DE3539244A1 - 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 1-Methyl-15α-alkyl-androsta-
1,4-dien-3,17-dione, Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Verbindungen sind durch die allgemeine
Formel I gekennzeichnet
worin
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung durch eine Hydroxy- oder C2-C7- Alkanoyloxygruppe oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist.
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung durch eine Hydroxy- oder C2-C7- Alkanoyloxygruppe oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist.
Bevorzugte R15-Gruppen sind:
wobei R′ für Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit
2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
Als Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind
die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppe
besonders geeignet.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I als Aromatasehemmer die Östrogenbiosynthese
hemmen.
Im Vergleich zu dem bekannten Aromatasehemmer 4-Hydroxy-
4-androsten-3,17-dion wird die Serum-Östradiolkonzentration
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen stärker gesenkt.
Infantile weibliche Ratten reagieren auf PMSG (Pregnant
Mare's Serum Gonadotropin)-Behandlung mit einheitlich
erhöhter Steroidsynthese. Die Aromataseaktivität kann
durch die Beeinflussung der PMSG-stimulierten Östrogenbildung
gemessen werden.
Im sogenannten PMSG-Test werden 21 Tage alte weibliche
Ratten alle 2 Tage insgesamt 7 mal mit je 100 I. U. PMSG
subkutan vorbehandelt. 1 Stunde vor und 8 Stunden nach
der letzten PMSG-Applikation (d12) erhalten die Tiere
die Testsubstanz in 0,1 ml Benzylbenzoat/Rizinusöl (1 + 9)
durch subkutane Injektion. Die Kontrolltiere erhalten
nur das Vehikel. 24 Stunden nach der letzten PMSG-Applikation
werden die Tiere getötet. Im Serum wird Östradiol
radioimmunologisch geprüft. Für jede Gruppe von 10 Tieren
wird der Mittelwert der Östradiolkonzentration in nMol/l
mit der Standardabweichung errechnet. Die Signifikanzen
der Unterschiede zur Kontrollgruppe werden durch die
Varianzanalyse geprüft.
Zur Ermittlung der relativen Wirkungsstärke der zu
testenden Substanz im Vergleich zu der Standardsubstanz
wird die Regressions- und Kovarianzanalyse durchgeführt.
Ferner wird die prozentuale Hemmung gegen die PMSG-Kontrolle
berechnet.
Am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung
15(Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (B)
wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die
Östradiolkonzentration im Serum weit stärker senken als
das bekannte 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion (A). Während
eine Hemmung der Östradiol-Konzentration bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen schon mit 2 × 0,1 mg beobachtet
wird, tritt eine solche Hemmung bei der Vergleichssubstanz
erst mit 2 × 1,0 mg ein.
n
= Tierzahl pro Gruppe
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
als Aromatasehemmer zur Hemmung der Östrogenbiosynthese
und damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die
durch Östrogene bedingt oder von Östrogenen abhängig
sind. So sind die neuen Verbindungen geeignet zur
Behandlung von östrogeninduzierten oder -stimulierten
Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom oder Prostatahyperplasie.
Die neuen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung
der Fertilität. So kann eine männliche
Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspiegeln
resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden.
Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigen
Alter als Antifertilitätsmittel
verwendet werden, um Ovulation oder Implantation
durch Östrogenentzug zu hemmen.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung
des drohenden Herzinfarkts geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel
beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt
innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame
Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden
Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge
der verabreichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag
betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen,
Tabletten, Drag´es usw. infrage. Die Dosierungseinheiten
können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen
Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit,
Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation
können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs (Aromataseinhibitors)
enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in
einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst
oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr
häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers,
eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder
Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle
sind zum Beispiel Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl,
Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion
oder eines Implantatpräparats anwenden, die so
formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-
Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel
biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische
Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe
können außerdem zur perkutanen Applikation zum
Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische
Präparate und die Verwendung der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I zur Herstellung dieser Präparate
zur Behandlung von östrogen bedingten Krankheiten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 hergestellt.
Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise zum
Beispiel mit Chromsäurereagenzien (Jones'-Reagenz oder
Chromsäure-Pyridin) oder mit Pyridiniumdichromat oder
-chlorchromat durchgeführt werden.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen geschieht
ebenfalls in an sich bekannter Weise. Als Schutzgruppen
von Monohydroxygruppen kommen insbesondere Alkanoylgruppen
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen infrage. Alkanoylgruppen
können mit einer anorganischen Base in alkoholischer
Lösung verseift werden. Die sich gegebenenfalls
anschließende Veresterung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden
Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart
von organischen Basen vorgenommen.
Als Schutzgruppe von 1,2-Dihydroxygruppen ist besonders
die Isopropylidengruppe zu nennen. Die Isopropylidengruppe
kann mit anorganischen Säuren in wäßrigen
organischen Lösungsmitteln entfernt werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II wird über
17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-androstan-
15α-carbaldehyd hergestellt:
Die Herstellung des 15α-Carbaldehyds sei anhand des
folgenden Schemas erläutert:
Ausgehend vom 1α-Methyl-17β-hydroxy-5α-androstan-3-on (1)
wird nach Acetylierung und Reduktion mit Lithiumaluminium-
tri-tert.-butoxyhydrid 2 erhalten. Veretherung
der 3-Hydroxygruppe, Verseifung des 17-Acetats, Oxidation
mit Pyridiniumdichromat und Spaltung der Schutzgruppe
ergibt 3. Nach Ketalisierung, Bromierung, Bromwasserstoffabspaltung
und Hydrolyse des Ketals wird 4
gewonnen. Veretherung, Addition von Blausäure und
Reduktion der Ketogruppen führt zu 5, das nach
Isomerisierung und Dibah-Reduktion die Schlüsselverbindung
6 ergibt.
Die Herstellung des 17β-Hydroxy-Steroids der allgemeinen
Formel II ist dadurch gekennzeichnet, daß man im
17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-
androstan-15α-carbaldehyd der Formel 6
die 15-Formylgruppe - gegebenenfalls nach einer Wittig-
oder Corey-Reaktion - reduziert oder das nach der
Wittig-Reaktion entstandene 15-Olefin durch Epoxidierung
und anschließende reduktive Öffnung des Epoxids oder
durch Umsetzung mit N-Morpholin-N-oxid in Gegenwart von
Osmiumtetraoxid hydroxyliert, die 17-Hydroxygruppe und im
15α-Alkylrest vorhandene Hydroxygruppen schützt, den
3-Tetrahydropyranylether spaltet, wobei die Schutzgruppeneinführung
und die 3-Etherspaltung auch unmittelbar
im Anschluß an die Wittig-Reaktion durchgeführt werden
können, die 3-Hydroxygruppe oxydiert, durch Bromierung
und Bromwasserstoffabspaltung Doppelbindungen in 1,2- und
4,5-Stellung einführt und die 17-O-Schutzgruppe abspaltet.
a) Zu 4,29 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 40 ml
Dimethylsulfoxid werden unter Argon 1,35 g Kalium-
tert-butylat eingetragen. In diese Ylid-Lösung
werden 1,67 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan-15α-carbaldehyd zugegeben,
anschließend wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird in Eis-Natriumchlorid-Lösung gefällt, mit
Methylenchlorid extrahiert und an Silicagel chromatographiert.
Durch Elution mit Methylenchlorid-Essigester
85 : 15 werden 1,53 g 15α-Ethenyl-17β-hydroxy-
1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-androstan vom
Schmelzpunkt 87-93°C erhalten.
b) 1,7 g 15α-Ethenyl-17β-hydroxy-1α-methyl-3α-
tetrahydropyranyloxy-5α-androstan werden in 3 ml Pyridin
mit 1,5 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt, in Eis-Wasser gefällt, abgesaugt und mit
Wasser gewaschen. Das rohe 17-Acetat wird in 20 ml
Methanol, 5 ml Wasser und 1,0 g Oxalsäure 50 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Nach Eis-Wasser-Fällung wird das
Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und eingedampft.
