Hauptprodukt (Retentionszeit 22 Minuten) werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser lyophilisiert. Man erhält 850 mg (1S,2R)-N-[1-(Cyclohexylme-thyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-N²-[N-(4-morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histindinamid-trifluoracetatsalz als weißen Feststoff; F. (76) 89-112ºC; [α]D = -38,1º (c = 0,935, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (40:20:6:11) Rf = 0,19.
- Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub8;O&sub5; 2,2 C&sub2;HF&sub3;O&sub2; 1,5 H&sub2;O:
- ber.: C 48,65; H 5,52; N 12,47; F 13,95
- gef.: C 48,69; H 5,60; N 12,49; F 14,09
- Eine Lösung von N-[(4-Nitrophenoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin-methylester (3,44 g, 10 mMol) in Toluol (40 ml) wird unter Rückfluß erwärmt. Die warme Lösung wird mit 1-Methylpiperazin (1,4 ml, 12,5 mMol) versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25ºC abkühlt. Anschließend wird es unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Der Rückstand (3,85 g) wird aus Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhält 2,33 g N-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl)-L-phenylalanin-methylester als grauweißen Feststoff; F. 137 - 138ºC; [α]D = -35,9º (c = 1, Methanol).
- Eine Lösung des Methylesterprodukts von Abschnitt (a) (2,29 g, 7,5 mMol) in Methanol (12 ml) und 1,0 n Natriumhydroxidlösung (8,25 ml, 8,25 mMol) wird 3 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach das Methanol unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird durch Zugabe von überschüssiger 1,0 n HCl-Lösung angesäuert und auf eine Kationenaustauschersäule (100 ml Bett von AG 50 W-X2) aufgesetzt. Die Säule wird mit Wasser eluiert, bis das Eluat nicht mehr sauer ist. Anschließend wird mit 2 % wäßrigem Pyridin eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (1,0 g) wird durch Verreiben mit unter Rückfluß siedendem Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhält 860 mg N-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-L-phenylalanin als kristallinen Feststoff, F. 130 - 132ºC.
- Triethylamin (0,92 ml, 6,6 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (453 mg, 2,2 mMol) werden bei 0ºC zu einer Lösung von N-[(1S,2R)-1- (Cyclohexylme-thyl)-2-hydroxy-2-[1-(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2- yl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histindinamid (1,5 g, 2,0 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 11 (e)], 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (337 mg, 2,2 mMol) und des Produkts von Abschnitt (b) (690 mg, 2,2 mMol) in Dimethyl-formamid (8 ml) gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es filtriert wird. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester versetzt, und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie an Kieselgel (150 g, Merck) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid (100:12,5:0,25) unterworfen. Man erhält als Hauptprodukt 600 mg (1S,2R)- N²-[N-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[1-(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]- ethyl]-N³-[(phenlymethoxy)-methyl]-L-histidinamid; [α]D = -21,5º (c = 1, Metha-nol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (c) (563 mg, 0,64 mMol), 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (125 mg), 1,0 n HCl-Lösung (2,12 ml, 2,12 mMol) und Methanol (20 ml) wird 20 Stunden unter einem langsamen Wasserstoffstrom hydriert. Anschließend wird das Gemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle filtriert und lyophilisiert. Man erhält 442 mg (1S,2R)-N²-[N-[(4-Methyl-1- piperazinyl)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[1-(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy- 2-(1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-L-histindinamid-trihydrochlorid; F. 178 - 202ºC; [α]D = -54,4º (c = 0,97, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid 100:25:1) Rf = 0,39.
- Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub7;N&sub9;O&sub4; 3,3 HCl 4,0 H&sub2;O
- ber.: C 47,96; H 7,11; N 15,26; Cl 14,16
- gef.: C 47,96; H 7,06; N 15,32; Cl 14,10
- Platinoxid-Katalysator (5 g) wird zu einer Lösung von N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanin (120 g, 0,452 Mol) in absolutem Ethanol (1 Liter) gegeben. Das Gemisch wird in eine Parr-Reduktionsvorrichtung von 50 lb-Druck gebracht. Die Wasserstoffabsorption erfolgt rasch, und der Wasserstoffvorratsbehälter muß ständig nachgefüllt werden. Die Reduktion verläuft über Nacht und ist nach 20 Stunden beendet. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 124,4 g (S)-α-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-cyclohexanpropansäure als glasigen, festen, farblosen Rückstand; [α]D = -9,5º (c = 1, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Toluol : Essigsäure 4:1) Rf = 0,62.
- Das Produkt von Abschnitt (a) (22,6 g, 83,3 mMol) wird bei 26ºC unter einem Stickstoffmantel in Tetrahydrufuran (250 ml) gelöst. Festes Carbonyldiimidazol (16,0 g, 98,7 mMol) wird innerhalb von 1 Minute portionsweise zugesetzt. Unmittelbar nach beendeter Zugabe beginnt eine mäßige Gasentwicklung. Das Gemisch bleibt vollkommen farblos. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei 25ºC gerührt, wobei es während dieser Zeit klar und farblos bleibt. O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (11,5 g, 118 mMol) wird sodann in einer einzigen Portion zugesetzt, wonach sich sofort die Zugabe von Triethylamin (17,5 ml, 125 mMol) in einer einzigen Portion anschließt. Nach der Triethylaminzugabe bildet sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 25ºC gerührt, sodann in 1 n HCl (400 ml) gegossen und mit Ether (3 x 200 ml) extrahiert. Die farblosen Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhält 24,2 g (S)-α-[[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amino]-N-methoxy-N-methylcyclohexanpropanamid; [α]D = -11,1º (c = 7, Methanol).
