DE3421386A1 - Neue n-pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue n-pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Sigurd Dipl.-Biol. Dr. 5024 Pulheim Leyck
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

  • Titel: Neue N-Pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-
  • carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Beschreibung Die Erfindung betrifft neue N-Pyrazolyl-benzothiazincarbonsäureamide und deren physiologisch verträgliche Additionssalze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie rheumatischer Erkrankungen, besonders bei Arthros e.
  • 3-Carbamoyl-1, 2-benzothiazin-1, 1-dioxide mit einem heterocyclischen Substituenten aus Amid-Stickstoff wurden zum erstenmal im US-Patent 3,591,584 beschrieben. Da die Substanzen gute antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften zeigen, werden einige in der Therapie von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises verwendet, obwohl sie die Nachteile aller bekannten nichtsteroidalen Therapeutika wie Magenunverträglichkeit mit Ulcusbildung oder gastrointestinalen Irritationen aufweisen.
  • Es wurde nun gefunden, daß Benzothiazincarbonsäureamide der Formel I bedeutet und R1, R2, R3 für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Trifluoralkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl, C1-C2-Trifluoralkyl, Hydroxyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl stehen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • In der Erfindung enthalten sind auch pharmazeutisch verwendbare Additionssalze von Verbindungen der Formel I, die als Enole saure Eigenschaften zeigen und mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen entsprechende Salze bilden können. Verwendet werden z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium- und Calciumhydroxid bzw. Diethylamin, Triethylamin und Triethanolamin.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 4-Hydroxy-2-methyl-tI-3-pyrazolyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-methylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 4-Hydroxy-2-metllyl-N-3-( 1-phenylpyrazolyl) -211-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(5-methylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazol-3-carboxamid-l,l-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,5-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,4-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 , 1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3- ( 4-ethoxycarbonylpyrazolyl) -2H-1 , 2-benzothiazin-3-carboxamid-1 , 1-dioxid 4-EIydroxy-2-methyl-N-4-(1,3-dimethyl-5-carboxypyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-methyl-4-chlorpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 , 1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(4-carboxypyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-g1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolyll-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-g1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolinyl-2-7-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich durch Reduktion des durch Carragenin erzeugten Pfotenödems und im Adjuvans-Arthritis-Modell nachweisen läßt. Sie eignen sich daher besonders zur Therapie von rheumatischen Krankheiten, wie z.B. Arthrosen.
  • Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, indem man z.B. einen Benzothiazincarbonsäureester der Formel II, worin R4 eine Alkyl- bzw. Alkoxyalkylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R-SH2 umsetzt.
  • Die Aminolyse des Esters wird vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, wobei der freiwerdende Alkohol entweder durch azeotrope Destillation oder mit Hilfe eines Molekularsiebes entfernt wird. Die für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel sind Xylol und Toluol.
  • Nach einem weiteren Verfahren werden Sulfonamidester der allgemeinen Formel III mit Hilfe von basischen Katalysatoren zu 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxiden cyclisiert. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 600-1200C in einem geeigneten protischen oder aprotischen Lösungs- mittel wie z.B. Methanol, Dioxan, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran durchgeführt. Als Basen kommen Alkalihydride, -amide oder -alkoholate in Betracht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereituny des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt bei oraler Applikation üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit OC angegeben und nicht korrigiert.
  • Beispiel 1 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyrazolyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid.
  • Ein Gemisch von 16 g (0,056 Mol) 2-Ethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat, 5,2 g (0,062 Mol) 3-Aminopyrazol und 200 ml Xylol wird in einem 1 Liter-Dreihalskolben, der mit Tropftrichter und Destillationsaufsatz ausgerüstet ist, unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei ungefähr ein Volumen von 100 ml Xylol pro Stunde abdestillieren soll. Die Zugabe von frischem Xylol wird so eingestellt, daß das Volumen im Destillationskolben ungefähr konstant bleibt. Nach 20-40 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und aus Acetonn-Hexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 7,1 g (36 % der Theorie) Fp. 221-227"C Beispiel 2 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-methylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid.
  • Eine Mischung von 31,5 g (0,1 Mol) 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-(1,2)-benzothiazin-3-carboxylat, 1,2 g (0,14 Mol) l-Methyl-3-aminopyrazol und 300 ml Xylol wird wie unter Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 32 g (85,5 % der Theorie) Fp. 265-2700C In analoger Weise werden hergestellt: 4-Hydroxy-2-methyl-N-3- ( 5-methylpyrazolyl ) -211-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Ausbeute: 47,7 % der Theorie Fp. 270-2730C 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,5-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid Ausbeute: 38,4 % der Theorie Fp. 220-2250C 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,4-dimethyl-5-carboxypyrazolyl)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxid Ausbeute: 20,5 % der Theorie Fp. 192-1940C 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-(1,3-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Ausbeute: 48 % der Theorie Fp. 227°C 4-Hydroxy-2-methyl-N-3- ( 4-carboxypyrazolyl ) -211-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Ausbeute: 29,5 % der Theorie Fp. 2650C Beispiel 3 4-Hydroxy-2-methyl-N-3- ( 1-phenylpyrazolyl ) -211-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid Zu 21,4 g (0,05 Mol) 2-Methyl-carbonyl-phenylsulfonyl-N-3-(l-phenylpyrazolyl)-sarkosinamid in 500 ml Tetrahydrofuran werden 2,4 g Natriumhydrid gegeben und 54 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Wasserphase wird abgetrennt, mit 2-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan auskristallisiert.
  • Ausbeute: 1,2 g (6,1 96 der Theorie) Fp. 234-2370C In analoger Weise werden hergestellt: 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-£1- ( 3-trifluormethylphenyl ) -pyrazolylJ -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Ausbeute: 5 % der Theorie Fp. 243-245"C 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-methyl-4-chlorpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l , l-dioxid Ausbeute: 6 96 der Theorie Fp. 185-1920C

Claims (17)

  1. Titel: Neue N-Pyrazolyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamide und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
    Patentansprüche 1. Neue Derivate des 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxids der allgemeinen Formel I mit R11R21R3 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogen, C1-C3-Trifluoralkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl-, C1-C2-Trifluoralkyl-, Hydroxyl-, C1-C3-Alkoxycarbonylgruppen bedeuten.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1, R21 R3 Wasserstoff und/oder einen C1-C3-Alkylrest bedeuten.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl-, C1-C2-Trifluoralkyl-, Hydroxyl-, C1-C3-Alkoxy-, C1-C3-Alkoxycarbonylgruppen, sowie R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R11 R2, R3 Halogen und/oder Wasserstoff bzw. C1-C3-Alkylreste bedeuten.
  5. 5. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyrazolyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid.
  6. 6. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-( 1-methylpyrazolyl) -2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid.
  7. 7. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-phenylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxid.
  8. 8. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(5-methylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid.
  9. 9. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,5-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxid.
  10. 10. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1,4-dimethylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxid.
  11. 11. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(4-ethoxyearbonylpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  12. 12. 4-Hydroxy-2-methyl-N-4-( 1, 3-dimethyl-5-carboxypyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  13. 13. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(1-methyl-4-chlorpyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  14. 14. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-(4-carboxypyrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid.
  15. 15. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-'C1-( 3-trifluormethylphenyl)-pyrazolyll-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,ldioxid.
  16. 16. 4-Hydroxy-2-methyl-N-3-ll-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolinyl-2-g-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  17. 17. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-16 zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.
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