WO2008135297A1 - Verfahren zur herstellung eines granulates von wasserlöslichen vitaminen - Google Patents

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WO2008135297A1
WO2008135297A1 PCT/EP2008/052040 EP2008052040W WO2008135297A1 WO 2008135297 A1 WO2008135297 A1 WO 2008135297A1 EP 2008052040 W EP2008052040 W EP 2008052040W WO 2008135297 A1 WO2008135297 A1 WO 2008135297A1
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water
polymer
granules
powder
soluble vitamin
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PCT/EP2008/052040
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Robert Heinz
Karin Flore
Andreas Bode
Andreas Habich
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Basf Se
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing a granulate of a water-soluble vitamin for direct tabletting.
  • Compressing water-soluble vitamins at higher concentrations such as compressing ascorbic acid (Vitamin C) into tablets, requires prior granulation of the water-soluble vitamin with a binder.
  • U.S. U.S. Patent 4,036,948 describes the granulation of L-ascorbic acid in a fluid bed granulator wherein L-ascorbic acid powder is spray-coated with a binder-containing solution.
  • various starches, hydroxypropylmethylcellulose and ethylcellulose are used as binders.
  • the amount of the binder based on L-ascorbic acid in the granulated product is 2 to 4% by weight.
  • DE 34 47 423 A1 describes a process for producing ascorbic acid granules with polyvinylpyrrolidone (PVP) as binder in a fluidized-bed granulator.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the use of a mixture of a soluble polyvinylpyrrolidone and an insoluble polyvinylpyrrolidone as binder is preferred.
  • the lowest amount of polyvinyl pyrrolidone used is about 2% by weight.
  • a fluidized bed granulator requires, in addition to the granulator apparatus, a plant for producing dry hot air needed for the production of the fluidized bed and for the removal of the sprayed water.
  • EP 0 186 090 describes a process for the preparation of an ascorbic acid granulate for direct tabletting with polyvinylpyrrolidone as binder according to a compacting process.
  • the strengths of the tablets produced from such granules produced by the compacting process is in many cases not sufficient.
  • the mass ratio of the mass of the aqueous solution of the polymer to the mass of the powder is from 5:95 to 15:85 and the moist granules before the drying step b) contains less than 15% by weight of water
  • granules a granular, easily pourable solid, wherein the constituents of the granules, such as, for example, water-soluble vitamin and binder, are equally distributed homogeneously in each granule particle.
  • water-soluble vitamin is preferred for thiamine (B1), riboflavin (B2), niotinamide, pantothenic acid, pyridoxine (B6), cobalamin (B12), folic acid, L-ascorbic acid (C) or biotin Thiamine (B1), pyridoxine (B6), or L-ascorbic acid, in particular L-ascorbic acid
  • L-ascorbic acid stands not only for the acid itself but also for its ascorbate, preferably its alkali metal salts or their alkaline earth metal salts L-ascorbic acid for the acid itself, its sodium salt or its calcium salt, in particular for the acid itself.
  • a powder which contains the water-soluble vitamin, in particular L-ascorbic acid, and less than 5 wt .-%, preferably less than 2 wt .-%, in particular less than 1 wt .-% water, where not less than 80% by weight of the powder passes through a 75 ⁇ m sieve.
  • the powder preferably contains more than 95% by weight, more preferably more than 98% by weight, in particular more than 99% by weight, of the water-soluble vitamin.
  • the powder may also contain other non-volatile solids such as, for example, polymers which can serve as binders.
  • the proportion of the water-soluble vitamin in the non-volatile solids content of the powder is then more than 85% by weight, more preferably more than 95% by weight, very preferably more than 98% by weight, in particular more than 99 , 5 wt .-%.
  • the powder is mixed with the aqueous solution of a polymer by spraying the solution of the polymer which serves as binder into or onto the fluidized bed of the powder produced in the mixer.
  • the aqueous solution of the polymer contains 1 to 20 wt .-%, more preferably 5 to 15 wt .-%, in particular 8 to 12 wt .-% of the polymer.
  • the polymers which can be used as binders and from which an aqueous solution can be prepared may be starch such as corn starch or potato starch, water-soluble cellulose such as hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidione , Polyvinyl alcohol, dextrin, gum arabic or gelatin.
