DE3729965A1 - Pyridyloxysalicylanilid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anthelmintische mittel - Google Patents
Pyridyloxysalicylanilid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anthelmintische mittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridyloxysalicylanilid-
Derivate mit endoparasitizider Wirksamkeit, Mittel, die diese
Wirkstoffe als Aktivsubstanzen enthalten, sowie die Verwendung der
Wirkstoffe bzw. der Mittel zur Bekämpfung von tierparasitären
Endoparasiten, vor allem Helminthen wie Nematoden, Cestoden und
insbesondere Trematoden in Haus- und Nutztieren, vor allem in
Warmblütern, insbesondere in Säugetieren.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der neuen Wirkstoffe
und der sie enthaltenden Mittel sowie neue Zwischenprodukte und ihre
Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin
X und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod,
R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen
bedeuten.
Unter Alkyl als Substituent oder Teil eines Substituenten sind
Methyl, Aethyl, n-Propyl und Isopropyl zu verstehen. Diese Reste
werden gemeinsam auch als Niederalkyl bezeichnet.
Unter Halogen als Substituent oder Teil eines Substituenten sind
Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen, wobei für R₁ und R₂ Fluor,
Chlor und Brom bevorzugt sind.
Halogenalkylreste sind vorzugsweise Methyl mit 1 bis 3 Halogen
atomen, wie Chlormethyl, Fluormethyl und insbesondere Trifluor
methyl, und C₂-C₃-Alkyl mit 1 bis 5 Halogenatomen, wie beispiels
weise 1,1,2-Trifluor-2-2-dichloräthyl.
C₁-C₃-Alkoxy steht für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, in denen X
für Brom oder Jod und Y für Jod steht und hiervon insbesondere
diejenigen Verbindungen, in denen X und Y Jod bedeuten.
Als bemerkenswert sind ferner solche Verbindungen der Formel I
einzustufen, welche die Pyridyloxygruppe in 3′-Position oder
insbesondere in 4′-Position des Anilidrestes tragen.
Eine interessante Gruppe bilden auch diejenigen Verbindungen der
Formel I, in denen R₃ für Chlor, insbesondere 3-Chlor, und R₄ für
Trifluormethyl, insbesondere 5-Trifluormethyl steht und von diesen
Verbindungen insbesondere diejenigen, in denen R₃ für 3-Chlor und R₄
für 5-Trifluormethyl stehen und die Pyridyloxygruppe in 4′-Position
des Anilidrestes steht.
Ferner sind Verbindungen der Formel I besonders erwähnenswert, in
denen X und Y Jod, R₁ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Methoxy,
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder
Fluor, R₃ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R₄
Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten,
und von diesen Verbindungen insbesondere diejenigen, in denen R₁ und
R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor stehen, R₃ für
Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R₄ für Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-
2,2-dichloräthyl oder Chlor stehen und die Pyridyloxygruppe in
3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht, vor allem solche
Verbindungen, in denen X und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Chlor, R₃ Chlor, insbesondere 3-Chlor, und R₄
Trifluormethyl, insbesondere 5-Trifluormethyl, bedeuten und die
Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.
Bevorzugte Einzelverbindungen sind:
3,5-Dÿod-3′,5′-dichlor-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl
oxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und insbesondere
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und insbesondere
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
der Formel I überraschenderweise ein sehr günstiges
Wirkungsspektrum gegen tierparasitäre Helminthen besitzen, vor allem
gegen solche, welche in Warmblütern, insbesondere Säugetieren,
parasitieren. Die Verbindungen der Formel I sind gegen Nematoden
Cestoden und insbesondere Trematoden mit guten Erfolg anwendbar.
Dabei zeichnen sie sich vor allem dadurch aus, daß sie auch gegen
benzimidazol-resistente, insbesondere gegen thiabendazol-resistente
Helminthen voll wirksam sind (″thiabendazol″ bezeichnet den Wirkstoff
2-(Thiazol-4-yl)-benzimidazol).
