DE3689095T2 - Dielektrischer Wellenleiter zur Verwendung in einem Analyseverfahren. - Google Patents
Dielektrischer Wellenleiter zur Verwendung in einem Analyseverfahren.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen dielektrischen Wellenleiter zur Verwendung in spektralphotometrischen Tests von Analyten in Flüssigkeiten.
- Optische Wellenleiter wurden in verschiedenen analytischen Tests verwendet. Beispielsweise beschreiben Michale J. Sepaniak et al. in einem Artikel mit dem Titel "Optical Fiber Fluoroprobes in Clinical Analysis", Clin. Chem, 29/9, Seiten 1678-1682 (1983) die Verwendung von optischen Quarzfasern und einer Laseranregung zur Entwicklung von einfaserigen, Fluoromeßsonden. Durch Inkorporieren einer einzelnen Faser innerhalb einer medizinischen Kanüle konnten die Autoren in vivo Messungen der Fluoreszenz verschiedener therapeutischer Arznei-Analyten in interstitiellen Körperflüssigkeiten erhalten. Sepaniak et al. erklären, daß ihre Meßsonde eine Laserstrahlungsquelle als Fluoreszenzanreger verwenden muß.
- Eine der Fluoromeßsonden-Gestaltungen verwendet eine Ausführungsform mit Kapillarwirkung zur Probenentnahme. Einer Länge einer optischen Faser wird ihr Schutzüberzug abgezogen, und sie wird in eine gängige Glaskapillarröhre geschoben, wobei sie die Wände der Kapillarröhre zufällig berührt, sich aber nicht über die ganze Länge der Röhre erstreckt. Dieser Zusammenbau wird in eine medizinische Kanüle gesetzt.
- Immunoassays, die optische Wellenleiter verwenden, sind in den europäischen Patentanmeldungen 82 201 107.8 und 81 810 385.5 des Battelle Memorial Institutes beschrieben. Die ältere Anmeldung aus 1981 beschreibt einen kompetitiven Keaktionsgeschwindigkeitsimmonassay der eine Faseroptik verwendet. Insbesondere wird eine optische Single- oder Multimoden-Glasfaser mit einem Kern mit einem Brechungsindex (N&sub1;) und einem Mantel mit einem Brechungsindex (N&sub2;), wobei N&sub1;> N&sub2; ist, mit einem Antikörper (Ab-Film überzogen, um eine Meßfühlerfaser bzw. Meßfasern zu bilden.
- Der Immunoassaey wird in drei Schritten durchgeführt. Zuerst wird die Meßfaser in eine Flüssigkeit eingetaucht, welche einen Ab-spezifischen Antigen (Ag)-Analyten und eine bekannte Menge eines fluoreszierend markierten Ag enthält. Es bildet sich eine fluoreszierende Beschichtung in Abhängigkeit von der Ag-Konzentration. Dann wird eine Anregungsstrahlung entlang des Meßfaserkerns an einem Ende fortgepflanzt. Der Immunoassay stützt sich auf die Phänomene "abklingende Welle", d. h. die sich eine kurze Strecke in den Mantel erstreckenden elektromagnetischen Feldkomponenten, damit eine Komponente der Anregungsstrahlung mit dem externen Ab/markiertem Ag-Komplex in Wechselwirkung tritt und ihn anregt. Wird die Fluoreszenz von dem angeregten Komplex in den Kern "zurückinjiziert" und entlang des Kerns geleitet, wo sie am entgegengesetzten Ende der Faser erfaßt wird. Die Fluoreszenz wird am Austrittsende reflektiert, wo sie getrennt und erfaßt werden kann.
- In einer 1982 eingereichten continuation-in-part Anmeldung, beschreibt Battelle, wie man das Eindringen der erregenden, abklingenden Welle in die den Analyten enthaltende Flüssigkeit steuert. Der Brechungsindex des Kerns (N&sub1;) ist hier derart größer als der der Flüssigkeit (N&sub2;), so daß das Verhältnis N&sub1;/N&sub2; es der abklingenden Welle erlaubt, nur bis zu der Dicke des Ab/Ag-Komplexes einzudringen. Von dünnen Schichten eines solchen Komplexes sagt man, daß sie einen Brechungsindex für die Faser erfordern, der Glas ausschließen würde.