  • the polymer used in the process according to the invention is preferably a homopolymer of vinylpyrrolidone or a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate.
  • the homopolymer of vinylpyrrolidone (povidone) can have a K value of 10 to 95.
  • polyvinylpyrolidones with K values of 12, 17, 25, 30 and 90 are commercially available.
  • the homopolymer of vinylpyrrolidone or the copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate particularly preferably has a K value of from 10 to 40, preferably from 25 to 35, in particular 30.
  • the K value is determined according to literature from the measurement of the relative viscosity of a 1% solution of polyvinylpyrrolidone in water (H. Fikentscher, Cellulose Chemistry 13 (1932) 58-64 and 71-74; Monographs of the European Pharmacopoeia Ph. Eur and the US Pharmacopoeia USP to Povidone).
  • a K value of 10 to 40 of a polyvinylpyrrolidone homopolymer corresponds to an average weight average M w of about 1,000 to about 100,000 g / mol (V. ler, "Polyvinylpyrrolidone - Excipients for Pharmaceuticals", Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; Page 23 to page 25).
  • a K value of 30 for a polyvinylpyrrolidone homopolymer corresponds approximately to an M w value of 44 000 to 54 000 g / mol.
  • the viscosity of the aqueous solution of the polymer is usually adjusted so that the solution can be sprayed onto the fluidized bed with the existing spray devices without problems.
  • the viscosity of the polymer solution does not exceed 20 to 30 mPa ⁇ s at room temperature.
  • the viscosity of pure water at room temperature is 1 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of the aqueous solution of the polymer at 20 ° C. is preferably less than 10 mPa ⁇ s, ie the viscosity is preferably between 1 and 10 mPa ⁇ s, in particular between 1.5 and 9 mPa ⁇ s.
  • a solution of polyvinylpyrrolidone with a K value of 85 to 95 is used as the binder solution, for example Povidon K90, it must be noted that such a solution in a concentration of 5% by weight of the polymer already has a viscosity of significantly more than 10 mPa - s. In the case of Povidon K90 as a binder, it may therefore be advantageous to add a portion of the binder as a dry powder to the powder.
  • a mixer is used, which is operated at a Froude number greater than 1, that is, the Mischgutbeuggung is greater than the gravitational acceleration.
  • the Froude number is between 1 and 10.
  • Those skilled in the art are such commercially available mixers z. B. the company Gebr. Lödige engineering known.
  • preference is given to using a continuous or discontinuous plowshare mixer, in particular a horizontal plowshare mixer.
  • WO 90/12640 describes a horizontal plowshare mixer in which a liquid is sprayed tangentially in the direction of rotation onto the cloud of powdered mixed material produced in the mixer.
  • the mass ratio of the mass of the aqueous solution of the polymer to the mass of the powder is 5:95 to 15:85, preferably 8:92 to 12:88 after addition of all components in the mixer.
  • the process step a) of the process according to the invention is usually carried out at a temperature at which the aqueous polymer solution neither freezes nor noticeably evaporates water.
  • Process step a) is preferably at a temperature-temperature between 10 and 50 0 C, more preferably performed between 15 and 35 ° C.
  • the skilled person selects for metering the polymer solution in or on the fluidized bed of the powder for such a period of time, which is required, the mixture evenly moisturize. Subsequently, the mixture is further vortexed in the mixer until a maximum of granules, ie agglomerated particles has formed.
  • the polymer solution can be metered into the fluid that has been stirred up by a suitable nozzle over a period of a few seconds to a few minutes, the spray pressure preferably being between 1.5 and 100 bar.
  • the mixing time after spraying the polymer solution can be between 1 minute and a few hours.
  • a product is obtained in process step a) which contains less than 15% by weight of water and which is dried in process step b).
  • the water-containing product is usually filled from the mixer and subjected to drying in a further apparatus.
  • the drying can be carried out for example in a drying oven with or without passing a gas stream, in a drying oven under reduced pressure with or without passing a gas stream or in a fluidized bed dryer.
  • the granules are preferably dried in a fluidized-bed dryer.