- Eine 2,6 m Lösung von n-Butyllithium (19,5 ml, 4,78 mMol) wird bei -60ºC unter Argon zu einer Lösung von Thiazol (4,07 g, 4,78 mMol) in Te- trahydrofuran (80 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -60ºC gerührt. Das Produkt von Abschnitt (b) (7,5 g, 2,4 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird tropfenweise bei -60ºC zugegeben. Sodann wird das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Temperatur -20ºC erreicht (etwa 40 Minuten). Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid (40 ml) gestoppt, und das Produkt wird mit Ether (4 x 200 ml) ertrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Man erhält 7,2 g Rohprodukt. Dieses Material wird durch Filtration durch eine 60 g-Schicht von Merck-Siliciumdioxid unter Verwendung von Hexan:Essigsäureethylester (8:2) als Lösungsmittelsystem gereinigt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 6,0 g kristallinen (S)-[1-(Cyclohexylmethyl)-2-oxo-2-(2-thiazolyl)-ethyl]- carbaminsäure-1,1-dimethylethylester; F. 64 - 69ºC. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Hexan:Essigsäureethylester 8:2) Rf = 0,45.
- Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;SO&sub3; 0,1 Hexan
- ber.: C 60,93; H 7,90; N 8,08; S 9,24
- gef.: C 61,17; H 8,13; N 7,95; S 8,97.
- Das Produkt von Abschnitt (c) (2,73 g, 8,07 mMol) wird in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst und auf 5ºC gekühlt. Natriumborhydrid (0,6 g, 16,14 mMol) wird portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, mit Ether (200 ml) verdünnt und mit 1 n HCl auf pH-Wert 1 gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die beiden Isomeren werden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 300 g) unter Elution mit Essigsäureethylester:Hexan (3:8) getrennt. Das langsamer wandernde Isomer wird als die S,S-Konfiguration und das rascher wandernde Isomer als (1S,2R)-[1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy- 2-(2-thiazolyl)-ethyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester identifiziert; [α]D = -30,72º (c = 0,55, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester:Hexan 1:1) Rf = 0,70.
- Das Produkt von Abschnitt (d) (0,8 g, 2,3 mMol) wird in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. HCl wird 10 Minuten in die Lösung eingeleitet, wonach sie 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhält (αR,βS)-β-Amino-α-(2-thiazolyl)-cyclohexanpropanol-dihydrochlorid als weißen Feststoff.
- 2,4-Dinitrofluorbenzol (4,62 ml, 36,74 mMol) wird zu einer Lösung von N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-histidin (12,4 g, 30,8 mMol) in wäßrigem Natriumbicarbonat (1 m, 82 ml) und Methanol (103 ml) gegeben. Nach 2,5-stündigem Rühren der Lösung wird eine weitere Menge an 2,4-Dinitrofluorbenzol (0,6 ml, 4,77 mMol) zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Stunden wird das Gemisch mit wäßriger Salzsäure (1 n, 51,3 ml) auf den pH-Wert 3,9 angesäuert und sodann mit Wasser (500 ml) verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Dieser Feststoff (16,6 g) wird sodann aus heißem Essigsäureethylester kristallisiert. Dicyclohexylamin (1,9 ml) wird zugegeben, und das kristallisierte Salz wird abfiltriert. Die freie Säure wird durch Ansäuern regeneriert. Man erhält 1,008 g N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidin; F. 180 - 182ºC; [α]D = +5,2º (c = 1,4, Essigsäure).
- N-Methylmorpholin (0,23 ml, 2,1 mMol) wird bei 0ºC unter Argon zu einer Lösung des rohen Dihydrochloridsalzprodukts von Abschnitt (e) 0,53 g, 1,5 mMol), von N-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'- (2,4-dinitrophenyl)-L-histidin (0,85 g, 1,5 mMol) und von 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,2 g, 1,5 mMol) gegeben. Dicyclohexylcarbodiimid (0,31 g, 1,5 mMol) wird schließlich zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0ºC gehalten, mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1,4 g Rohprodukt. Durch Chromatographie an Kieselgel (Merck, 200 g) unter Elution mit Methanol:Chloroform (5:100) erhält man 0,8 g (1S,2R)-N-[1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(2-thiazolyl)-ethyl]-N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)- carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-(2,4-dinitrophenyl)-L-histindinamid; [α]D = -15,69º (c = 0,51, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Methanol:Chloroform, 5:85) Rf = 0,25.
- Das Produkt von Abschnitt (g) (0,8 g, 1,0 mMol) wird mit Thiolessigsäure (2,8 ml) in Dimethylformamid (4 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, mit Essigsäureethylester (200 ml) und Ether (100 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 mal) und Kochsalzlösung (2 mal) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,8 g Rohprodukt. Dieses Material wird an Kieselgel, (Merck, 200 g) unter Elution mit Methanol:Chloroform (5:100) zur Entfernung des verunreinigenden (S,S)-Isomeren entfernt. Das Lösungsmittelsystem wird sodann auf Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:10:1:0,5) umgestellt, um die Elution des gewünschten (S,R)-Isomeren vorzunehmen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, in 2 96 wäßriger Essigsäure gelöst, filtriert (Millipore) und lyophilisiert. Man erhält 0,15 g (1S,2R)-N-[1- (Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(2-thiazolyl)-ethyl]-N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-histindinamid 0,5 Acetatsalz als hellgelbes Pulver; F. 110 - 115ºC; [α]D = -32,75º (c = 0,4, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Methanol:Chloroform 1:9) Rf = 0,29.
- Analyse für: C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub5;S 0,5 C&sub2;H&sub4;O&sub2; H&sub2;O:
- ber.: C 58,90; H 7,19; N 12,49; S 4,76
- gef.: C 58,69; H 6,94; N 12,38; S 4,92.