Durch Chromatographie an Silicagel erhält man 1,34 g
amorphes 17β-Acetoxy-15α-ethenyl-3α-hydroxy-1α-methyl-
5α-androstan.
c) 3,65 g 17β-Acetoxy-15α-ethenyl-3α-hydroxy-1α-methyl-
5α-androstan werden in 90 ml Methanol mit 180 mg
10%iger Palladium-Kohle hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und aus
Methanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 3,5 g
17β-Acetoxy-15α-ethyl-3α-hydroxy-1α-methyl-5α-
androstan vom Schmelzpunkt 65-73°C.
d) 3,5 g 17β-Acetoxy-15α-ethyl-3α-hydroxy-1α-methyl-
5α-androstan werden in 60 ml Aceton mit 12 ml einer
Chromsäure-Lösung (hergestellt aus 6,67 g CrO3,
90 ml H2O und 6 ml konz. H2SO4) tropfenweise versetzt.
Nach Fällung in Eis-Wasser, Absaugen, Waschen mit
Wasser und Trocknen erhält man 3,38 g 17β-Acetoxy-
15α-ethyl-1α-methyl-5α-androstan-3-on.
e) 3,37 g 17β-Acetoxy-15α-ethyl-1α-methyl-5α-androstan-
3-onwerden in 34 ml Eisessig gelöst und unter Kühlung
auf 15°C eine Lösung von 1,01 ml Brom in 15 ml Eisessig
innerhalb von 15 Minuten zugetropft und 10 Minuten
nachgerührt. Nach Fällung in Eis-Wasser wird abgesaugt,
neutralgewaschen und im Vakuum getrocknet. 4,8 g rohe
2,4-Dibrom-Verbindung werden in 48 ml Dimethylformamid
mit 4,8 g Lithiumcarbonat versetzt und 5 Stunden bei
120°C Badtemperatur gerührt. Nach Wasserfällung,
Absaugen und Waschen mit Wasser wird das rohe 1,4-Dien
mit 20 ml 3%iger Kaliumhydroxid-Lösung in Methanol
verseift und aufgearbeitet.
f) 2,01 g nach e) erhaltenes 15α-Ethyl-17β-hydroxy-1-
methyl-androsta-1,4-dien-3-on werden in 40 ml Aceton
mit 7 ml Chromsäure-Lösung oxidiert und isoliert wie
unter d) beschrieben. Durch Umkristallisation aus
Aceton-Hexan erhält man 1,8 g 15α-Ethyl-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt
161,5-162°C.
Analog Beispiel 1 a)-f) wird mit Ethyltriphenylphosphoniumbromid
das 15α-Propyl-1-methyl-androsta-
1,4-dien-3,17-dion hergestellt.
Schmelzpunkt 189-190,5°C.
a) 6,0 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan-15α-carbaldehyd werden in 60 ml Dimethylformamid
gelöst, 5,86 g Trimethylsulfoniumjodid werden
hinzugefügt, und es wird im Eisbad gekühlt. Danach
werden 4,15 g Kalium-tert-butylat eingetragen und
bei 5°C 25 Minuten unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung
wird in Eis-Wasser gegossen, die Fällung abgesaugt,
in Methylenchlorid gelöst, eingedampft und an
Silicagel chromatographiert. Man erhält so 5,13 g
17β-Hydroxy-1α-methyl-15α-(2-oxiranyl)-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan.
b) 5,1 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-15α-(2-oxiranyl)-3α-
tetrahydropyranyloxy-5α-androstan werden in 100 ml Tetrahydrofuran
gelöst, im Eisbad gekühlt und 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid
portionsweise eingetragen. Es wird
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und mit
Ammoniumchlorid-Lösung zerlegt. Nach Extraktion mit
Essigester, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung und Eindampfen wird der Rückstand aus Aceton-
Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,63 g 15α(1-Hydroxyethyl)-
17β-hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-
androstan vom Schmelzpunkt 193-195°C.