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine
Verbindung der Formel II
worin X und Y die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z
für eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom steht, mit einer
Verbindung der Formel III
worin R₁, R₂ R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen
haben umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in welcher Z für ein
Chloratom steht, erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base
und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C, bevorzugt bei
Raumtemperatur. Im allgemeinen läßt sich die Umsetzung besonders
gut in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder
Verdünnungsmittels durchführen.
Als Basen kommen organische und anorganische Basen in Betracht; z. B.
vorzugsweise tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylamin,
Triethylamin, Tripropylamin usw.), Pyridin und Pyridinbasen (z. B.
4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidylaminopyridin usw.), Picoline und
Lutidine sowie Oxide, Hydroxixde, Carbonate und Hydrogencarbonate von
Alkali- und Erdalkalimetallen (z. B. CaO, BaO, NaOH, KOH, Ca(OH)₂,
KHCO₃, NaHCO₃, Ca(HCO₃)₂, K₂CO₃, Na₂CO₃ usw.), ferner Acetate wie
z. B. CH₃COONa oder CH₃COOK. Darüber hinaus eignen sich als Basen
auch Alkalialkoholate wie z. B. Natriumethylat, Natriumpropylat,
Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylat. Die Base wird vorteilhafter
weise in 10 bis 200% der äquimolaren Menge, bezogen auf die
Reaktanden zugesetzt.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirksubstanzen geeignete
Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z. B. Ether und etherartige
Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether,
tert.-Butylmethylether usw.), Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran;
aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Petrolether; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol,
Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Tetrachlorethylen; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril; N,N-di
alkylierte Amide wie Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Ketone wie
Aceton, Diethylketon, Methylethylketon sowie auch Wasser und
Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol; und
ganz allgemein Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in welcher Z für eine
Hydroxygruppe steht, erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines
üblichen, die Amidbildung fördernden Kondensationsmittels wie
Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Phosphor
pentachlorid, unter denen Phosphortrichlorid bevorzugt ist. Die
Umsetzung wird im allgemeinen bei Rückflußtemperatur und in
Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels
vorgenommen, wobei beispielsweise die vorstehend aufgeführten zum
Einsatz gelangen können.
In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, wenn die Reaktion unter
Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird. Geeignete Schutzgase sind
beispielsweise Stickstoff, Helium, Argon oder Kohlendioxid.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit
Verbindungen der Formel III ist ein Bestandteil vorliegender
Erfindung. Als bevorzugtes Verfahren ist die Umsetzung einer Ver
bindung der Formel II, worin Z für eine Hydroxygruppe steht, mit
einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer katalytischen
Menge von Phosphortrichlorid anzusehen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind bekannt oder können
analog bekannter Verfahren hergestellt werden. So sind beispielsweise
Verbindungen der Formel III leicht erhältlich durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel IV
worin R₁ und R₂ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit
einer Verbindung der Formel V
worin R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Q
für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Halogen,
insbesondere Chlor, Brom oder Jod; für eine Sulfonylgruppe, insbesondere
Niederalkylsulfonyl, bevorzugt Methylsulfonyl; für eine
Sulfonyloxygruppe, insbesondere Benzolsulfonyloxy, Paratosyloxy oder
Niederalkylsulfonyloxy, bevorzugt Mesyloxy; oder für eine Acyloxy
gruppe wie Trifluoracetyloxy. Q steht auch für eine Hydroxygruppe
oder gemäß ″Synthesis″ 1979, p-561-569, für den Rest
worin R y * und R z * für organische Reste stehen, wie beispielsweise
Isopropyl oder p-Tolyl. Die Reste können jedoch auch für andere
C₁-C₄-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, n-Butyl oder tert.-
Butyl, oder für unsubstituiertes oder in ortho- oder meta-Position
durch Methyl monosubstituiertes Phenyl oder für Cyclohexyl stehen.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel III verwendeten
Verbindungen der Formel IV und V sind bekannt oder können analog
bekannter Methoden hergestellt werden. So sind beispielsweise
Verbindungen der Formel V, welche als Q die Gruppe
enthalten, auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung von
R y *-N=C=N-R x * mit
erhältlich. Verbindungen der Formel V, in denen Q für Halogen,
insbesondere Fluor, Chlor, oder Brom steht, sind beispielsweise
bekannt aus EP 78 234.
