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Verfahren zur Herstelluna von Ascorbinsäure-Granulat
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsåure-Granulat
mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Bindemittel nach dem Wirbelschichtverfahren. Aus
diesem Granulat lassen sich auch stabile Tabletten herstellen.
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Das Verpressen von Ascorbinsäure in höherer Konzentration zu Tabletten
erfordert eine vorherige Granulation mit einem Bindemittel. Als eines der Bindemittel
mit höchster Bindekraft, das gleichzeitig den aus dem Granulat hergestellten Tabletten
eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit vermittelt, kommt PVP in Betracht. Es hat den
weiteren Vorteil, daß es wasserlöslich ist, was z.B. für den Einsatz in Brausetabletten
wichtig ist. Es ist jedoch bekannt, daß mit PVP granulierte Ascorbinsäure zu instabilen
Tabletten führt, und daß Wasser die Stabilität stark herabsetzt (Peter C. Schmidt,
Deutsche Apotheker Zeitung 122 (1982), Nr. 3, S. 111, Abb. 12 und S. 110, rechte
Spalte oben). Daher wird empfohlen, mit wasserfreien Lösungsmitteln zu granulieren
(S.P. Gladkikh, Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, Vol. 4 No. 12, Seiten 37 bis
42, Dezember 1970, engl. Übersetzung 1971. Consultants Buro, A Division of Plenum
Publishing Corporation, 227 West 17th Street, New York, N.Y. 10011, Seite 702, Absatz
6). Besonders störend ist die Tatsache, daß die Tabletten noch vor einem merklichen
Aktivitãtsverlust zu einer Verfärbung ins Gelbliche bis Bräunliche neigen. S. Lee
et al. {J.Pharm.Sci. 54 (1965), Nr. 8, S. 1156, Tab. VI) haben gezeigt, daß mit
PVP als Bindemittel selbst die Verwendung von wasserfreien Lösungsmitteln nicht
zu stabilen Granulaten führt.
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Außerdem wird die Verwendung von organischen Lösungsmitteln heutzutage
aus Umweltschutzgründen nach Möglichkeit vermieden.
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In handelsüblichen Granulaten von Ascorbinsäure zur Direkt-Tablettierung
werden andere Bindemittel, nämlich Stärke und Ethylcellulose verwendet.
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Auch mit diesen werden nicht immer farbstabile Granulate erzielt,
und vor allem die Zerfallseigenschaften und die Wasserlöslichkeit der Tabletten
sind bei Verwendung dieser Bindemittel im Vergleich zu PVP schlechter.
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Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung
von farbstabilen Ascorbinsäure-Granulaten mit PVP als Bindemittel zur Direkt-Tablettierung
zu entwickeln. Mit Farbstabilität ist hier gemeint, daß das Granulat bei verschlossener
Lagerung nach mindestens einem Jahr bei Raumtemperatur oder nach 3 Monaten bei 400C
keine oder fast keine Verfärbung zeigt. "Verschlossene Lagerung bedeutet Luftabschluß,
nicht LuftausschluB. "Direkttablettierung" besagt, daß das Material vom Verarbeiter
mit oder ohne Abmischen mit anderen Hilfsstoffen ohne Granulation zu Tabletten verpreßt
werden kann.
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Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure-Granulat
zur Direkttablettierung nach dem Wirbelschichtverfahren, wobei man die Ascorbinsäure
in Form von gemahlenen oder vorzugsweise ungemahlenen Kristallen, von denen höchstens
40 Gew. einen größten Teilchendurchmesser unter 50 gm und hochstens 15 Gew. über
500 gm (bis maximal 1000 Am) besitzen. gegebenenfalls im Gemisch mit 0,5 bis 4,
vorzugsweise 0,8 bis 2,5 Gew.Z feinteiligem, vorzugsweise mikronisiertem unloslichem
PVP, mit soviel einer 2 bis 20, vorzugsweise 4 bis 12 Zigen wäßrigen PVP-Lõsung
im Wirbelschichtgranulator besprüht, daß das Granulat insgesamt 1,0 bis 8, vorzugsweise
2 bis 5 Gew.Z PVP enthält, wovon mindestens 0,5 Gew.Z, bezogen auf das Granulat.
löslich sind und gleichzeitig, erforderlichenfalls auch zusätzlich noch nach dem
Besprühen, bei 40 bis 70, vorzugsweise 50 bis 650C so trocknet, daß der Wassergehalt
des fertigen Granulates 0,3 bis 1, vorzugsweise 0,5 bis 0,8 Gew.Z beträgt. Der Durchmesser
der fertigen Granulatkörner soll in der Größenordnung von 80 bis 1200, vorzugsweise
200 bis 1000 Am liegen. Er wird in an sich bekannter Weise im wesentlichen über
die Stärke des Luftstroms eingestellt.