- Zusätzlich wurden weitere Immunoassaybeispiele einbezogen, insbesondere "Sandwich-", "Limited Reagent-", "Direct-" und "Sequential Saturation-" Assays.
- Die WO 84/00817 (Block et al.) beschreibt einen dielektrischen Wellenleiter zur Verwendung in einem spektralphotometrischen Assay einen Analyten in einer Flüssigkeit, wobei der Wellenleiter einen Reaktantüberzug besitzt, mit welchem der Analyt wechselwirkt, wobei der wechselwirkende Überzug und der Analyt zur Emission von Primärsignalstrahlung befähigt sind.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen verbesserten Wellenleiter der gerade definierten Art zu schaffen. Der Wellenleiter einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß er aufweist:
- a) einen fluoreszierenden, im Primärkern plazierten Dotierstoff, der durch die Primärsignalstrahlung angeregt werden kann, so daß eine Sekundärsignalstrahlung emittiert wird, und
- b) einen äußeren Kern bzw. Mantel mit einem Brechungsindex, der größer als der Brechungsindex der Flüssigkeit ist, wobei der äußere Kern den Primärkern ummantelt und frei von dem Dotierstoffist, und sich der Reaktantüberzug auf dem äußeren Kern bzw. Mantel befindet.
- Die US-A-4 403 826 (Presby) beschreibt einen dielektrischen Wellenleitersensor mit einem Kern, welcher mit einem Material dotiert ist, das bei der interessierenden Wellenlänge fluoreszierend ist.
- Der dotierte Wellenleiter wird auf die folgende Weise verwendet. Der Wellenleiter wird in die den Analyten enthaltende Flüssigkeit gesetzt. Entweder während die Faser noch in der Flüssigkeit ist oder nachdem sie entfernt wurde, wird dann eine elektromagnetische Strahlung entlang dem Wellenleiterkern geleitet, um den Analyten zu bestrahlen, welcher eine Primärsignalstrahlung erzeugt. Der Kerndotierstoff wird durch diese Primärsignalstrahlung angeregt und emittiert seinerseits eine verstärkte Sekundärsignalstrahlung. Der letzte Schritt ist die Erfassung der resultierenden Sekundärsignalstrahlung durch Überwachung des Wellenleiterkerns. Typischerweise ist der Wellenleiter eine Faser mit zwei Enden, von denen eines überwacht werden kann.
- Alternativ kann man einen Dotierstoff auswählen, der durch die ursprünglich durchgeführte Welle angeregt wird und dadurch eine Primärsignalstrahlung emittiert, welche mit dem Analyten wechselwirken kann. Man kann die Absorption oder die Auslöschung des Primärsignals durch den Dotierstoff überwachen, wobei die Menge des vorhandenen Analyten proportional zu der Abschwächung des Signals ist. Andererseits wäre ein zweites Anregungsverfahren für den Dotierstoff einfach eine Überwachung des Sekundärsignals, welches durch die Wechselwirkung des Analyten mit dem Primärsignal des Dotierstoffs erzeugt wird. Selbstverständlich würde eine zur Durchführung des obigen Verfahrens nützliche Vorrichtung die folgenden Elemente beinhalten: eine elektromagnetische Strahlungsquelle; eine Einrichtung zur Führung der Strahlung von der Quelle zu dem Wellenleiter, entweder zu dem Kern oder zu dem Mantel, wo sie sich fortpflanzt; eine Einrichtung zum Erfassen der Signalstrahlung; und eine Einrichtung zur Führung der Signalstrahlung von dem Wellenleiter zu der Detektoreinrichtung. Alle diese Einrichtungen sind herkömmlich und dem Fachmann wohlbekannt.
- Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht eines dotierten Wellenleiters,
- Fig. 2 ist eine diagrammatische Ansicht einer Vorrichtung zur Verwendung mit dem obigen Wellenleiter.