Ein weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Bekämpfung von tierparasitären Endoparasiten, insbesondere
Helminthen wie Nematoden, Cestoden und insbesondere
Trematoden.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum prophylaktischen
Schutz von Tieren gegen parasitäre Endoparasiten ein, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man die Wirkstoffe der Formel I bzw. die
Wirkstofformulierungen als Zusatz zum Futter oder zu den Tränken
oder auch in fester oder flüssiger Form oral, durch Injektion oder
mittels der Pour-on-Methode den Tieren appliziert.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen
namentlich die Helminthen große Schäden. So können von diesen
Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum,
sondern erhebliche physiologische Beeinträchtigungen aufweisen, die
sogar zur Mortalität führen können. Daher ist es von großer
Bedeutung, therapeutische Mittel zu entwickeln, die sich zur
Bekämpfung von Helminthen und deren Entwicklungsstadien sowie zur
Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Besonders
gefährliche Wurmkrankheiten sind solche, die durch im Magen-Darm
trakt und anderen Organen parasitierende Nematoden, Cestoden und
Trematoden hervorgerufen werden und vor allem bei Wiederkäuern, wie
Schafen, Rindern und Ziegen sowie Pferden, Schweinen, Rotwild,
Hunden, Katzen und Geflügel auftreten.
Die durch Helminthiasen verursachten Schäden können bei chronischem
und vor allem bei epidemischem Auftreten der Wurmerkrankungen in
Viehherden beträchtlich sein. Die äußern sich unter anderem in Produktivitäts-
Verminderungen, geschwächter Widerstandskraft und
erhöhter Mortalität. Bekämpfung und Vorbeugung von Helminthiasen
gelten deshalb als vordringliche Aufgabe, um derartige vor allem
volkswirtschaftlich ins Gewicht fallende Schäden zu vermeiden oder
zu mindern.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff ″Helminthen″
insbesondere parasitäre Würmer verstanden, die zu den Phyla
Plathelminthes (Cestoden, Trematoden) und Nemathelminthes (Nematoden
und Verwandte) gehören, also Bandwürmer, Saugwürmer und Rundwürmer
des Gastrointestinal-Traktes und anderer Organe (z. B. Leber,
Lunge, Niere, Lymphgefäße, Blut etc.) Es sind zwar eine Reihe von
Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekannt, die für die Bekämpfung
der verschiedenen Helminthen-species vorgeschlagen wurden. Diese
vermögen jedoch nicht voll zu befriedigen, sei es, daß bei verträglicher
Dosierung eine Ausschöpfung ihres Wirkungsspektrums nicht
möglich ist, oder daß sie in therapeutisch wirksamen Dosen
unerwünschte Nebenwirkungen oder Eigenschaften zeigen.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Wirkstoffe der
Formel I eine intensive anthelmintische Wirksamkeit mit breitem
Wirkungsspektrum gegen Nemathoden, Cestoden und insbesondere
Trematoden bereits bei niedriger Dosierung besitzen und zudem eine
günstige Warmblütertoxizität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe der Formel I sind beispiels
weise zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen (nach
K.I. Skrajabin)
Rhabditida
Ascaridida
Spirurida
Trichocephalida
Ascaridida
Spirurida
Trichocephalida
oder zur Bekämpfung von Cestoden der Ordnungen (nach
Wardle & McLeod)
Cyclophyllidae
Pseudophyllidae
Pseudophyllidae
oder vor allem zur Bekämpfung von Trematoden der Ordnung
Digenea (insbesondere Fasciola hepatica)
bei Haus- und Nutztieren wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden,
Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den
Tieren sowohl als Einzeldosis als auch wiederholt verabreicht
werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise
zwischen 10 und 500 mg pro kg Körpergewicht, gegebenenfalls auch
weniger als 10 mg/kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte
Verabreichung wird in manchen Fällen eine bessere Wirkung erzielt
oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden hergestellt, indem die Wirkstoffe
der Formel I mit flüssigen und/oder festen Formulierungshilfs
stoffen durch schrittweises Vermischen und/oder Vermahlen derart in
Kontakt gebracht werden, daß eine anwendungskonforme optimale
Entfaltung der anthelmintischen Aktivität der Formulierung erzielt
wird. Als Formulierungshilfsstoffe sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung auch Futterkonzentrate oder -mittel zu verstehen.