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Das Wirbelschichtverfahren als solches ist dem Fachmann geläufig.
Dabei werden die Partikeln durch einen aufwärts gerichteten Luftstrom in der Schwebe
gehalten und mit einer Granulierlösung oder -suspension (im vorliegenden Fall mit
einer wäßrigen PVP-Lösung) besprüht und damit uberzogen. Das Wasser verdampft im
warmen Luftstrom. Die Arbeitsweise der hierfür entwickelten Systeme ist meist diskontinuierlich,
doch existieren auch Apparate für den kontinuierlichen Betrieb. Durch die vielfältigen
Berührungen der mit der Sprühlösung benetzten und dadurch klebrigen Teilchen ballen
sie sich zu lockeren Agglomeraten zusammen, die sich bei weiterem Zusammenstoßen
verdichten, abrunden und weiteres Korn anlagern, bis alle Einzelpartikeln gebunden
sind. Ist der Aufbau der Granulatkörner bis zu einer bestimmten Größe erfolgt, fallen
sie nach unten. Die Fließbettgranulierung liefert kugelförmige Granulatkörner.
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Der Zusatz von feinteiligem (Teilchengröße zu 100 Gew.X unter 100
Am), vorzugsweise mikronisiertem (Teilchengröße zu 100 Gew.Z unter 50, zu 90 Gew.Z
unter 10um) unlöslichem (durch Popcorn-Polymerisation hergestelltem, also überwiegend
"physikalisch vernetztem") PVP zu der zu granulierenden Ascorbinsäure hat sich hinsichtlich
der Farbstabilität besonders bewährt, hat aber den (nur bei Brausetabletten zum
Tragen kommenden) Nachteil, daß das Produkt nicht mehr klar wasserlöslich ist.
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Das lösliche PVP hat einen K-Wert nach der Britischen Pharmakopöe
1980, Addendum 1982, S. 93 im Bereich von 20 bis 95 vorzugsweise 28 bis 95.
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Der K-Wert und die Konzentration der Sprühlösung werden so aufeinander
abgestimmt, daß die Lösung versprühbar ist.
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Beim Verpressen des Granulats zu Tabletten können die üblichen Hilfsmittel
mitverwendet werden. beispielsweise zusätzliche Bindemittel wie Stärke. Cellulose,
Dextrin, Amylopectin, alle gegebenenfalls chemisch modifiziert, Gelatine, Traganth;
Fullstoffe wie Calciumsulfat, Amylose, Lactose, Cellulose; Wein- oder Zitronensäure
und Natriumhydrogencarbonat für Brausetabletten; Gleitmittel wie Talkum, Magnesium-
oder Calciumstearat, gegebenenfalls im Gemisch mit Maisstärke, wachsartige Substanzen,
z.B. gesättigte Fettsäuren oder ein hydriertes Glycerin in Mischung mit einem Stearat
undjoder Titandioxid, Polyethylenglykol, Silicagel, Calciumarachinat; ferner Geschmackstoffe
wie Saccharin, Cyclamat, Zucker oder Aromastoffe wie Vanillin oder Orangeextrakt,
sowie Farbstoffe und Antioxidantien. Die Tabletten konnen auch einen Überzug erhalten.
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Oas erfindungsgemäß hergestellte Ascorbinsäure-Granulat zur Direkttablettierung
ist entsprechenden handelsüblichen Produkten hinsichtlich der Farbstabilität des
Granulats selbst und der daraus hergestellten Tabletten z.T. weit überlegen. Außerdem
ist die Zerfallszeit in künstlichem Magensaft von Tabletten. die aus dem erfindungsgemäßen
Granulat nach ublichen Formulierungen hergestellt wurden. bedeutend kürzer als bei
Tabletten, die in gleicher Weise aus handelsüblichen Granulaten hergestellt wurden.