- Eine Lösung von n-Butyllithium (3,8 ml, 2,6 n in Hexan) wird bei -60ºC unter Argon tropfenweise zu einer Lösung von 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol (1,88 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (35 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird diese Lösung tropfenweise innerhalb von 2 Stunden bei -50 bis -60ºC zu einer Lösung von Diphenyldisulfid (1,88 g, 10 mMol) gegeben. Gesättigtes Ammoniumchlorid (20 ml) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, und das Rohprodukt wird mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (120 g, LPS-1) unter Elution mit Hexan:Es-sigsäureethylester (7:3) erhält man 2,2 g 1-[(Phenylmethoxy)-methyl]-2-phenylthio-1H-imidazol. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Hexan:Es-sigsäureethylester 7:3) Rf = 0,21.
- N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-leucin-hydrat (10 g, 40 mMol) wird in überschüssigem Toluol gelöst und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (7,8 g, 48 mMol) in einer einzigen Portion versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. O,N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (4,3 g, 44 mMol) und Triethylamin (6,2 ml, 44 mMol) werden sodann zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach es in überschüssige 1 n Salzsäure gegossen wird. Das Gemisch wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden einmal mit 1 n Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Man erhält 9,3 g [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-N-methoxy-N-methyl-L-leucinamid als farbloses Öl; [α]D = -25,2º (c 1,6, Methanol).
- Lithiumdiisopropylamid wird in situ hergestellt, indem man innerhalb von 15 Minuten unter Argon bei -60ºC tropfenweise n-Butyllithium (3,2 ml, 2,6 n in Hexan) zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,2 ml, 8,4 mMol) in Tetrahydrofuran (24 ml) gibt. Das Produkt von Abschnitt (a) (2,36 g, 8 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird tropfenweise bei -50ºC zugegeben und 10 Minuten bei -78ºC gerührt. Das Produkt von Abschnitt (b) (1,08 g, 3,9 mMol) wird in Tetrahydrofuran (6 ml) bei -60ºC zugegeben und gerührt, bis das Reaktionsgemisch 0ºC erreicht (40 Minuten). Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) gestoppt und mit Ether (400 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (480 g, LPS-1) unter Elution mit Hexan:Essigsäureethylester (8:2) gereinigt. Man erhält 1,03 g (S)-[3-Methyl-1-[[3-[(phenylmethoxy)-methyl]-2-(phenylthio)-3H-imidazol-4-yl]-carbonyl]-butyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als gelben Feststoff; F. 86 bis 89ºC. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Hexan:Essigsäureethylester 1:1) Rf = 0,73.
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
- ber.: C 65,99; H 6,92; N 8,24; S 6,29
- gef.: C 66,19; H 7,13; N 8,30; S 6,45.
- Das Produkt von Abschnitt (c) (0,61 g, 1,02 mMol) wird in Methanol (10 ml) gelöst und bei atmosphärischem Druck über Nacht unter Verwendung von 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,5 g) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Celite), erneut mit 0,5 g Katalysator versetzt und weitere 12 Stunden hydriert. Sodann wird es filtriert (Celite) und an Kieselgel (60 g, LPS-1) unter Elution mit Essigsaureethylester:Hexan (2:3) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,38 g (S)-[3-Methyl-1-[[3-[(phenylmethoxy)-methyl]-3H-imidazol-4-yl]-carbonyl]- butyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester:Hexan 1:1) Rf = 0,45.
- Eine 1 m Lösung von Lithiumtriethylborhydrid (1,6 ml, 1,6 mMol) in Tetrahydrofuran wird bei 0ºC unter Argon zu einer Lösung des Produkts von Abschnitt (d) (0,16 g, 0,4 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird 0,5 n Salzsäure (2 ml) bei 0ºC zugetropft. Das Gemisch wird mit Ether (200 ml) verdünnt und sodann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,21 g Rohprodukt. Dieses Material wird über Nacht in 50 ml Methanol:Chloroform (1:1) mit 3 g Merck-Siliciumdioxid gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (LPS-1, 100 g) unter Verwendung eines 5 % Methanol: Chloroform-Lösungsmittelsystems chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 0,16 g (S)-[3-Methyl- 1-[[3-[(phenylmethoxy)-methyl]-3H-imidazol-4-yl]-hydroxymethyl]-butyl]- carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als viskoses Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Methanol:Chloroform 1:20) Rf = 0,22.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4; H&sub2;O
- ber.: C 62,70; H 8,04; N 9,99
- gef.: C 62,70; H 8,49; N 9,97
- Eine Lösung des Produkts von Abschnitt (e) (0,11 g, 0,26 mMol) in Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wird 30 Minuten bei 10ºC und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend aus Acetonitril (dreimal) eingeengt. Man erhält α-[(S)-1-Amino-3-methylbutyl]-3- [(phenylmethoxy)-methyl]-3H-imidazol-4-methanol mit einem Gehalt an 2,5 m Trifluoressigsäure.
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S:
- ber.: C 44,90; H 4,71; N 7,14
- gef.: C 44,50; H 4,80; N 7,04.