Die Formulierungsschritte können durch Kneten, Granulieren (Granulate)
und gegebenenfalls Pressen (Pellets) ergänzt werden.
Als Formulierungshilfsstoffe dienen beispielsweise feste Trägerstoffe,
Lösungsmittel und gegebenenfalls oberflächenaktive Stoffe
(Tenside).
Zur Bereitung der erfindungsgemäßen Mittel werden folgenden Formu
lierungshilfsstoffe verwendet:
Feste Trägerstoffe wie z. B. Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz,
Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl,
Polyäthylenglykoläther, gegebenenfalls Bindemittel wie z. B. Gelatine,
lösliche Cellulosederivate, gewünschtenfalls unter Zusatz von
oberflächenaktiven Stoffen wie ionischen oder nicht-ionischen
Dispersionsmitteln; ferner natürliche Gesteinsmehle wie Calcit,
Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen
Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse
saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive
Granulatträger kommen poröse Typen, wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch,
Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B.
Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von
vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie
insbesondere Dolomit oder zerkleinertes Pflanzenmaterial verwendet
werden.
Als Lösungsmittel kommen in Frage: Aromatische Kohlenwasserstoffe,
bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder
substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder
Dioctylphathalat; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Cyclohexan
oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester,
wie z. B. Ehtanol, Ehtylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder
ethylether, Ketone wie z. B. Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel
wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
sowie gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle wie z. B. epoxyidertes
Kokosnußöl oder Sojaöl und Wasser.
Als oberflächenaktive Verbindung kommen je nach Art des zu
formulierenden Wirkstoffes der Formel I nicht-ionogene, kation-
und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und
Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensid
gemische zu verstehen.
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche
Seifen, als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive
Verbindungen sein.
Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls
substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie
z. B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von
natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuß- oder Talgöl
gewonnen werden können, genannt.
Häufig werden sog. synthetische Tenside verwendet, insbesondere
Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder
Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-,
Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und
weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch
den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-Salz
der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus
natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches.
Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfon
säuren von Fettalkohol-Ehtylenoxid-Addukten. Die sulfonierten
Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2 Sulfonsäuregruppen und
einen Fettsäurerest mit 8-22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B.
die Na-, Ca- oder Triethanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure,
der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-
Formaldehydkondensationsproduktes.
Ferner können auch entsprechende Phosphate, wie z. B. Salze des
Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)-Ethylenoxyd-Adduktes
oder Phospholipide als Formulierungshilfsstoffe Anwendung finden.
Als nicht ionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykolether
derivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen,
gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkyphenolen in Frage,
die 3 bis 30 Glykolethergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im
(aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome
im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.
Weitere geeignete nicht-ionische Tenside sind die wasserlöslichen,
20 bis 250 Ethylenglykolethergruppen und 10 bis 100 Propylenglykol
ethergruppen enthaltenden Polyethylenoxidaddukte an Polypropylen
glykol, Ethylendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylen
glykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die
genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-
Einheit 1 bis 5 Ethylenglykoleinheiten.
Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien Nonylphenolpolyethoxy
ethanole, Ricinusölpolyglykolether, Polypropylen-Polyethylenoxyd
addukte, Tributylphenoxypolyethoxyethanol, Polyethylenglykol und
Octylphenoxypolyethoxyethanol erwähnt.
Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan wie das
Polyoxyethylensorbitan-trioleat in Betracht.
Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quartäre
Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest
mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten
niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige
Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als
Halogenide, Methylsulfate oder Ethylsulfate vor, z. B. das Stearyl
trimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi(2-chlorethyl)ethylammo
niumbromid.
Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in
folgenden Publikationen beschrieben:
″1985 International McCutcheon′s Emulsifiers and
Detergents″
The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA;
Stache, H., ″Tensid-Taschenbuch″, Carl Hanser Verlag, München/Wien, 1981
The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA;
Stache, H., ″Tensid-Taschenbuch″, Carl Hanser Verlag, München/Wien, 1981
Als Bindemittel für Tabletten und Boli kommen chemisch abgewandelte,
in Wasser oder Alkohol lösliche, polymere Naturstoffe in Frage, wie
Stärke-, Cellulose- oder Proteinderivate (z. B. Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Proteine wie
Zein, Gelatine und dergleichen) sowie synthetische Polymere wie
beispielsweise Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon. Ferner
sind in Tabletten Füllstoffe, (z. B. Stärke, mikrokristalline
Cellulose, Zucker oder Milchzucker), Gleitmittel und Sprengmittel
enthalten.
Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentraten
vor, so dienen als Trägerstoffe beispielsweise Leistungsfutter,
Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate
oder -mittel können außer den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe,
Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder Pestizide, vornehmlich
Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch
Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder das Wachstum
begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende
oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Werden die Mittel oder die darin enthaltenen Wirkstoffe der Formel I
direkt dem Futter oder den Viehtränken zugesetzt, so enthält das
Fertigfutter oder die Fertigtränke die Wirkstoffe vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa 0,0005 bis 0,02 Gewichtsprozent
(5-200 ppm).
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel bei den zu behandelnden
Tieren kann peroral, parenteral, subcutan oder topikal erfolgen,
wobei die Mittel in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen
(Drenchs), Pulvern, Tabletten, Boli und Kapseln vorliegen.
Die erfindungsgemäßen anthelmintischen Mittel enthalten in der
Regel 0,1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 95 Gew.-%, Wirkstoff
der Formel I, und 99,9 bis 1 Gew.-%, insbesondere 99,9 bis 5 Gew.-%,
eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes, darunter 0 bis 25 Gew.-%,
insbesondere 0,1 bis 25 Gew.-% eines Tensides.
Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden,
verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel.
Solche Mittel können noch weitere Zusätze wie Stabilisatoren,
Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie
andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte enthalten.
Anthelmintische Mittel, welche als aktive Substanz eine Verbindung
der Formel I enthalten, sind ebenfalls ein Bestandteil der
vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der
Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.
Zu 10 mg 80%igem Natriumhydrid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran
werden unter Argonatmosphäre 36 mg 4-Aminophenol zugegeben und das
Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird die erhaltene grünliche Lösung mit 100 mg 2,3-Dichlor-5-
(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-pyridin versetzt und nochmals
4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und
mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Ausbeute: 120 mg bräunliches Öl.
4,9 g Dÿodsalicylsäure und 3,6 g 4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-2-
pyridyloxy)-anilin werden in 150 ml Chlorbenzol gerührt. Nach Zugabe
von 0.6 ml Phosphortrichlorid wird die Mischung 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer abdestilliert und der kristalline Rückstand wird
aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g; Smp. 204-206°C.