- Eine bevorzugte Ausführungsform eines konzentrischen, mit vielen Kernen ausgestatteten, dotierten Wellenleiters ist in Fig. 1 gezeigt. Der Wellenleiter 10 weist einen zylindrischen Primärkern 12 mit einem Brechungsindex N&sub1; auf, welcher an seiner Außenseite von einem Sekundärkern 14 mit einem Brechungsindex N&sub2; und einem Tertiärkern 18 mit einem Brechungsindex N&sub3; bedeckt ist, wobei N&sub3; ≤ N&sub1; > N&sub2;.
- Fachleute für optische Fasern können geeignete, optisch durchlässige Materialien (beispielsweise Glas oder Kunststoff) auswählen und eine solche Struktur herstellen; deshalb ist eine detaillierte Beschreibung der verschiedenen Herstellungsprozesse überflüssig. Es werden die folgenden Offenbarungen als beispielhafte Referenzen zur Konstruktion sowohl von Multimoden- als auch von Singlemodenwellenleitern angegeben: US 3 695 915 von Maurer et al; US 3 711 262 von Keck et al.; US 3 775 075 von Keck et al. und US 3 823 995 von Carpenter.
- Der Primärkern besitzt eine überall plazierten Dotierstoff 16. Der Dotierstoff wird so ausgewählt, daß er mit einer Primärsignalstrahlung wechselwirken kann, welche aus der Anregung des Analyten entsteht, der entweder alleine oder als Teil eines elektromagnetisch nachweisbaren Komplexes oder Komponente anwesend ist, so daß er eine Sekundärsignalstrahlung liefert. Durch Überwachung des dotierten Wellenleiterkerns kann man das sich hierdurch fortpflanzende Sekundärsignal nachweisen und somit die Analytenkonzentration.
- Eine Methode, einen Glaskern mit einem geeigneten fluoreszierenden organischen Farbstoff zu dotieren, ist die Verwendung von Niedertemperaturglas. Die US Patente 4 314 031 von Leon M. Sanford und Paul A. Tick und das US Patent 4 379 070 ebenfalls von Tick beschreiben Zinnphosphoroxyfluoridgläser, die einen Schmelzpunkt haben, der niedrig genug ist, um den Einbau von organischen Verbindung zu erlauben.
- Die Auswahl eines speziellen Dotierstoffs für die sekundäre Fluoreszenzanregung und -emission basiert auf dem Primärsignal, welches entweder durch den Analyten alleine oder in Kombination mit einem hinzugefügten Reaktanten erzeugt wird. Wenn beispielsweise der Analyt ein Primärsignal bei einer Wellenlänge von 625 Nanometern (nm) emittiert (fluoresziert), dann dotiert man den Kern mit einer Verbindung, die durch 625 nm-Strahlung angeregt wird. Durch Überwachung der sekundären Fluoreszenz durch den Dotierstoff bei beispielsweise 675 nm kann man die Menge des anwesenden Analyten bestimmen.
- Um das Verwenden des Wellenleiters zu ermöglichen, wenn der Analytie ein Teil eines Komplexes ist, so wie Immunoassays, wird der Wellenleitermantel mit einem immobilisierten Reaktantüberzug 19 bedeckt. Die chemische Zusammensetzung dieses Überzugs variiert entsprechend dem Typ des zu erfassenden Analyten und dem Typ des Primärsignals, welches man zu erzeugen versucht. Was den Analyten angeht, ist die Hauptforderung, daß der Reaktantüberzug den Analyten direkt binden kann und in einigen Fällen den gebundenen Analyten selektiv freigeben kann. Wenn beispielsweise der Analyt eine immunologische Substanz (d. h. Antikörper, Antigen oder Hapten) ist, dann weist der Reaktantüberzug eine immunologische Substanz auf, die am Kern befestigt ist und den noch den Analyten binden kann. Somit würde ein Antigenanalyt erfordern, daß ein komplementärer Antikörper am Kern immobilisiert wird. Die Fachleute auf dem Gebiet der Immunoassays haben diese selektiven Bindungseigenschaften angewendet, um "Sandwich-", "Direct-", "Limited Reagents-" and "Saturation-" Assays herzustellen. Der Fachmann könnte sowohl die richtigen immunologischen Substanzen für einen Reaktantüberzug als auch die fluoreszierenden "Markierungen" auswählen und herstellen, welche für einen Gebrauch des dotierten Wellenleiters in diesen Assays geeignet wären.