c) 4,6 g 15α(1-Hydroxyethyl)-17β-hydroxy-1α-methyl-3α-
tetrahydropyranyloxy-5α-androstan werden in 18 ml
Pyridin und 9 ml Acetanhydrid 30 Minuten auf dem
Dampfbad erhitzt. Es wird in Eis-Wasser gefällt,
abgesaugt und gewaschen. Das Rohprodukt wird in 60 ml
Methanol mit 2,0 g Oxalsäure in 30 ml Wasser versetzt
und 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und in Eis-Wasser
gefällt und aufgearbeitet. 4,3 g Rohprodukt werden in
40 ml Aceton mit 3,15 ml Jones'-Reagenz 10 Minuten im
Eisbad gerührt, anschließend in Wasser gefällt, aufgearbeitet
und an Silicagel chromatographiert. Nach
Kristallisation aus Ether-Pentan erhält man 4,1 g
15α(1-Acetoxyethyl)-17β-acetoxy-1α-methyl-5α-
androstan-3-on vom Schmelzpunkt 118-120°C.
d) 4,1 g 15α(1-Acetoxyethyl)-17β-acetoxy-1α-methyl-5α-
androstan-3-on werden bromiert und Bromwasserstoff
abgespalten wie im Beispiel 1 e) beschrieben. Man
erhält nach Umkristallisation aus Ether-Pentan 2,3 g
15α(1-Acetoxyethyl)-17β-acetoxy-1-methyl-androsta-
1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 152-154°C.
e) 1,67 g 15α(1-Acetoxyethyl)-17β-acetoxy-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3-on werden in 30 ml 0,5%iger
methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung 4,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure neutralisiert,
eingeengt und chromatographiert. Nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan erhält man 1,24 g 15α(1-Acetoxyethyl)-
17β-hydroxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt
206,5-208,5°C.
f) 950 mg 15α(1-Acetoxyethyl)-17β-hydroxy-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3-on werden in 25 ml Aceton mit
0,75 ml Jones'-Reagenz 10 Minuten im Eisbad gerührt.
Es wird in Eis-Wasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 920 mg 15α(1-Acetoxyethyl)-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 196,5-197°C.
440 mg 15α(1-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion werden in 10 ml 3%iger methanolischer Kaliumhydroxid-
Lösung 3,5 Stunden unter Argon gerührt, mit
Essigsäure neutralisiert, aufgearbeitet und aus Aceton-
Hexan umkristallisiert. Man erhält 350 mg 15α(1-Hydroxyethyl)
1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt
243-244,5°C.
a) 8,4 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan-15α-carbaldehyd werden in 100 ml Tetrahydrofuran
mit 7,6 g Lithiumaluminium-tri-tert-
butoxyhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird in 500 ml Eis-Wasser - dem 40,0 g
Weinsäure zugesetzt war - gefällt, das Produkt abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält
8,5 g 15α-Hydroxymethyl-17β-hydroxy-1α-methyl-3α-
tetrahydropyranyloxy-5α-androstan, die in 30 ml Pyridin
und 15 ml Acetanhydrid 2,5 Tage bei 20°C gerührt werden.
Nach Eis-Wasser-Fällung, Absaugen und Waschen wird das
Rohprodukt in 80 ml Methanol gelöst, mit 3,0 g Oxalsäure
in 35 ml Wasser versetzt und 15 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Nach Aufarbeitung, Chromatographie an Silicagel
und Umkristallisation aus Methanol erhält man
6,5 g 15α-Acetoxymethyl-17β-acetoxy-3α-hydroxy-1α-
methyl-5α-androstan vom Schmelzpunkt 67-68°C.
b) 6,3 g 15α-Acetoxymethyl-17β-acetoxy-3α-hydroxy-1α-
methyl-5α-androstan werden - wie im Beispiel 1 d) und
1 e) beschrieben - oxidiert, bromiert und Bromwasserstoff
abgespalten. Man erhält so 3,5 g 15α-Acetoxy-
methyl-17β-acetoxy-1-methyl-androsta-1,4-dien-3-on
vom Schmelzpunkt 204-205°C.
c) 3,5 g 15α-Acetoxymethyl-17β-acetoxy-1-methyl-androsta-
1,4-dien-3-on werden mit 60 ml 2,5%iger methanolischer
Kaliumhydroxid-Lösung 2,5 Stunden bei 20°C gerührt.