Analyse:
Fber. 8,63, gef. 8,6; Clber. 5,37, gef. 5,4; Jber. 38,42, gef. 38,0
Analyse:
Fber. 8,63, gef. 8,6; Clber. 5,37, gef. 5,4; Jber. 38,42, gef. 38,0
Zu einer Lösung von 2,5 g 4-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-anilin
und 2,2 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man 4 g
3,5-Dÿodsalicylsäurechlorid. Die erhaltene braune Reaktionslösung
wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen
und mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden
eingedampft und das erhaltene braune Öl wird über eine Silicagel
säure mit Methylenchlorid (+ 2% Methanol) gereinigt.
Ausbeute: 4 g bräunliche Kristalle; Smp. 193-195°C.
Analyse:
Fber. 9,10, gef. 9,2; Jber. 40,54, gef. 40,0
Analyse:
Fber. 9,10, gef. 9,2; Jber. 40,54, gef. 40,0
Aus solchen Konzentraten können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen
jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.
Die Lösungen sind zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet.
Der Wirkstoff wird in Methylenchlorid gelöst, auf den Träger
aufgesprüht und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum einge
dampft. Solche Granulate können dem Viehfutter beigemischt werden.
Durch inniges Vermischen der Trägerstoffe mit dem Wirkstoff erhält
man gebrauchsfertige Stäubemittel.
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer
geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich
mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen
lassen.
Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen
jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.
Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit
dem Träger vermischt auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.
Wirkstoff aus Tabelle I oder II10%
Na-Ligninsulfonat 2%
Carboxymethylcellulose 1%
Kaolin87%
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und
mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und
anschließend im Luftstrom getrocknet.
Wirkstoff aus Tabelle I oder II 3%
Polyethylenglykol (MG 200) 3%
Kaolin94%
(MG = Molekulargewicht)
Der fein gemahlene Wirkstoff wird in einem Mischer auf das mit
Polyethylenglykol angefeuchtete Kaolin gleichmäßig aufgetragen. Auf
diese Weise erhält man staubfreie Umhüllungs-Granulate.
Wirkstoff aus Tabelle I oder II40%
Ethylenglykol10%
Nonylphenolpolyethylenglykolether (15 Mol Ethylenoxid) 6%
Na-Ligninsulfonat10%
Carboxymethylcellulose 1%
37%ige wässrige Formaldehyd-Lösung 0,2%
Silikonöl in Form einer 75%igen wässrigen Emulsion 0,8%
Wasser32%
Der fein gemahlene Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen innig
vermischt. Man erhält so ein Suspensions-Konzentrat, aus welchem
durch Verdünnen mit Wasser Suspensionen jeder gewünschten Konzentration
hergestellt werden können.
I Wirkstoff der Tabelle I oder II33,0%
Methylcellulose 0,80%
Kieselsäure hochdispers 0,80%
Maisstärke 8,40%
II Milchzucker krist.22,50%
Maisstärke17,00%
mikrokrist. Cellulose16,50%
Magnesiumstearat 1,00%
- I Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wässrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieg 12 M granulieren und trocknen.
- II Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen.
- III Phasen I und II mischen und zu Pellets oder Boli verpressen.
Die anthelmintische Wirksamkeit wird anhand des folgenden Versuchs
demonstriert:
Der Wirkstoff wird in Form einer Suspension mit einer Magensonde
oder durch Pansen-Injektion Schafen verabreicht, die vorher mit
Fasciola hepatica artifiziell infiziert wurden. Pro Versuch resp.
pro Dosis werden 3 Tiere verwendet. Jedes Tier wird mit nur einer
einzigen Dosis behandelt.
Eine erste Evaluierung erfolgt dadurch, daß die Anzahl der vor und
nach der Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier
verglichen wird.
Drei bis vier Wochen nach der Behandlung werden die Schafe getötet
und seziert. Die Auswertung erfolgt durch das Auszählen der nach der
Behandlung in den Gallengängen zurückgebliebenen Leberegel. Gleichzeitig
und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen
als Kontrolle resp. Vergleich. Der Unterschied der in den beiden
Gruppen festgestellten Anzahl von Leberegeln ergibt den Wirkungs
grad des geprüften Wirkstoffs.