- Wenn andererseits in einer anderen Ausführungsform eine chemolumineszente Erzeugung eines Analytensignals erwünscht ist, dann weist der Reaktantüberzug einen immobilisierten chemolumineszenten Vorläufer oder Reaktanten auf, der in Anwesenheit des Analyten eine Erzeugung dieses Signals zur Folge hat. In diesem Fall kann dennoch der Wellenleiter einfach als Detektor der Sekundärfluoreszenz verwendet werden ohne die Notwendigkeit, eine Anregungswellenlänge in die Faser zu schießen.
- Im allgemeinen besitzt eine Vorrichtung 20 zur Verwendung dieser Wellenleiter in spektralphotometrischen Analysen fünf Elemente, die schematisch in Fig. 2 dargestellt sind. Dies sind: eine Anregungsstrahlungsquelle 22; eine Einrichtung 24 zur Führung der Anregungsstrahlung in den Wellenleiter 26, wo er sich fortpflanzt; einen Signalstrahlungsdetektor 28; eine Einrichtung zur Führung der Signalstrahlung (ebenfalls 24) von dem Wellenleiter zum Signaldetektor; und vorzugsweise eine Einrichtung 29 zur Aufzeichnung und Verarbeitung, welche die Detektordaten in einer permanenteren Form sammeln kann.
- Die meisten dieser Elemente sind Standardmerkmale von Spektralphotometern. Beispielsweise kann der Anreger entweder hinsichtlich der Farbe abstimmbarer Laser oder ein Wolfram-Kolben sein. Die Führungseinrichtung kann Fokussierlinsen, Monochromameter, Gitter, Spiegel und wellenlängenselektive Strahlteile aufweisen. Schließlich können Detektor und Rekorder entweder eine Fotomultiplierröhre oder eine Fotodiode und ein Mikroprozessor mit Speicher- und Anzeigemöglichkeiten sein. Der Aufbau einer solchen Vorrichtung würde innerhalb der Fähigkeiten eines Fachmanns auf dem Gebiet der Optik liegen.
- Ein wichtiger Aspekt jeder Vorrichtung, welche die vorliegenden Wellenleiter verwendet, ist die Wellenleiter-Ausrichtungseinheit. D.h., ein Teil der Funktion der Führungseinrichtung ist es, sicherzustellen, daß die Anregungsstrahlung sich innerhalb des Wellenleiters fortpflanzt. Somit muß nach den bekannten optischen Prinzipien der Wellenleiter genau zu dieser Strahlung ausgerichtet werden, andernfalls wird der gebundene Analyt nicht durch eine evaneszente Welle der geeigneten Wellenlänge angeregt. Mehr als eine Einspannanordnung kann verwendet werden, beginnend bei einer so einfachen wie einer passenden, zylindrischen Führungshülse bis zu einer so komplizierten Anordnung wie bewegbaren, sich gegenüberliegenden Einspannklemmen mit eingeformten Präzisionsklauen.
- Die Lichtfortpflanzung in diesen dotierten Wellenleiterstrukturen besteht aus Moden mit einer Fortpflanzungskonstante ß, derart daß E> eißz, wobei E die Amplitude des elektrischen Lichtwellenfeldes und z die Entfernung entlang dem Wellenleiter sind. Schwingungslösungen für E, d. h., gebundene Moden, werden für N&sub2;k< ß< N&sub1;k erhalten, wobei k=2π/λ und λ die Lichtwellenlänge im freien Raum ist. Leckmoden, für die N&sub3;k< ß< N&sub2;k gilt, werden auch erhalten, allerdings zerfallen diese im allgemeinen mit der Länge z. Mit einer geeigneten Kombination aus Fleckgröße und Startwinkel kann das Eindringen des Lichts in den Analyten kontrolliert werden.