Schließlich ist bei Verzicht auf den Einsatz von unlöslichem PVP das erfindungsgemäße
Granulat'im Gegensatz zu handelsüblichem zur Herstellung von klarlöslichen Brausetabletten
geeignet, wobei die vorgenannten Vorteile weitgehend erhalten bleiben.
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Die,in den Beispielen genannten Teile beziehen sich auf das Gewicht.
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Beispiel 1 Herstellung: Ascorbinsäure (mind. 65 Gew.1. größer als
50 lan 1920 g und höchstens 10 Gew.7. größer als 150 gm) lösliches Polyvinylpyrrolidon
(K-Wert: 28-32) 80 g Wasser 600 ml Im 15-kg-Wirbelschichtgranulator wurde die Ascorbinsäure
mit der wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons unter folgenden Bedingungen granuliert:
Zulufttemperatur: 600C Luftzufuhr: maximale Stellung Sprühdruck: 9 bar Sprühzeit:
8 - 10 min Nachtrockenzeit: 5 min End-Wassergehalt: 0,5 1.
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Stabilität: Wurde das Granulat 3 Monate bei 40°C luftdicht verschlossen
gelagert, so veränderte es seine weiße Farbe nicht, Anwendung: Auf einem Rundläufer
wurden biplanare Tabletten mit 12 mm Durchmesser nach folgender. der Literatur entnommenen
Formulierung unter einem Druck von 39 kN hergestellt: Ascorbinsäure-Granulat 500
mg Weinsäure 100 mg Natriumhydrogencarbonat 86 mg Sorbit 100 mg Polyethylenglykol
6000 Pulver 30 mg Die Brausetabletten zeigten folgende Eigenschaften: Ausgangsprodukt
Harte Zerfall in Lösung Abrieb H20 erfindungsgemä8es Ascorbinsäure-Granulat 150
N 3-4 min klar < 0,1 Z handelsübliche Ascorbinsãure-6ranulate 150 N 9 min trüb
0,2 Z 3eisDiel 2 Herstellung: Ascorbinsäure (max. 10 t größer als 500 Am, 1920 g
mind. 65 t großer als 150 um) mikronisiertes unlösliches Polyvinylpyrrolidon 20
g (100 X unter 50 um) lösliches Polyvinylpyrrolidon (K-Wert: 26-32) 60 g Wasser
500 ml Die Herstellung des Granulats erfolgte unter den gleichen Bedingungen wie
bei Beispiel 1, wobei das unlösliche PVP zusammen mit der Ascorbinsäure im Wirbelschichtgranulator
vorgelegt wurde.
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Stabilität: Nach luftdicht verschlossener Lagerung von 3 Monaten bei
;0°C hatte das Granulat seine Farbe praktisch nicht verändert.
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Anwendung: Es wurden biplanare Tabletten von 12 mm Durchmesser nach
folgender, der Literatur entnommenen Formulierung unter einem Oruck von 20 kN hergestellt:
Ascorbinsäure-Granulat 300 mg Mikrokristalline Cellulose 50 mg Polyethylenglykol
6000 20 mg Talkum + Silicagel + Calciumarachinat 5 mg (8 + 1 + 1> Die Tabletten
hatten eine Härte von 75 N und eine Zerfallszeit in künstlichem Magensaft von 7
bis 8 min. Tabletten eines handelsüblichen Granulats zur Direkttablettierung zeigten
bei der gleichen Formulierung einen Zerfall von 30 min.
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BeisPiel 3 Herstellung: Ascorbinsäure (wie bei Beis-piel 1) 1900 g
mikronisiertes unlösliches Polyvinylpyrrolidon 20 g (100 Z kleiner als 50 gm) lösliches
Polyvinylpyrrolidon (K-Wert: 85-95) 20 g Wasser 500 ml Die Herstellung des Granulats
erfolgte unter den gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 2.
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Stabilität: Nach 1 Jahr Lagerung unter Luftabschluß bei Raumtemperatur
war das Granulat immer noch praktisch unverändert weiß.
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Anwendung: Es wurden biplanare Lutschtabletten von 12 mm Durchmesser
bei 40 kN Druck nach folgender Formulierung hergestellt: Ascorbinsaure-Granulat
525 mg Sorbit 225 mg Magnesiumstearat 5 mg Orangenaroma 5 mg Saccharin-Natrium 1
mg Die Tabletten hatten eine Härte von über 150 N und eine Zerfallszeit in Trinkwasser
von etwa 12 min.