  • the temperature of the drying gas is between 40 and
  • 120 0 C more preferably between 60 and 100 0 C, most preferably between 75 and 85 ° C, in particular at about 80 0 C.
  • the granules are dried to a residual water content measured according to Karl Fischer of less than 1%, preferably less than 0.2%, in particular less than 0.1%.
  • the dried granules are preferably comminuted and sieved in a further process step c).
  • the comminution can be done in a gentle, i.e. low-fine-working crushing machine such as a roll mill, a granulator or a sieve granulator are performed.
  • preference is given to using a sieve granulator for example a sieve granulator of the type RF 150 from Alexanderwerk.
  • the fractionation i.
  • the separation of the fine and, depending on the size reduction process, of the coarse material can also be carried out on a conventional screening machine by the vibration or vibration sieve method, such as, for example, with an Allgeier VTS 600 vibrating straw screen.
  • the undersized insufficiently granulated particles can again be used together with new powdery starting material as powder in process step a).
  • the average particle size of the preferably usable granules is between 0.3 and 1 mm. Particles of a size of Less than 0.3 mm are preferably recycled back into the agglomeration process.
  • the granules prepared by the process according to the invention of a water-soluble vitamin preferably have a content of the water-soluble vitamin of more than 85 wt .-% up to 99.9 wt .-%, more preferably of more from 95% to 99.7%, most preferably from greater than 98% to 99.6%, more preferably greater than 98.5% to 99% , 5 wt .-%.
  • the granules of a water-soluble vitamin, in particular a granulate of L-ascorbic acid, which are prepared by the process according to the invention can be compressed into tablets together with the customary known excipients.
  • Usual auxiliaries are, for example: additional binders such as starch, cellulose, dextrin, amylopectin, all if appropriate chemically modified, gelatin, tragacanth; Fillers such as calcium sulfate, amylose, lactose, cellulose; Tartaric acid and sodium bicarbonate for effervescent tablets; Lubricants, such as talc, magnesium or calcium stearate, optionally mixed with corn starch, waxy substances, e.g.
  • the tablets can also be given a coating.
  • the mixtures for direct tableting contain more than two further adjuvants in addition to the granules of a water-soluble vitamin.
  • the inventive method for producing a granulate of a water-soluble vitamin for direct tableting, in particular a granulate of L-ascorbic acid for direct tabletting is characterized in particular by very good tablet hardness, preferably in granules with less than 5 wt .-% binder, which means in particular granules with 0.25 to 5 wt .-% binder, particularly preferably in granules with less than 2 wt .-% binder, that means in particular granules with 0.4 to 2 wt .-% binder, especially in granules with about 1 wt. -% binder.
  • Commercial directly tablettable granules usually have 3 to 5 wt .-% binder content.
  • Example 1 Agglomeration of ascorbic acid in a ploughshare mixer
  • the resulting product was removed from the laboratory mixer and then dried in a laboratory fluidized bed drier at 80 0 C.
  • the dry product was comminuted with a sieve granulator RFG 150 at 1 mm and the fines having a particle size of less than 0.3 mm were separated on a vibrating sieve screen VTS 600.
  • the tablets had an average weight of 532.8 mg each (10 tablets) and the average tablet hardness (10 tablets) was 4.5 kP. At a pressing force of 18 kN, the mean tablet hardness was 100 N (10.1 kP).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulates eines wasserlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Granulates von wasserlöslichen Vitaminen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Granulates eines wasserlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung.
Das Verpressen von wasserlöslichen Vitaminen in höheren Konzentrationen, wie beispielsweise das Verpressen von Ascorbinsäure (Vitamin C) zu Tabletten erfordert eine vorherige Granulation des wasserlöslichen Vitamins mit einem Bindemittel.
U.S. Patent 4,036,948 beschreibt die Granulierung von L-Ascorbinsäure in einem Wirbelschichtgranulator, wobei L-Ascorbinsäurepulver mit einer Bindemittel enthaltenden Lösung sprühbeschichtet wird. In den Beispielen werden als Bindemittel verschiedene Stärken, Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose eingesetzt. Die Menge des Bindemittels bezogen auf L-Ascorbinsäure beträgt in dem granulierten Produkt 2 bis 4 Gew.-%.