- Diisopropylethylamin (0,11 ml, 0,52 mMol) wird bei 0ºC unter Argon zu 3 ml einer Tetrahydrofuranlösung des rohen 2,5 m Trifluoressigsäuresalzprodukts von Abschnitt (f) (0,26 mMol) gegeben. Sodann werden N- [N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-1'-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidin (135,9 mg, 0,26 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (135,2 mg, 0,26 mMol) und schließlich Dicyclohexylcarbodiimid (53,7 mg, 0,26 mMol) zugesetzt. Nach 1 Stunde wird Dimethylaminopyridin (15 mg, 0,12 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, in Essigsäureethylester (150 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,17 g Rohprodukt. Zwei Flash-Chromatographien, d.h. einmal an Kieselgel (Merck, 80 g) und das zweite Mal an Kieselgel (LPS-1, 80 g), werden unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid (100:10:0,2) durchgeführt. Man erhält 60 mg N-[(S)-1-[Hydroxy-[3-[(phenylmethoxy)-methyl]-3H-imidazol-4-yl]-methyl]-3-methylbutyl]-N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid (3:7 Isomerenverhältnis)
- Das Produkt von Abschnitt (g) (60 mg, 0,74 mMol) wird in Methanol (4 ml), Wasser (0,5 ml) und 1 n Salzsäure (0,15 ml) gelöst und über Nacht unter Verwendung von 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (40 mg) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert, unter vermindertem druck eingeengt und an Siliciumdioxid (Merck, 30 g) unter Elution mit Chloroform:Methanol:Wasser:Essigsäure (90:20:2,5:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 27,5 mg Produkt. Ein Teil dieser Probe wird in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gerührt. Die organische Phase wird eingeengt. Man erhalt 12,1 mg N-[(S)-1-[Hydro-xy-(1H-imidazol-4-yl)- methyl]-3-methylbutyl]-N²-[N-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-histidinamid 0,3 Acetatsalz mit einem Isomerenverhaltnis von etwa 1:4; F. 113 - 128ºC. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Chloroform: Methanol:Wasser:Essigsäure 90:20:2,5:1) Rf = 0,19.
- Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub7;O&sub5; 0,3 C&sub2;H&sub4;O&sub2;:
- ber.: C 60,70; H 7,26; N 16,74
- gef.: C 60,80; H 7,67; N 16,68.
- N-Methylmorpholin (586 mg, 5,79 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (398 mg, 1,93 mMol) werden zu einem Gemisch aus N-[(Cyclobutyl)-carbonyl]- N&sup6;-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-lysin (700 mg, 1,93 mMol), N²-(L-Phenylalanyl)-N-[(1S,2R)-2-cyclohexyl-1-[hydroxy-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]- 1H-imidazol-2-yl]-methyl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid-trihydrochlordsalz (1,72 g, 1,93 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 13(a)] und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (325 mg, 2,12 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage verschlossen im Kühlschrank aufbewahrt, sodann filtriert, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit drei 15 ml-Portionen Wasser, 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 2,12 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Methanol/Essigsäu-reethylester erhält man 1,2 g (1S,2R)-N²-[N-[N²-(Cyclobutylcarbonyl)-N&sup6;-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-L-lysyl]-L-phenylalanyl]-N-[1-(cyclohexylme-thyl)-2-hydroxy-2-[1- [(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-ethyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histidinamid; F. 146 - 1620 (Zers.); [α]D = -14,5º (c = 0,5, Methanol).
- Eine Lösung mit einem Gehalt an dem Produkt von Abschnitt (a) (1,05 g, 0,952 mMol), Hydrazinhydrat (476 mg, 9,52 mMol) und 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (300 mg) in Methanol (50 ml) wird 24 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert, zur Entfernung des Methanols eingeengt und erneut in Wasser (25 ml) mit einem Gehalt an 1 n wäßriger Salzsäure (2,63 ml) gelöst. Nach Lyophilisation erhält man 756 mg (1S,2R)-N²-[N-[N²-(Cyclobu-tylcarbonyl)-L- lysyl]-L-phenylalanyl]-N-[1-(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2- yl)-ethyl]-L-histidinamid 3,3-Hydrochorid; F. 174 - 187ºC; [α]D = -30,0º (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; n-Butanol: Pyridin:Essigsäure:Wasser 4:1:1:1) Rf = 0,48.
- Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub5;&sub5;N&sub9;O&sub5; 3,3 HCl 3,3 H&sub2;O:
- ber.: C 50,84; H 7,29; N 14,04; Cl 13,03
- gef.: C 50,84; H 7,43; N 14,20; Cl 12,96.
- Diethylbenzylmalonat (8,6 ml, 50 mMol) wird innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,0 g, 50 mMol, zu einer 60 % Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Es wird eine Gasentwicklung beobachtet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf 25ºC gekühlt. Eine Lösung von Benzylbromid (6,5 ml, 55 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Anschließend wird das Gemisch 20 Stunden bei 25ºC unter Argon gerührt. Sodann wird 1 n Salzsäure (100 ml, 100 mMol) zugegeben, und das Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (17,8 g) wird an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Hexan:Essigsäureethylester (5:1) chromatographiert. Man erhält 2,2-Bis-(phenylmethyl)-propandisäure-diethylester.
- Eine Lösung des Diethylesterprodukts von Abschnitt (a) (14,4 g, 42,5 mMol) in Ethanol (100 ml) und 1,0 n wäßriger Natriumhydroxidlösung (95 ml, 95 mMol) wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck entfernt, und das verbleibende wäßrige Gemisch wird durch Zugabe von 1 n Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 9,6 g Dicarbonsäure, die beim Stehenlassen kristallisiert.
- Eine Lösung des vorstehenden Materials (9,6 g) in Dioxan (100 ml) mit einem Gehalt an konzentrierter Salzsäure (1 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester:Hexan kristallisiert. Man erhält 7,02 g α- (Phenylmethyl)-benzolpropansäure; F. 86 - 87ºC.
- Triethylamin (0,53 ml, 3,8 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (283 mg, 1,4 mMol) werden zu einer Lösung von N-[(1S,2R)-1-(Cyclohexylme-thyl)2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol-2-yl]-ethyl]-N³- [(phenylmethoxy)-methyl]-L-histindinamid (920 mg, 1,25 mMol) [herge-stellt gemäß Beispiel 11(e)], 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (210 mg, 1,34 mMol) und dem Produkt von Abschnitt (b) (330 mg, 1,4 mMol) in Tetrahy-drofuran (5 ml) bei 0ºC zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es filtriert wird. Das Filtrat wird mit Essig-säureethylester verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin: Es-sigsäure:Wasser (100:20:6:11) chromatographiert. Man erhält 900 mg (1S,2R)-N- [1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-imidazol- 2-yl]-ethyl]-N²-[1-oxo-3-phenyl-2-(phenylmethyl)-propyl]-N³-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histindinamid als Hauptprodukt [α]D = -5,3º (c = 1, Methanol).