Danach wird mit Essigsäure neutralisiert und aufgearbeitet.
Man erhält nach Umkristallisation aus
Aceton-Ether 2,8 g 15α-Hydroxymethyl-17β-hydroxy-1-
methyl-androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt
183,5-185°C.
d) 2,45 g 15α-Hydroxymethyl-17β-hydroxy-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3-on werden mit 20 ml Dimethylformamid,
650 mg Bleidiacetat und 6 ml Acetanhydrid
7,5 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird aufgearbeitet
und aus Ether-Pentan umkristallisiert. Erhalten werden
2,17 g 15α-Acetoxymethyl-17β-hydroxy-1-methyl-androsta-
1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 198-200°C.
e) 1,9 g 15α-Acetoxymethyl-17β-hydroxy-methyl-androsta-
1,4-dien-3-on werden in 60 ml Aceton mit 1,7 ml Jones'-
Reagenz oxidiert und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan erhält man 1,8 g 15α-Acetoxy
methyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 179-181°C.
1,56 g 15α-Acetoxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion werden - wie im Beispiel 5 c) beschrieben -
verseift. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man
1,2 g 15α-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion vom Schmelzpunkt 250-252°C.
350 mg 15α-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion werden in 1,5 ml Pyridin mit 0,35 ml Valeriansäureanhydrid
15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, auf
Raumtemperatur abgekühlt und gefällt. Nach Kristallisation
aus Ether-Pentan erhält man 325 mg 1-Methyl-15α-valeryloxy
methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 92-95°C.
a) Zu 23,12 g Propylthriphenylphosphoniumbromid in 150 ml
Dimethylsulfoxid werden unter Argon-Begasung 6,74 g
Kalium-tert-butylat eingetragen. Zu dieser Ylid-Lösung
werde 8,38 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan-15α-carbaldehyd in 40 ml
Dimethylsulfoxid zugetropft und 10 Minuten bei Raumtemperatur
nachgerührt. Nach Aufarbeitung - wie im
Beispiel 1 a) beschrieben - werden 7,08 g 15α-Butenyl-
17β-hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-
androstan erhalten.
b) Nach Acetylierung und Etherspaltung - wie im
Beispiel 1 b) beschrieben - erhält man 4,52 g
17β-Acetoxy-15α-butenyl-3α-hydroxy-1α-methyl-5α-
androstan vom Schmelzpunkt 133-134°C.
c) Nach Hydrierung, Oxidation, Bromierung, Bromwasserstoffabspaltung,
Verseifung und Oxidation analog
Beispiel 1 c)-f) erhält man das 15α-Butyl-1-methyl-
androsta-1,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 161-162°C.
4,4 g 17β-Hydroxy-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-
androstan-15α-carbaldehyd werden in 25 ml Diethylenglykol
gelöst, 5,3 ml Hydrazinhydroxid zugetropft und anschließend
bei 130°C Badtemperatur 80 Minuten erhitzt. Danach werden
4,4 g Kaliumhydroxid zugegeben und die Badtemperatur für
90 Minuten auf 225°C gesteigert. Nach dem Abkühlen wird
die Reaktionslösung in Eis-Wasser gefällt, das Produkt
abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,5 g
17β-Hydroxy-1α,15α-dimethyl-3α-tetrahydropyranyloxy-5α-
androstan, das nach Acetylierung der 17-Hydroxygruppe und
Spaltung des 3-Tetrahydropyranylethers analog Beispiel
1 d) - f) umgesetzt wird. Nach Umkristallisation aus
Aceton-Hexan werden 1,5 g 1,15α-Dimethyl-androsta-1,4-
dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 153-155°C erhalten.