DE 34 47 423 A 1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure- Granulat mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Bindemittel in einem Wirbelschichtgranulator. Bevorzugt wird die Verwendung eines Gemisches aus einem löslichen Polyvinylpyrrolidon und einem unlöslichen Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel. In den Beispielen beträgt die geringste eingesetzte Menge von Polyvinylpyrrolidon etwa 2 Gew.-%.
Die Verwendung eines Wirbelschichtgranulators erfordert neben dem Granulator- Apparat auch eine Anlage zur Erzeugung von trockener heißer Luft, die für die Erzeugung des Wirbelbettes und zur Entfernung des aufgesprühten Wassers benötigt wird.
EP 0 186 090 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Ascorbinsäure- Granulates zur Direkttablettierung mit Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel nach einem Kompaktierverfahren. Die Festigkeiten der Tabletten hergestellt aus solchen Granulaten, die nach dem Kompaktierverfahren produziert wurden, ist in vielen Fällen noch nicht ausreichend.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wirtschaftlicheres, einfacher durchführbares Verfahren zur Herstellung von Granulaten eines wasserlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung bereit zu stellen. Bevorzugt sollte es mit diesem Verfahren ermöglicht werden, Granulate mit einem Gehalt an dem wasserlöslichen Vitamin von mindestens 98 Gew.-% herzustellen, um den Anteil der ernährungsphysiologisch nicht wirksamen Hilfsstoffe, wie den Bindemitteln, im Vergleich zu kommerziell erhältlichen Produkten weiter zu senken, jedoch die geforderten Produkteigenschaften des Granu- lates wie Fließfähigkeit, Homogenität, Farbstabilität, Tablettenhärte und Tablettenfestigkeit beizubehalten.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines Granulates eines was- serlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung umfassend die Verfahrensschritte:
a) Mischen eines Pulvers, das das wasserlösliche Vitamin und weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält, wobei nicht weniger als 80 Gew.-% des Pulvers ein 75 μm Sieb passieren, mit einer wässrigen Lösung eines Polymers in einem Mi- scher, der bei einer Froude-Zahl größer als 1 betrieben wird, und wobei die wässrige Lösung des Polymers in oder auf das im Mischer erzeugte Wirbelbett des Pulvers gesprüht wird;
und
b) Trocknen des feuchten Granulates des wasserlöslichen Vitamins;
wobei in Verfahrensschritt a) das Massenverhältnis von der Masse der wässrigen Lösung des Polymers zur Masse des Pulvers 5 : 95 bis 15 : 85 beträgt und das feuchte Granulat vor dem Trocknungsschritt b) weniger als 15 Gew.-% Wasser enthält,
gelöst.
Der Fachmann versteht unter dem Ausdruck Direkttabletierung das Verpressen eines Pulvers oder Pulvergemisches mit oder ohne Zusatz von Hilfsstoffen ohne weitere Vorbehandlung. Es ist bekannt, dass viele wasserlösliche Vitamine, insbesondere L- Ascorbinsäure, vor der Tablettierung in direkt tablettierbare Granulate umgewandelt werden müssen, so wie es in den oben genannten Patentschriften beschrieben wird (U.S. Patent 4,036,948 oder DE 34 47 423 A)
Der Fachmann versteht unter dem Ausdruck Granulat einen körnigen, leicht schüttbaren Feststoff, wobei die Bestandteile des Granulates, wie beispielsweise wasserlösliches Vitamin und Binder, in jedem Granulatteilchen gleichermaßen homogen verteilt vorliegen.