- Ein Gemisch des Produkts von Abschnitt (c) (900 mg, 1,1 mMol), 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff-Katalysator (200 mg) und 1,0 n Salzsäure (2,4 ml, 2,4 mMol) in Methanol (20 ml) wird 19 Stunden unter einem langsamen Wasserstoffstrom hydriert. Das Gemisch wird sodann filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Aktivkohle wird zugesetzt. Das Gemisch wird sodann durch Millipore filtriert und lyophilisiert. Man erhält 590 mg eines rosastichig gefärbten Feststoffs. Dieser Feststoff wird durch präparative HPLC (YMC S 15 ODS-Säule, 20 x 500 mm, 67 % wäßriges Methanol mit einem Gehalt an 1 % Trifluoressigsäure, 25 ml/min, UV-Überwachung bei 220 nm) weiter gereinigt. Fraktionen mit einem Gehalt an der Hauptkomponente (Retensionszeit 32 Minuten) werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält 465 mg (1S,2R)-N-[1-(Cyclohexyl-methyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2- yl)-ethyl]-N²-[1-oxo-3-phenyl-2-(phenylmethyl)-propyl]-L-histidinamid 2,2-Trifluoracetatsalz als flockigen weißen Feststoff; F. (70) 78 - 108ºC; [α]D = -28,0º (c = 0,70, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Essigsäureethyl-ester:Pyridin:Essigsäure:Wasser 40:20:6:11) Rf = 0,36.
- Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub3; 2,2 C&sub2;HF&sub3;O&sub2; 0,8 H&sub2;O
- ber.: C 54,39; H 5,44; N 9,91; F 14,79
- gef.: C 54,34; H 5,55; N 10,00; F 14,73.
- Diethylmalonat (15,2 ml, 100 mMol) wird zu einer Suspension von Natriumhydrid (200 mMol) in Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben. Die Zugabe ist von einer Gasentwicklung begleitet. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf die Rückflußtemperatur erwärmt, um eine homogene Lösung zu bilden. 1- Chlormethylnaphthalin (35,4 g, 200 mMol) wird innerhalb von 1 Stunde zu der unter Rückfluß siedenden Lösung gegeben. Das Gemisch wird sodann 17 Stunden unter Rückfluß gerührt, wonach durch Zugabe von überschüssiger 1 n Salzsäure gestoppt wird. Sodann wird das Gemisch mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Öl eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Petrolether gelöst. Die farblose Lösung wird von einem braunen unlöslichen kautschukartigen Material dekantiert. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand zweimal aus Methanol kristallisiert. Man erhält 13 g 2,2-Bis-(1- naphthalinylmethyl)-propandisäure-diethylester als farblose Kristalle; F. 79 - 81ºC.
- Ein Gemisch des Diethylesters von Abschnitt (a) (11,0 g, 25 mMol) und 1,0 n-Natriumhydroxidlösung (50 ml, 50 mMol) in Ethanol (50 ml) wird 3 Tage bei 25ºC gerührt. Sodann wird festes Natriumhydroxid (2 g) zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 6 Stunden bei 25ºC gerührt. Anschließend wird es unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, wobei sich ein dichter weißer Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird gewonnen und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird sodann mit Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexan-Waschflüssigkeiten werden mit Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Natriumhydroxidextrakte und die festen Niederschläge werden vereinigt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (7,2 g) wird in Dioxan (250 ml) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (1,0 ml) wird zugesetzt, und das Gemisch wird 19 Stun-den bei 90ºC gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Methanol verrieben. Man erhält 4,6 g α-(1-Naphthalinylmethyl)-1-naphthalinylpropansäure als weißes Pulver; F. 168-170ºC.
- Ein Gemisch aus [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-N-[(1S,2R)-1- (cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]--1H-imidazol-2- yl-[1-[(phenylmethoxy)-methyl]-L-histindinamid (1,46 g, 2,0 mMol) [hergestellt gemäß Beispiel 11 (d)], 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff- Katalysator (350 mg) und 1,0 n-Salzsäure (4 ml, 4 mMol) in Methanol (15 ml) wird unter einem langsamen Wasserstoffstrom 20 stunden bei 25ºC hydriert und sodann filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (1,1 g) wird in Essigsäure (30 ml) gelöst. Durch die Lösung wird 30 Minuten bei 25ºC trockenes HCl-Gas geleitet. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrieben. Man erhält 833 mg eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wird in überschüssiger 1 n Salzsäure gelöst und zur Trockene eingeengt. Der Vorgang wird dreimal wiederholt. Man erhält N- [(1S,2R)-1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)ethyl]-L-histidinamid als weißen Feststoff.