200 mg 15α(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion werden mit 0,3 ml Buttersäureanhydrid in 1,5 ml
Pyridin umgesetzt wie im Beispiel 7 beschrieben. Man erhält
so 150 mg 15α(1-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion vom Schmelzpunkt 82-84°C.
a) 8,4 g 17β-Acetoxy-3α-hydroxy-1α-methyl-15α-prop-1-en-
yl-5α-androstan werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst,
mit 5 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 15 ml Wasser und
20 ml t-Butanol versetzt und unter Rühren eine
Lösung von 100 mg Osmiumtetroxid in 15 ml Tetrahydrofuran
hinzugefügt. Anschließend wird in schwefelsaures
Eis/Wasser, das mit 500 mg Natriumsulfid versetzt
war, gefällt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt
(8,6 g) wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml
Aceton mit 0,5 ml Bortrifluorid-Etherat versetzt und
30 Minuten bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml
Pyridin wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser gefällt,
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man 6,2 g
17β-Acetoxy-3α-hydroxy-1α-methyl-15α-(1,2-isopropyliden
dioxypropyl)-5α-androstan vom Schmelzpunkt 198-201°C.
b) 6,8 g 17β-Acetoxy-3α-hydroxy-1α-methyl-15α(1,2-
isopropylidendioxypropyl)-5α-androstan werden in 25 ml
Dimethylformamid gelöst, in die Lösung werden 11 g
Pyridiniumdichromat fest eingetragen, dabei steigt
die Innentemperatur auf +35°C an. Es wird auf +20°C
gekühlt und 3,5 Stunden gerührt. Anschließend wird in
Eis/Wasser gefällt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Das rohe
17β-Acetoxy-1α-methyl-15α(1,2-isopropylidendioxypropyl)-
5α-androstan-3-on wird bromiert (wobei die Schutzgruppe
abspaltet) und dehydrobromiert wie im Beispiel 1 e)
beschrieben. Man erhält nach Kristallisation aus
Aceton 4,5 g 17β-Acetoxy-1-methyl-15α(1,2-dihydroxypropyl)-
androsta-1,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 197-199°C.
c) 4,2 g Diol werden in 50 ml Aceton und 50 ml Tetrahydrofuran
mit 0,25 ml Bortrifluorid-Etherat versetzt
und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nach Aufarbeitung
wird das rohe 17β-Acetoxy-1-methyl-15α-
(1,2-isopropylidendioxypropyl)-androsta-1,4-dien-3-on
mit 3%iger Kaliumhydroxid-Lösung verseift und aufgearbeitet.
Nach Oxidation mit Pyridiniumdichromat, wie
unter Beispiel 11 b) beschrieben, wird aus Aceton-Hexan
kristallisiert. Man erhält 2,8 g 1-Methyl-15α(1,2-isopropylidendioxypropyl)-
androsta-1,4-dien-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 162-164°C.
1 g 1-Methyl-15α(1,2-isopropylidendioxypropyl)-androsta-
1,4-dien-3,17-dion werden in 100 ml 10%ig wäßrigen
Tetrahydrofuran mit 2 ml 0,1 m Salzsäure versetzt,
2 Stunden bei 20°C gerührt und aufgearbeitet. Nach
Umkristallisation aus Aceton erhält man 650 mg 1-Methyl-
15α(1,2-dihydroxypropyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion vom
Schmelzpunkt 177-179°C.
a) 24,5 g 17β-Acetoxy-15α-but-1-en-yl-3α-hydroxy-1α-
methyl-5α-androstan werden in 500 ml Ethylenchlorid
gelöst, 23 g p-Nitroperbenzoesäure zugesetzt und
25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen
mit Methylenchlorid wird mit 1 M Natriumhydroxid-
Lösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft.
b) Man erhält 22,8 g 17β-Acetoxy-15α(1,2-epoxybutyl)-
3α-hydroxy-1α-methyl-5α-androstan, die in 200 ml
Toluol und 20 ml Dihydropyran mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
werden. Nach Zugabe von 1 ml Pyridin wird aufgearbeitet.