In der vorliegenden Anmeldung steht der Ausdruck „wasserlösliches Vitamin" für Thia- min (B1), Riboflavin (B2), Niotinamid, Pantothensäure, Pyridoxin (B6), Cobalamin (B12), Folsäure, L-Ascorbinsäure (C) oder Biotin, bevorzugt Thiamin (B1 ), Pyridoxin (B6), oder L-Ascorbinsäure, insbesondere L-Ascorbinsäure. Der Ausdruck L- Ascorbinsäure steht nicht allein für die Säure selbst, sondern auch für deren Ascorba- te, bevorzugt deren Alkalimetallsalze oder deren Erdalkalimetallsalze. Bevorzugt steht L-Ascorbinsäure für die Säure selbst, deren Natriumsalz oder deren Calciumsalz, insbesondere für die Säure selbst. In der vorliegenden Erfindung wird ein Pulver eingesetzt, das das wasserlösliche Vitamin, insbesondere L-Ascorbinsäure, und weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-%, insbesondere weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält, wobei nicht weniger als 80 Gew.-% des Pulvers ein 75 μm Sieb passieren. Das Pulver enthält bevorzugt mehr als 95 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 98 Gew.-%, insbesondere mehr als 99 Gew.-% des wasserlöslichen Vitamins. Prinzipiell kann das Pulver neben dem wasserlöslichen Vitamin und Wasserresten auch weitere nicht flüchtige Feststoffanteile wie beispielsweise Polymere enthalten, die als Bindemittel dienen können. Bevorzugt beträgt dann der Anteil des wasserlöslichen Vitamins an den nicht flüchtigen Feststoff- anteilen des Pulver mehr als 85 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 95 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 98 Gew.-%, insbesondere mehr als 99,5 Gew.-%.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Pulver mit der wässrigen Lösung eines Polymers gemischt, indem die Lösung des Polymers, das als Bindemittel dient, in oder auf das im Mischer erzeugte Wirbelbett des Pulvers gesprüht wird.
Bevorzugt enthält die wässrige Lösung des Polymers 1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, insbesondere 8 bis 12 Gew.-% des Polymers.
Bei den Polymeren, die als Binder eingesetzt werden können und von denen eine wässrige Lösung hergestellt werden kann, kann es sich um Stärke, wie beispielsweise Maisstärke oder Kartoffelstärke, wasserlösliche Cellulose, wie beispielsweise Hydro- xypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose , Hydroxypropylmethylcellulose oder Carbo- xymethylcellulose, Polyvinylpyyrroldion, Polyvinylalkohol, Dextrin, Gummiarabikum oder Gelatine handeln.
Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Polymer ein Homopolymer von Vinylpyrrolidon oder ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Das Homopolymer von Vinylpyrrolidon (Povidon) kann einen K-Wert von 10 bis 95 auf- weisen. Kommerziell erhältlich sind beispielsweise Polyvinylpyrolidone mit K-Werten von 12, 17, 25, 30 und 90.
Besonders bevorzugt weist das Homopolymer von Vinylpyrrolidon oder das Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat einen K-Wert von 10 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, insbesondere 30 auf.
Der K-Wert wird gemäß Literatur aus der Messung der relativen Viskosität einer 1 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser bestimmt (H. Fikentscher, CeIIuIo- sechemie 13 (1932) 58-64 und 71-74; Monographien der Europäische Pharmakopoe Ph.Eur und der U.S. Pharmacopoeia USP zu Povidon).
Ein K-Wert von 10 bis 40 eines Polyvinylpyrrolidon Homopolymers entspricht einem durchschnittlichen Gewichtsmittel Mw von etwa 1 000 bis etwa 100 000 g/mol (V. Büh- ler, "Polyvinylpyrrolidone - Excipients for Pharmaceuticals", Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; Seite 23 bis Seite 25). Ein K-Wert von 30 bei einem Polyvinylpyrroli- don Homopolymer entspricht etwa einem Mw-Wert von 44 000 bis 54 000 g/mol.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird üblicherweise die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers so eingestellt, dass die Lösung problemlos mit den vorhandenen Sprühvorrichtungen auf das Wirbelbett gesprüht werden kann. Üblicherweise wird angestrebt, dass die Viskosität der Polymerlösung 20 bis 30 mPa - s bei Raumtemperatur nicht übersteigt. Die Viskosität von reinem Wasser liegt bei Raumtemperatur bei 1 mPa ■ s. Bevorzugt beträgt in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Viskosität der wässrigen Lösung des Polymers bei 200C weniger als 10 mPa - s, das heißt, die Viskosität liegt bevorzugt zwischen 1 und 10 mPa ■ s, insbesondere zwischen 1 ,5 und 9 mPa - s.