- Triethylamin (0,68 ml, 4,9 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (309 mg, 1,5 mMol) werden bei 0ºC zu einem Gemisch aus dem Produkt von Abschnitt (c) (750 mg, 1,5 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (230 mg, 1,5 mMol) und dem Produkt von Abschnitt (b) (511 mg, 1,5 mMol) in Dimethylformamid (7 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 25ºC gerührt, wonach es zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Methanol (9 ml) und 1,0 n Salzsäure (6 ml) versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird der Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) unter Elution mit Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser (50:20:6:11) unterworfen. Man erhält ein Hauptprodukt (Rf = 0,25), das homogen, aber dunkelbraun gefärbt ist. Dieses Material wird in 1,0 n-Salzsäure gelöst und erneut eingeengt. Das erhaltene Hydrochloridsalz (430 mg) wird durch Chromatographie an HP-20 unter Elution mit einem Gradienten von 0,01 n Salzsäure bis Methanol gereinigt. Farblose Fraktionen, die das Hauptprodukt enthalten, werden vereinigt und partiell eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Der wäßrige Rückstand wird lyophilisiert. Man erhält einen flockigen, elektrostatischen, weißen Feststoff, der in Wasser gelöst wird. Nach erneuter Lyophilisation erhält man 220 mg (1S,2R)-N-[1-(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2- (1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-N²-[1-oxo-3-(1-naphthalinyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-propyl]-L-histidinamid-dihydrochlorid; F. 163 - 183ºC; [α]D = -56,1º (c = 0,59, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäureethylester:Pyridin:Essigsäure:Wasser 50:20:6:11) Rf = 0,25.
- Analyse für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub3; 2,2 HCl 2,05 H&sub2;O:
- ber.: C 63,06; H 6,59; N 10,51; Cl 9,75
- gef.: C 63,03; H 6,76; N 10,61; Cl 9,78.
- Gemäß den Verfahren der Beispiele 1 bis 21 lassen sich weitere, unter den Unfang der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen mit folgender Formel
- herstellen, wobei die Substituenten die nachstehend angegebenen Bedeutungen haben. Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel
- 1000 Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthalten N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(1S)-2-cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetatsalz Maisstärke Gelatine Avicel (mikrokristalline cellulose) Magnesiumstearat
- werden aus ausreichenden Vorratsmengen hergestellt, indem man die aktive Monoacetatsalzverbindung und die Maisstärke mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Avicel und sodann das Magnesiumstearat werden unter Granulierung zugemischt. Dieses Gemisch wird sodann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 250 mg Wirkstoff verpreßt. Auf ähnliche Weise lassen sich Tabletten mit einem Gehalt an 250 mg des Produkts von einem der Beispiele 1 bis 6 und 8 bis 46 herstellen.
- Ein ähnliches Verfahren kann zur Bildung von Tabletten mit einem Gehalt an 500 mg Wirkstoff angewandt werden.
- Eine Injektionsflüssigkeit wird folgendermaßen hergestellt:
- N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L- phenylalanyl]-N-[(S)-1-[(R)-hydroxy-(1H- imidazol-2-yl)-methyl]-3-methylbutyl]-L- histidinamid-acetatsalz 1000 g
- Methylparaben 5 g
- Propylparaben 1 g
- Natriumchlorid 5 g
- Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Sodann wird das Volumen auf 5 Liter gebracht. Die Lösung wird durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die mit vorsterilisierten Kautschukverschlüssen verschlossen werden. Die einzelnen Fläschchen enthalten 5 ml Lösung in einer Konzentration von 200 mg Wirkstoff pro ml Lösung für Injektionszwecke.
- Auf ähnliche Weise läßt sich eine Injektionslösung mit einem Gehalt an 200 mg Wirkstoff pro ml Lösung aus den Produkten von einem der Beispiele 1, 2 und 4 bis 46 herstellen.
- 1000 Tablette, die jeweils die folgenden Bestandteile enthalten: N²-[N-(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(1S)-2-cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetatsalz Avicel Hydrochlorothiazid Lactose Maisstärke Stearinsäure
- werden aus ausreichenden Vorratsmengen hergestellt, indem man das N²-[N- [(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-N-[(S)-2-cyclohexyl-1- [(R)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetesalz, das Avical und einen Teil der Stearinsäure zu Klumpen verformt. Die Klumpen werden gemahlen und durch ein Nr. 2-Sieb gegeben, sodann mit dem Hydrochlorothiazid, der Lactose, der Maisstärke und der restlichen Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu kapselförmigen Tabletten von 950 mg Gewicht verpreßt. Die Tabletten werden mit einer Halbierungskerbe versehen. Auf ähnliche Weise lassen sich Tabletten mit einem Gehalt an 500 mg der Produkte von einem der Beispiele 1 bis 6 und 8 bis 46 herstellen.