In diesem Versuch zeigen Wirkstoffe aus den Tabellen I und II bei
Dosen von weniger als 20 mg/kg Körpergewicht eine mindestens
95%ige Wirksamkeit gegen Fasciola hepatica. Unter diesen Wirk
stoffen sind die Verbindungen Nr. 1.1, 1.5 und insbesondere 1.2
wegen ihrer hervorragenden Wirksamkeit gegen Fasciola hepatica in
sehr niedriger Dosierung besonders hervorzuheben.
Claims (18)
1. Pyridyloxysalicylanilid-Derivate der allgemeinen Formel I
worinX und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod,
R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten.
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
für Brom oder Jod und Y für Jod stehen und R₁, R₂, R₃ und R₄ die für
Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
und Y für Jod stehen und R₁, R₂, R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen
Bedeutungen haben.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Pyridyloxygruppe in 3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Pyridyloxygruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃
für Chlor und R₄ für Trifluormethyl stehen, und X, Y, R₁ und R₂ die
für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃
für 3-Chlor und R₄ für 5-Trifluormethyl stehen, und X, Y, R₁ und R₂
die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃
für 3-Chlor und R₄ für 5-Trifluormethyl stehen, und die Pyridyloxy
gruppe in 4′-Position des Anilidrestes steht.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
und Y Jod, R₁ Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Chlor, Fluor
oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, R₃
Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und R₄ Trifluormethyl,
1,1,2-Trifluor-2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor,
R₃ Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R₄ Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-
2,2-dichloräthyl oder Chlor bedeuten und die Pyridyloxygruppe
in 3′- oder 4′-Position des Anilidrestes steht.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor,
R₃ Chlor und R₄ Trifluormethyl bedeuten und die Pyridyloxygruppe in
4′-Position des Anilidrestes steht.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X
und Y Jod, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Chlor,
R₃ 3-Chlor und R₄ 5-Trifluormethyl bedeuten und die Pyridyloxygruppe
in 4′-Position des Anilidrestes steht.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe:
3,5-Dÿod-3′,5′-dichlor-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyl-
oxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.
3,5-Dÿod-4′-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3,5-dichlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-(3-fluor-5-chlor-2-pyridyloxy)-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-[3-chlor-5-(1,1,2-trifluor-2,2-dichloräthyl)-2-pyridyl oxy]-salicylanilid,
3,5-Dÿod-4′-chlor-3′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)- salicylanilid und
3,5-Dÿod-4′-(3-chlor-5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-salicylanilid.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worinX und Yunabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod,
R₁Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin X und Y die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom steht, mit einer Verbindung der Formel III worin R₁, R₂ R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Halogen, R₂Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder Halogen, R₃Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogen und R₄Wasserstoff, Halogen-C₁-C₃-alkyl oder Halogenbedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin X und Y die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom steht, mit einer Verbindung der Formel III worin R₁, R₂ R₃ und R₄ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
15. Anthelmintisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als
aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß
Anspruch I neben Formulierungshilfsstoffen enthält.
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es einen
Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 99,0 Gew.-% und einen Gehalt an
Formulierungshilfsstoffen von 99,9 bis 1 Gew.-% besitzt.
17. Verfahren zur Bekämpfung parasitärer Helminthen, dadurch
gekennzeichnet, daß man einem Tier eine anthelmintisch wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 verabreicht.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Bekämpfung von parasitären Helminthen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH360586 | 1986-09-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3729965A1 true DE3729965A1 (de) | 1988-03-17 |
Family
ID=4259582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873729965 Withdrawn DE3729965A1 (de) | 1986-09-09 | 1987-09-07 | Pyridyloxysalicylanilid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anthelmintische mittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3729965A1 (de) |
-
1987
- 1987-09-07 DE DE19873729965 patent/DE3729965A1/de not_active Withdrawn
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