- Wenn beispielsweise der Einfachheit halber N&sub2;=N&sub3; ist, dann ist die Ausbreitung des elektrischen Felds in dem Analyten gegeben durch
- E K-γr/r für r> a,
- wobei 2a die Dicke der Kernregion bezeichnet, v die Modenzahl ist, γ=(N&sub1;² k²-ß²)½ gilt und K die modifizierte Hankelfunktion ist. Dies gilt streng für den Fall einer konzentrischen, kreisförmigen Faser, kann hier aber näherungsweise verwendet werden. Die mathematische Anpassung dieses evanezenten, elektrischen Feldes ergibt den Wert von γ. Für die Mode niedrigsten Ordnung, θ = 0, gilt
- E e-γr/r (für r> a)
- Somit hängt die Eindringtiefe des Lichts in den Analyten von ab, das wiederum von der (den) durch die Start- bzw. Anfangsbedingungen (γ) gewählte(n) Mode(n) (γ), dem Brechungsindex des Wellenleiters (N&sub1; und N&sub2;) und des Analyten (N&sub3;) und der Wellenlänge des Lichts (λ) abhängt.
Claims (9)
1. Dielektrischer Wellenleiter (10) zur Verwendung in einer
spektralphotometrischen Analyse für einen fluoreszierenden
Analyten in einem Fluid bzw. einer Flüssigkeit,
wobei der Wellenleiter einen Reaktant- bzw.
Substrat-Überzug (19) besitzt, mit welchem der Analyt wechselwirkt,
wobei der Analyt in Anwesenheit einfallender
elektromagnetischer Strahlung zur Emission einer Primärsignalstrahlung
betriebsfähig ist,
wobei der Wellenleiter einen Primärkern (12) aufweist,
welcher einen Brechungsindex (N&sub1;) hat, der größer als der
Brechungsindex des Fluids ist,
gekennzeichnet durch
a) einen fluoreszierenden, im Primärkern plazierten
Dotierstoff (16), der durch die Primärsignalstrahlung
angeregt werden kann, so daß eine
Sekundärsignalstrahlung emittiert wird, und
b) einen äußeren Kern (18) mit einem Brechungsindex (N&sub3;),
der größer als der Brechungsindex des Fluids ist,
wobei der äußere Kern den Primärkern ummantelt und
frei von dem Dotierstoff ist, und sich der Reaktant-
Überzug (19) auf dem äußeren Kern befindet.
2. Dielektrischer Wellenleiter (10) zur Verwendung in einer
spektralphotometrischen Analyse für einen Analyten in einem
Fluid bzw. einer Flüssigkeit,
wobei der Wellenleiter einen Reaktant- bzw.
Substrat-Überzug (19) besitzt, mit welchem der Analyt wechselwirkt,
wobei der wechselwirkende Überzug ein chemoluminiszenter
Vorläufer bzw. Zwischenstoff oder Reaktant ist und dadurch
zur Emission von Primärsignalstrahlung betriebsfähig ist,
wobei der Wellenleiter einen Primärkern (12) aufweist,
welcher einen Brechungsindex (N&sub1;) hat, der größer als der
Brechungsindex des Fluids ist,
gekennzeichnet durch
a) einen fluoreszierenden, im Primärkern plazierten
Dotierstoff (16), der durch die Primärsignalstrahlung
angeregt werden kann, so daß eine
Sekundärsignalstrahlung emittiert wird, und
b) einen äußeren Kern (18) mit einem Brechungsindex (N&sub3;),
der größer als der Brechungsindex des Fluids ist,
wobei der äußere Kern den Primärkern ummantelt und
frei von dem Dotierstoff ist, und sich der Reaktant-
Überzug (19) auf dem äußeren Kern befindet.
3. Dielektrischer Wellenleiter nach Anspruch 1 oder 2, mit
einem weiteren Kern (14), welcher einen Brechungsindex (N&sub2;)
hat, der ebenfalls größer als derjenige des Fluids ist,
wobei der weitere Kern (14) zwischen dem Primärkern (12)
und dem äußeren Kern (18) angeordnet ist, so daß ein
dreikomponentiger Wellenleiter gebildet wird.
4. Dielektrischer Wellenleiter nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei
welchem der Wellenleiter eine Faserform mit zwei Enden
besitzt, von denen eines einen Spiegelbelag aufweist.
5. Dielektrischer Wellenleiter nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4,
bei welchem der Reaktant-Überzug (19) ein immobilisierter
Antikörper oder ein immobilisiertes Antigen oder ein Enzym
ist.