Man erhält so 23,8 g 17β-Acetoxy-15α-
(1,2-epoxybutyl)-1α-methyl-3α-tetrahydropyranyloxy-
5α-androstan.
c) 23,5 g 17β-Acetoxy-15α(1,2-epoxybutyl)-1α-methyl-3α-
tetrahydropyranyloxy-5α-androstan werden in 400 ml
Tetrahydrofuran mit 23,5 g Lithiumaluminiumhydrid
1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird auf -20°C
gekühlt und 100 ml Essigester zugetropft. Anschließend
wird mit Essigester verdünnt und mit verdünnter
Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonat und Wasser
gewaschen und die organische Phase eingedampft. Der
Rückstand wird wie im Beispiel 3 c) beschrieben
acetyliert und der Tetrahydropyranylether gespalten.
Nach Chromatographie an Silicagel, Gradienten-Elution
mit Methylenchlorid-Aceton 9 : 1, erhält man 5,2 g
17β-Acetoxy-15α(1-acetoxybutyl)-3α-hydroxy-1α-methyl-
5α-androstan vom Schmelzpunkt 122-125°C und
7,8 g 17β-Acetoxy-15α(2-Acetoxybutyl)-3α-hydroxy-
1α-methyl-5α-androstan vom Schmelzpunkt 137-139°C.
d) Beide 17β-Acetoxybutyl-Verbindungen werden getrennt
oxidiert, bromiert, dehydrobromiert, verseift und
oxidiert wie im Beispiel 3 c)-f) beschrieben.
Man erhält so:
15α(1-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-
dion vom Schmelzpunkt 173-175°C und
15α(2-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-
dion vom Schmelzpunkt 151-152,5°C.
Claims (10)
1.) 1-Methyl-15α-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione
der allgemeinen Formel I
worin
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist.
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist.
2.) 15α-Ethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
1-Methyl-15α-propyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und
15α-Butyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion.
1-Methyl-15α-propyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und
15α-Butyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion.
3.) 15α(1-Acetoxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion,
15α(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion und
15α(1-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
15α(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion und
15α(1-Butyryloxyethyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
4.) 15α-Acetoxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
15α-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und
1-Methyl-15α-valeryloxymethyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
15α-Hydroxymethyl-1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und
1-Methyl-15α-valeryloxymethyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
5.) 1,15α-Dimethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion.
6.) 1-Methyl-15α(1,2-isopropylidendioxypropyl)-androsta-
1,4-dien-3,17-dion und
1-Methyl-15α(1,2-dihydroxypropyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
1-Methyl-15α(1,2-dihydroxypropyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
7.) 15α(1-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien-
3,17-dion und
15α(2-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
15α(2-Acetoxybutyl)-1-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion.
8.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den
Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 7.
9.) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7
zur Herstellung von Präparaten zur Behandlung von
östrogen bedingten Krankheiten.
10.) Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-15α-alkyl-
androsta-1,4-dien-3,17-dionen der allgemeinen
Formel I
worin
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II worin
R15′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei geschützte Hydroxygruppen substituiert ist,
in an sich bekannter Weise oxydiert, gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls Monohydroxygruppen alkanoyliert oder Dihydroxygruppen mit Aceton umsetzt.
R15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei Hydroxy- oder C2-C7-Alkanoyloxygruppen oder eine 1,2-Isopropylidendioxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II worin
R15′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch eine oder zwei geschützte Hydroxygruppen substituiert ist,
in an sich bekannter Weise oxydiert, gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls Monohydroxygruppen alkanoyliert oder Dihydroxygruppen mit Aceton umsetzt.
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| EP0290378A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-09 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
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