Claims (46)
1. Verbindung der Formel (I)
einschließlich eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
davon, worin die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:
X bedeutet
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub1;&sub0; werden unabhängig voneinander
ausgewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem
Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-Aryl, -(CH&sub2;)n-Heterocyclo, -(CH&sub2;)n-OH,
-(CH&sub2;)n-O-Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-SH,
-(CH&sub2;)n-S-Niederalkyl, -(CH&sub2;)n-O-(CH&sub2;)g-OH,
-(CH&sub2;)n-O-(CH&sub2;)g-NH&sub2;, -(CH&sub2;)n-S-(CH&sub2;)g-OH,
-(CH&sub2;)n- -OH, -(CH&sub2;)n-S-(CH&sub2;)g-NH&sub2;,
und -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl;
R&sub6; und R 6' werden unabhängig voneinander ausgewählt
aus Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclo;
p hat den Wert 0 oder 1;
q hat den Wert 0 oder 1;
m und m' werden unabhängig voneinander ausgewählt aus
0 und einer ganzen Zahl von 1 bis 5;
n ist eine ganze Zahl von 1 bis 5;
g ist eine ganze Zahl von 2 bis 5;
R&sub7; hat die Bedeutung
R&sub8; hat die Bedeutung 2,4 -Dinitrophenyl,
R&sub1; ist ein vollständig gesättigter, teilweise
gesättigter oder ungesättigter monocyclischer N-heterocyclischer
Ring mit 5 oder 6 Atomen mit mindestens einem N-Atom oder
ein bicyclischer Ring, bei dem ein derartiger
N-heterocyclischer Ring an einen Benzolring kondensiert ist, wobei der N-
heterocyclische Ring auch ein O- oder S-Atom oder bis zu
drei zusätzliche N-Atome umfassen kann, wobei ein
verfügbares N-Atom im N-heterocyclischen Ring, substituiert
sein kann durch
2,4-Dinitrophenyl, Niederalkyl,
oder
-(CH&sub2;)n-Cycloalkyl, wobei ein verfügbares Kohlenstoffatom im
monocyclischen N-heterocyclischen Ring oder im Benzolteil
des bicyclischen N-heterocyclischen Rings substituiert sein
kann
durch Niederalkyl,
oder -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl
und
wobei der N-heterocyclische Ring an die
Gruppe über ein verfügbares Kohlenstoffatom
gebunden ist;
wobei der Ausdruck "Niederalkyl" gerad- oder
verzweigtkettige Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet;
der Ausdruck "Cycloalkyl" gesättigte Ringe mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen bedeutet;
der Ausdruck "Halogen" Cl, Br und F bedeutet;
der Ausdruck "halogensubstituiertes Niederalkyl"
niedere Alkylreste bedeutet, in denen ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluorgruppen ersetzt
sind;
einen heterocyclischen Ring der Formel
bedeutet, worin Y die Bedeutung -CH&sub2;, O, S oder N-R&sub9; hat, a
eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und b eine ganze Zahl von 1
bis 4 ist, mit der Maßgabe, das die Summe von a plus b eine
ganze Zahl von 2 bis 5 ist, sowie derartige heterocyclische
Ringe, bei denen ein Kohlenstoffatom einen aus Niederalkyl,
Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, CF&sub3;, Nitro oder
Hydroxy ausgewählten Substituenten aufweist;
der Ausdruck "Aryl" Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl,
monosubstituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, wobei
es sich beim Substituenten um Niederalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Niederalkylthio mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen,
Hydroxy, Amino, -NH-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest oder -N(Alkyl)&sub2; mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest handelt, di- oder trisubstituiertes Phenyl, 1-
Naphthyl oder 2-Naphthyl bedeutet, wobei die substituenten
aus Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen und Hydroxy
ausgewählt sind; und
der Ausdruck "Heterocyclo" vollständig gesättigte
oder ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen mit 1 oder 2 O-
oder S-Atomen und/oder 1 bis 4 N-Atomen, mit der Maßgabe,
daß die Gesamtzahl der Heteroatome im Ring 4 oder weniger
beträgt, und bicyclische Ringe, wobei der 5- oder
6-gliedrige Ring mit O-, S und N-Atomen gemäß der vorstehenden
Definition an einen Benzolring kondensiert ist, bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; einen Rest der folgenden Formeln bedeutet
R&sub2;
einen der folgenden Reste bedeutet
2,4-Dinitrophenyl,
Wasserstoff, Niederalkyl,
oder
-(CH&sub2;)n-Cycloalkyl;
R&sub9; Wasserstoff, Niederalkyl,
oder -(CH&sub2;)n-Cycloalkyl bedeutet; und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
X einen der folgenden Reste bedeutet:
R&sub1; einen der folgenden Reste bedeutet:
R&sub2;
Wasserstoff, gerad- oder
verzweigtkettiges Niederalkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen
oder
bedeutet;
R&sub9; Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges
Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder
bedeutet;
R&sub3; Niederalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
-(CH&sub2;)n-Cyclopentyl, -(CH&sub2;)n-Cyclohexyl oder
bedeutet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
R&sub4; Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges
Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;,
bedeutet, und
R&sub5; gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit bis
zu 5 Kohlenstoffatomen,
-CH&sub2;-(α-Naphthyl), -CH&sub2;-(β-Naphthyl),
-CH&sub2;-Cyclopentyl, -CH&sub2;-Cyclohexyl
bedeutet;
R&sub1;&sub0; -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2; bedeutet;
R&sub6; und R 6' unabhängig voneinander aus gerad-
oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl ausgewählt werden;
m und m' unabhängig voneinander aus 0, 1 und 2
ausgewählt sind; und
einen der folgenden Reste bedeutet:
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X einen der folgenden Reste bedeutet:
R&sub1; einen der folgenden Reste bedeutet:
oder -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; bedeutet;
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub5; Benzyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich
N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-[(S)-1-[(R)-hydroxy-
(1H-imidazol-2yl)-methyl]-3-methylbutyl]-L-histidinamid-essigsäuresolvat.
7. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
8. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich
N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-H-[(1S)-2-cyclohexyl-
1-[(R)-hydroxy-1H-imidazol-2-ylmethyl]-ethyl]-L-histidinamid-monoacetatsalz.
9. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich
N²-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-H-[(S)-1-[(R)-hydroxy-
(2-thiazolyl)-methyl]-3-methylbutyl]-L-histidinamid-acetatsalz.
11. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
12. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2yl)-methyl]-ethyl]-N²-
[N-(Pyrrolidinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-
dihydrochlorid.
13. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-NH- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
14. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich
N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl]-N²-
[N-[[(1,1-dimethylethyl)-amino]-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-
histidinamid-dihydrochlorid.
15. Verbindung nach Anspruch 4, worin
R&sub6; die Bedeutung
hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
16. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich
N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl]-N²-
[N-(cyclopentylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-
dihydrochlorid.
17. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-CH&sub2;- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
aht; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
18. Verbindung nach Anspruch 17, nämlich
N-[(S)-2-Cyclohexyl-1-[(R)-hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)-methyl]-ethyl]-N²-
[N-(3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid-
dihydrochlorid.
19. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-CO- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
20. Verbindung nach Anspruch 19, nämlich (1S,2R)-N-[1-
(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(2-thiazolyl)-ethyl]-N²-[N-
[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-L-phenylalanyl]-L-histidinamid 0,5 Acetatsalz.
21. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
22. Verbindung nach Anspruch 21, nämlich (1S,2R)-N-[1-
(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-N²-
[N-(4-morpholinylcarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-histidinamid 2,2-Trifluoracetatsalz.
23. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
24. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
25. Verbindung nach Anspruch 24, nämlich (1S,2R)-N²-[N-[(4-
Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl)-L-phenylalanyl]-N-[1-
(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-L-
histidinamid-trihydrochlorid.
26. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
27. Verbindung nach Anspruch 26,nämlich (1S,2R)-N²-([N-(N²-
(Cyclobutylcarbonyl)-L-lysyl]-L-phenylalanyl]-N-[1-
(cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-2-yl)-ethyl]-L-
histidinamid 3,3-Hydrochlorid.
28. Verbindung nach Anspruch 4, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 0 hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
29. Verbindung nach Anspruch 28, nämlich (1S,2R)-N-[1-
(Cyclohexylmethyl)-2-hydroxy-2-(1N-imidazol-2-yl)-ethyl]-N²-
[1-oxo-3-(1-naphthalinyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-propyl]-L-
histidinamid-dihydrochlorid.
30. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub5; die Bedeutung
hat;
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
31. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub5; die Bedeutung
hat;
R&sub4; die Bedeutung -CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2; hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
32. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C-O- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub5; die Bedeutung
hat;
R&sub4; Wasserstoff bedeutet;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
33. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X die Bedeutung
hat;
p den Wert 0 hat;
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
34. Verbindung nach Anspruch 3, worin
X die Bedeutung
(H&sub3;C)&sub3;-C- - hat;
p den Wert 1 hat;
R&sub5; die Bedeutung
hat;
R&sub4; die Bedeutung -(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2; hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 34, umfassend:
a) wenn x = R&sub6;-(CH&sub2;)m und p = 0 oder 1 ist, Umsetzung der
Amine der Formel VI oder Formel VIII
wobei R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, m und p wie in einem der
Ansprüche 1 bis 5 definiert sind,
mit einem Halogenid der Formel (IX)
R&sub6;-(CH&sub2;)m-halo (IX);
b) wenn X
und p = 0 oder 1 ist, Koppeln einer acylierten
Aminosäure der Formel XXIII
mit einem Amin der Formel VI oder VIII, worin R&sub1;, R&sub3;,
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und m wie vorstehend definiert sind;
c) wenn X
R&sub6;-(CH&sub2;)m- -
ist, Umsetzen des Amins der Formel VIII oder VI mit dem
Säurechlorid der Formel (XII)
d) wenn X
und q den Wert 1 hat, Koppeln einer Aminosäure der
Formel XV
mit einem Amin der Formel VI oder VIII, worin R&sub1;, R&sub3;,
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub1;&sub0;, m und q wie vorstehend definiert sind;
e) wenn X
R&sub6;-(CH&sub2;)m-O- -
ist, Koppeln eines Alkohols der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, p und m wie vorstehend definiert
sind;
f) wenn X
R&sub6;-O-(CH&sub2;)n- -
ist, Umsetzen des Amins der Formel VIII oder VI, worin
R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und m wie vorstehend definiert sind,
mit einem Säurechlorid der Formel (X)
R&sub6;-O-(CH&sub2;)n- -Cl (X);
g) wenn X
R&sub6;-(CH&sub2;)m-NH- -
ist und p den Wert 1 hat, Koppeln einer Aminosäure der
Formel
mit einem Amin der Formel VI, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;
und m wie vorstehend definiert sind, wenn p 0 ist,
Koppeln einer Aminosäure der Formel
mit einem Alkohol der Formel II, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;
und m wie vorstehend definiert sind;
h) wenn X
ist und p den Wert 1 hat, Koppeln einer Aminosäure der
Formel (XVIII)
mit einem Amin der Formel VI, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;
wie vorstehend definiert sind,
wenn p den Wert 0 hat, Koppeln einer Aminosäure der
Formel (XIX)
mit einem Alkohol der Formel II, worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; wie
vorstehend definiert sind;
i) wenn X R&sub6;-(CH&sub2;)m-SO&sub2;- ist, Umsetzen eines Amins der
Formel VIII oder VI mit einem substituierten
Sulfonylchlorid der Formel (XI)
R&sub6;-(CH&sub2;)m-SO&sub2;-Cl (XI),
worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, m und n wie vorstehend
definiert sind;
j) wenn X
ist, Koppeln einer Carbonsäure der Formel (XXII)
oder ihres Säurechlorids mit einem Amin der Formel VI
oder VIII, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub6;',m und m' wie
vorstehend definiert sind.
36. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 34 oder ein Gemisch davon und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
37. Arzneimittel nach Anspruch 36, das zusätzlich ein
Diuretikum umfaßt.
38. Arzneimittel nach Anspruch 36 oder 37 zur Behandlung von
Bluthochdruck in einem Säuger.
39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 34 oder eines Gemisches davon und gegebenenfalls eines
Diuretikums zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Bluthochdruck in einem Säuger.
40. Verbindung der Formel
einschließlich eines Salzes davon, worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; die
in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
41. Verbindung nach Anspruch 40, worin R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; die in
Anspruch
3 definierten Bedeutungen haben.
42. Verbindung nach Anspruch 41, worin
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
43. Verbindung nach Anspruch 41, worin
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
44. Verbindung der Formel
einschließlich eines Salzes davon, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;
die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
45. Verbindung der Formel
einschließlich eines Salzes davon, worin R&sub1;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;
die in Anspruch 3 definierten
Bedeutungen haben.
46. Verbindung nach Anspruch 45, worin
R&sub5; Benzyl bedeutet;
R&sub4; die Bedeutung
hat;
R&sub3; die Bedeutung
hat; und
R&sub1; die Bedeutung
hat.
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