6. Vorrichtung zur spektralphotometrischen Analyse eines
Analyten, mit
a) einem dielektrischen Wellenleiter (10) gemäß einem der
vorangegangenen Ansprüche,
b) einer Quelle (22) für die Fortpflanzung der Strahlung
entlang dem Wellenleiterkern, um den wechselwirkenden
Analyten und den Reaktant-Überzug zu bestrahlen und
die Primärsignalstrahlung zu bilden,
c) einer Detektoreinrichtung (28) zum Erfassen der
resultierenden Sekundärsignalstrahlung.
7. Ein Verfahren zur spektralphotometrischen Analyse eines
fluoreszierenden Analyten unter Verwendung der Vorrichtung
nach Anspruch 6, das aufweist:
a) die Kontaktierung des Fluids mit dem dielektrischen
Wellenleiter (10),
b) Fortpflanzung der Strahlung entlang des
Wellenleiterkerns von der Quelle (22) zur Bestrahlung des
Analyten, um ihn zur Emission einer Primärsignalstrahlung
zu veranlassen, und in welchem die
Primärsignalstrahlung das Dotiermittel zur Lieferung eines sekundären
Strahlungssignals veranlaßt, und
c) Erfassen des sekundären Strahlungssignals mittels der
Detektoreinrichtung (28).
8. Dielektrischer Wellenleiter (10) zur Verwendung in einer
spektralphotometrischen Analyse für einen fluoreszierenden
Analyten in einem Fluid bzw. einer Flüssigkeit,
wobei der Wellenleiter einen Reaktant- bzw.
Substrat-Überzug (19) besitzt, mit welchem der Analyt wechselwirkt,
wobei der Analyt in Anwesenheit einer Primärsignalstrahlung
zur Emission einer Sekundärsignalstrahlung betriebsfähig
ist,
wobei der Wellenleiter einen Primärkern (12) aufweist,
welcher einen Brechungsindex (N&sub1;) hat, der größer als der
Brechungsindex des Fluids ist,
gekennzeichnet durch
a) einen fluoreszierenden, im Primärkern plazierten
Dotierstoff (16), der durch einfallende
elektromagnetische Strahlung zur Emission von Primärsignalstrahlung
angeregt werden kann, und
b) einen äußeren Kern (18) mit einem Brechungsindex (N&sub3;),
der größer als der Brechungsindex des Fluids ist,
wobei der äußere Kern den Primärkern ummantelt und
frei von dem Dotierstoff ist, und sich der Reaktant-
Überzug (19) auf dem äußeren Kern befindet.
9. Dielektrischer Wellenleiter (10) zur Verwendung in einer
spektralphotometrischen Analyse für einen Analyten in einem
Fluid bzw. einer Flüssigkeit,
wobei der Wellenleiter einen Reaktant- bzw.
Substrat-Überzug (19) besitzt, mit welchem der Analyt wechselwirkt,
wobei der Analyt zur Auslöschung dadurch erhaltener
Primärsignalstrahlung betriebsfähig ist,
wobei der Wellenleiter einen Primärkern (12) aufweist,
welcher einen Brechungsindex (N&sub1;) hat, der größer als der
Brechungsindex des Fluids ist,
gekennzeichnet durch
a) einen fluoreszierenden, im Primärkern plazierten
Dotierstoff (16), der durch einfallende
elektromagnetische Strahlung zur Emission von Primärsignalstrahlung
angeregt werden kann, und
b) einen äußeren Kern (18) mit einem Brechungsindex (N&sub3;),
der größer als der Brechungsindex des Fluids ist,
wobei der äußere Kern den Primärkern ummantelt und
frei von dem Dotierstoff ist, und sich der Reaktant-
Überzug (19) auf dem äußeren Kern befindet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76093185A | 1985-07-31 | 1985-07-31 |
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|---|---|
| DE3689095D1 DE3689095D1 (de) | 1993-11-04 |
| DE3689095T2 true DE3689095T2 (de) | 1994-01-27 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE86305747T Expired - Fee Related DE3689095T2 (de) | 1985-07-31 | 1986-07-25 | Dielektrischer Wellenleiter zur Verwendung in einem Analyseverfahren. |
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