Soll eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 85 bis 95 als Binderlösung, beispielsweise Povidon K90, eingesetzt werden, muss beachtet werden, dass solch eine Lösung in einer Konzentration von 5 Gew.-% des Polymers bereits eine Viskosität von deutlich mehr als 10 mPa - s aufweist. Im Fall von Povidon K90 als Binder kann es also vorteilhaft sein, einen Teil des Binders als Trockenpulver dem Pulver zu- zumischen.
In der vorliegenden Erfindung wird ein Mischer eingesetzt, der bei einer Froude-Zahl größer als 1 betrieben wird, das heißt, dass die Mischgutbeschleunigung größer als die Schwerkraftbeschleunigung ist. Bevorzugt liegt die Froude-Zahl zwischen 1 und 10. Dem Fachmann sind solche kommerziell erhältlichen Mischer z. B. der Firma Gebr. Lödige Maschinenbau bekannt. Bevorzug wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Pflugscharmischer, insbesondere ein Hori- zontal-Pflugscharmischer eingesetzt. In WO 90/12640 wird beispielsweise ein Horizon- tal-Pflugscharmischer beschrieben, bei dem eine Flüssigkeit tangential in Drehrichtung auf die im Mischer erzeugte Wolke des pulverförmigen Mischgutes gesprüht wird.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt in Verfahrensschritt a) das Massenverhältnis von der Masse der wässrigen Lösung des Polymers zur Masse des Pulvers 5 : 95 bis 15 : 85, bevorzugt 8 : 92 bis 12 : 88 nach Zusammengabe aller Komponenten in dem Mixer.
Der Verfahrensschritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird üblicherweise bei einer Temperatur durchgeführt, bei der die wässrige Polymerlösung weder gefriert noch merklich Wasser verdampft. Bevorzugt wird Verfahrensschritt a) bei einer Tempe- ratur zwischen 10 und 500C, besonders bevorzugt zwischen 15 und 35°C ausgeführt.
Der Fachmann wählt zur Dosierung der Polymerlösung in oder auf das Wirbelbett des Pulvers eine solche Zeitspanne aus, die benötigt wird, das Mischgut gleichmäßig zu befeuchten. Anschließend wird das Gemisch so lange im Mischer weiter verwirbelt, bis sich ein Maximum an Granulatteilchen, das heißt agglomerierten Teilchen gebildet hat. Die Polymerlösung kann in einem Zeitraum von wenigen Sekunden bis zu einigen Minuten durch eine geeignete Düse dem aufgewirbelten Pulver zudosiert werden, wobei der Sprühdruck bevorzugt zwischen 1 ,5 und 100 bar liegt. Die Mischzeit nach Aufsprühen der Polymerlösung kann zwischen 1 Minute und wenigen Stunden betragen.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in Verfahrensschritt a) ein Produkt gewonnen, das weniger als 15 Gew.-% Wasser enthält und welches in Verfahrensschritt b) getrocknet wird. Dazu wird üblicherweise das wasserhaltige Produkt aus dem Mischer ausgefüllt und in einer weiteren Apparatur einer Trocknung unterworfen. Prinzipiell kann die Trocknung beispielsweise in einem Trockenschrank mit oder ohne Überleiten eines Gasstromes, in einem Trockenschrank unter vermindertem Druck mit oder ohne Überleiten eines Gasstromes oder in einem Wirbelbetttrockner durchgeführt werden. Alternativ kann auch eine Trocknung im Mischer selbst unter Überleiten eines Gasstroms und langsamer Bewegung der Mischwerkzeuge (Froude-Zahl < 0,5 ) durchgeführt werden.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt b) das Granulat in einem Wirbelbetttrockner ge- trocknet. Bevorzugt liegt die Temperatur des Trocknungsgases zwischen 40 und
1200C, besonders bevorzugt zwischen 60 und 1000C, ganz besonders bevorzugt zwischen 75 und 85°C, insbesondere bei etwa 800C.
Üblicherweise wird das Granulat bis auf einen Restwassergehalt gemessen nach Karl Fischer von weniger als 1 %, bevorzugt weniger als 0,2%, insbesondere weniger als 0,1 % getrocknet.
Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren das getrocknete Granulat in einem weiteren Verfahrensschritt c) zerkleinert und gesiebt. Die Zerkleinerung kann in einer schonend d.h. feingutarm arbeitenden Zerkleinerungsmaschine wie einem Walzenstuhl, einer Schneidmühle oder einem Siebgranulator durchgeführt werden. Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Siebgranulator eingesetzt, wie beispielsweise ein Siebgranulator Typ RF 150 der Fa. Alexanderwerk. Die Fraktionierung d.h. die Abtrennung des Fein- und je nach Zerkleinerungsverfahren auch des Grobgu- tes kann auf einer üblichen Siebmaschine nach dem Schwing- oder Vibrationssiebverfahren durchgeführt werden, wie beispielsweise mit einem Allgeier Vibrationstaumelsieb VTS 600.
Die zu kleinen ausgesiebten nicht ausreichend granulierten Teilchen können wieder zusammen mit neuem pulverförmigem Ausgangsmaterial als Pulver in Verfahrensschritt a) eingesetzt werden. Bevorzugt liegt die mittlere Teilchengröße der bevorzugt verwendbaren Granulatteilchen zwischen 0,3 und 1 mm. Teilchen mit einer Größe von weniger als 0,3 mm werden bevorzugt wieder in den Agglomerationsprozess zurückgeführt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Granulate eines wasserlös- liehe Vitamins, insbesondere Granulate der L-Ascorbinsäure, haben bevorzugt einen Gehalt an dem wasserlöslichen Vitamin von mehr als 85 Gew.-% bis zu 99,9 Gew.-%, besonders bevorzugt von mehr als 95 Gew.-% bis zu 99,7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von mehr als 98 Gew.-% bis zu 99,6 Gew.-%, insbesondere mehr als 98,5 Gew.-% bis zu 99,5 Gew.-%.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Granulate eines wasserlösliche Vitamins, insbesondere ein Granulat der L-Ascorbinsäure, können zusammen mit den üblichen, bekannten Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst werden.
Übliche Hilfsstoffe sind beispielsweise: zusätzliche Bindemittel wie Stärke, Cellulose, Dextrin, Amylopectin, alle gegebenenfalls chemisch modifiziert, Gelatine, Traganth; Füllstoffe wie Calciumsulfat, Amylose, Lactose, Cellulose; Wein- oder Zitronensäure und Natriumhydrogencarbonat für Brausetabletten; Gleitmittel wie Talkum, Magnesium- oder Calciumstearat, gegebenenfalls im Gemisch mit Maisstärke, wachsartige Substanzen, z.B. gesättigte Fettsäuren oder ein hydriertes Glycerin in Mischung mit einem Stearat und/oder Titandioxid, Polyethylenglykol, Silica- gel, Calciumarachinat; ferner Geschmackstoffe wie Saccharin, Cyclamat, Zucker oder Aromastoffe wie Vanil- Nn oder Orangeextrakt, sowie Farbstoffe und Antioxidantien. Die Tabletten können auch einen Überzug erhalten.
Üblicherweise enthalten die Mischungen zur Direkttablettierung neben dem Granulat eines wasserlöslichen Vitamins mehr als zwei weitere Hilfsstoffe.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Granulates eines wasserlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung, insbesondere eines Granulates von L- Ascorbinsäure zur Direkttablettierung zeichnet sich insbesondere durch sehr gute Tablettenhärten aus, bevorzugt bei Granulaten mit weniger als 5 Gew.-% Binder, das be- deutet insbesondere Granulate mit 0,25 bis 5 Gew.-% Binder, besonders bevorzugt bei Granulaten mit weniger als 2 Gew.-% Binder, das bedeutet insbesondere Granulate mit 0,4 bis 2 Gew.-% Binder, insbesondere bei Granulaten mit etwa 1 Gew.-% Binder. Handelsübliche direkt tablettierbare Granulate haben meist 3 bis 5 Gew.-% Binderanteil.
Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispiele erläutert. Beispiel 1 Agglomeration von Ascorbinsäure in einem Pflugscharmischer
1 ,5 kg Ascorbinsäure in Pulverform (85 Gew.-% des Ascorbinsäurepulvers passierten ein 75 μm Sieb) mit einer Schüttdichte von 0,510 g/ml wurden in einen Laborpflug- scharmischer EMT HML 6 gefüllt. Es wurde eine Umdrehungszahl von 100 U/min für das Mischwerkzeug, die rotierenden Pflugscharen, eingestellt (Froude-Zahl: 1 ,15). Bei Raumtemperatur wurden 150 g einer 10 Gew.-%igen Lösung von Kollidon VA64durch eine Düse (Schlick Mod 121 - 05 / 60°) innerhalb von 35 Sekunden auf das erzeugte Wirbelbett gesprüht. Daraufhin wurde der Mischer für 10 min weiter bei Raumtempera- tur betrieben.
Das entstandene Produkt wurde aus dem Labormischer entnommen und anschließend in einem Laborwirbelschichttrockner bei 800C getrocknet. Das trockene Produkt wurde mit eine Siebgranulator RFG 150 bei 1 mm zerkleinert und das Feingut mit einer Teilchengröße von weniger als 0,3 mm auf einem Vibrationstaumelsieb VTS 600 abge- trennt.
Physikalische Daten des isolierten Granulates:
Schüttdichte: 0,632 g/ml Stampfdichte: 0,73 g/ml
Wassergehalt: < 0,1 %
Teilchengrößenanalyse
2200 mmeesshh ((885500 μμmm)) SSiieebb 0,1 %
35 mesh (500 μm) Sieb 24,4%
40 mesh (425 μm) Sieb 15,06%
60 mesh (250 μm) Sieb 47,39%
80 mesh (180 μm) Sieb 1 1 ,95% l1O0O0 mmeesshh ((115500 μμmm)) SSiieebb 0,6%
Pfanne kleiner als 150 μm 0,5%
Beispiel 2
99 Gewichtsteile des analysierten Granulates aus Beispiel 1 wurden mit 1 Gewichtsteil Stearinsäure gemischt. Die Mischung wurde unter einem Druck von 15 kN zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von jeweils 532,8 mg (10 Tabletten) und die durchschnittliche Tablettenhärte (10 Tabletten) betrug 4,5 kP. Bei einer Presskraft von 18 kN betrug die mittlere Tabletten härte 100 N (10,1 kP).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Granulates eines wasserlöslichen Vitamins zur Direkttablettierung umfassend die Verfahrensschritte:
a) Mischen eines Pulvers, das das wasserlösliche Vitamin und weniger als 5 Gew.-% Wasser enthält, wobei nicht weniger als 80 Gew.-% des Pulvers ein 75 μm Sieb passieren, mit einer wässrigen Lösung eines Polymers in einem Mischer, der bei einer Froude-Zahl größer als 1 betrieben wird, und wobei die wässrige Lösung des Polymers in oder auf das im Mischer erzeugte
Wirbelbett des Pulvers gesprüht wird;
und
b) Trocknen des feuchten Granulates des wasserlöslichen Vitamins;
wobei in Verfahrensschritt a) das Massenverhältnis von der Masse der wässrigen Lösung des Polymers zur Masse des Pulvers 5 : 95 bis 15 : 85 beträgt und das feuchte Granulat vor dem Trocknungsschritt b) weniger als 15 Gew.-% Wasser enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei es sich bei dem wasserlöslichen Vitamin um Ascorbinsäure handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Pulver mehr als 95 Gew.-% des wasserlöslichen Vitamins enthält.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die wässrige Lösung des Polymers 5 bis 15 Gew.-% des Polymers enthält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Polymer um ein Homopolymer von Vinylpyrrolidon oder um ein Copolymer aus Vinylpyr- rolidon und Vinylacetat handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Homopolymer von Vinylpyrrolidon oder das Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat einen K-Wert von 10 bis 40 aufweist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Viskosität der wässri- gen Lösung des Polymers bei 200C weniger als 10 mPa ■ s beträgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Mischer um einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Pflugscharmischer handelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Verfahrensschritt a) bei einer Temperatur zwischen 15 und 35°C ausgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei in Verfahrensschritt b) das Granulat in einem Wirbelbetttrockner getrocknet wird.
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei in einem weiteren Verfahrensschritt c) das getrocknete Granulat zerkleinert und gesiebt wird.
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