DE3401290A1

DE3401290A1 - Verwendung von in 1-stellung substituierten triazolo-benzodiazepinen bei der bekaempfung von psychosen

Info

Publication number: DE3401290A1
Application number: DE19843401290
Authority: DE
Inventors: Robert Allan Galesburg Lahti; Robert Erwin Kalamazoo Mich. Pyke
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1983-02-18
Filing date: 1984-01-16
Publication date: 1984-08-23
Also published as: ZA8430B; BE898943A; IT1175942B; PH20776A; AU560215B2; AU2377084A; EP0117140A1; US4472397A; IT8419659A0; JPS59157022A

Description

European Patent Attorneys
Zugelassene Vertreter vor dem Europaischen Patentamt

Dr phil G Henkel. München Dipl.-Ing. J Pfenning. Berlin
Dr rer. nat L Feiler. München Dipl.-Ing. W Hänzel. München Dipl.-Phys K. H Meinig. Berlin Dr Ing. A Butenschon. Berlin

Mohlstraße 37
D-8000 München 80

Tel. 089/982085-87 Telex 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

THE UPJOHN COMPANY,

Kalamazoo, Michigan 49001,
USA

TUC 4075

Verwendung von in 1-Stellung substituierten
Triazolo-benzodiazepinen bei der Bekämpfung
von Psychosen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Adinazolam und einigen anderen 1-substituierten Triazolo-benzodiazepinen als antipsychotische Mittel/ insbesondere als Antischizophrenlemittel.

Das auch als "Adinazolam" bezeichnete 8-Chlor-1-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]-benzodiazepin ist aus der US-PS 4 250 094 bekannt. 20

Bei Laboruntersuchungen von möglicherweise als antipsychotische Mittel einsetzbaren chemischen Verbindungen werden die auf eine Verabreichung von Testverbindungen in vivo bei dem H-Spiroperidol-Bindungstest hervorgerufene Wirkungen beobachtet. Der H-Spiroperidol-Bindungstest ist ein mit Versuchstieren durchzuführender Standardlabortest zur Vorermittlung, ob die betreffende Verbindung im Rahmen späterer Tests bei der Bekämpfung von Psychosen, einschließlich von Schizophrenie bei Menschen, aktiv ist oder nicht. Die im folgenden beschriebenen Verbindungen haben bei diesem Test eine vielversprechende Aktivität gezeigt.

Bei Menschen haben sich Untersuchungen bezüglich der Einsatzmöglichkeit bestimmter Verbindungen als anti-

-χ-

psychotische Mittel auf die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Steuerung der positiven Schizophreniesymptome, z.B. Wahnvorstellungen, Halluzinationen, positive Geistesverwirrung und bizarres Verhalten, konzentriert. Anerkanntermaßen bleiben jedoch behandelte Schizophreniepatienten wegen der negativen Symptome, z.B.-abgeflachte Gemütsbewegung, Ausdrucksarmut (Alogie), fehlende Initiative, Freudlosigkeit (Anhedonie), Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Hyposozialisierung, ein Problem für sich selbst und die Gesellschaft (vgl. N.C. Andreason und Mitarbeiter in "Arch.Gen. Psychiatry", Band 39, Seiten 789-794 (1982) "Negative and Positive Schizophrenia").

Adinazolam und einige andere 1-Aminotriazolo-benzodiazepine wurden bei Versuchstieren im Rahmen des

H-Spiroperidol-Bindungssystemtests, der in hohem Maße für antipsychotisch wirksame Verbindungen selektiv ist, einem in-vivo-Vortest unterworfen. Die Testergebnisse mit Adinazolam waren zwar schwach, sie ließen jedoch eine Art antipsychotische Aktivität erkennen. Verschiedene andere Verbindungen der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungsklasse zeigten bei diesen Tests ebenfalls eine Aktivität.

Bei dem bekannten Benzodiazepin "Diazepam" wurde eine antipsychotische Aktivität gefunden (vgl. Y.Lerner und Mitarbeiter in "American J. Psychiatry", Band 136, Seiten 1061-1064 (1979) "Acute High Dose Parenteral Haioperidol Treatment of Psychosis"). In der genannten Literaturstelle berichten die Autoren darüber, daß Diazepam über eine 24-stündige Behandlung einer akuten Psychose mindestens ebenso wirksam war wie Haloperidol. Die Autoren berichten jedoch auch darüber, daß die beobachtete deutliche Sedierungswirkung weiteren Erwä-

2.

gungen bezüglich eines Einsatzes von Diazepam als antipsychotisches Mittel der Wahl hinderlich ist.

Somit besteht also¹ ein weiterer Bedarf nach antipsychotischen Mitteln zur Bekämpfung und Abschwächung von durch Psychosen, einschließlich Schizophrenie, hervorgerufenen Zuständen, die bei den behandelten Patienten keine merkliche Sedierung bzw. hypnotische Wirkung bewirken.

Erfindungsgemäß wird nun eine Gruppe von 1-aminosubstituierten Triazolo-benzodiazepinverbindungen bereitgestellt, die sich in höchst wirksamer Weise zur Behandlung an Psychosen, einschließlich schizophrener Zustände, leidender Patienten eignen und vermutlich weniger Nebenwirkungen aufweisen als die bisher bekannten antipsychotischen Mittel.

Im Rahmen des H-Spiroperidol-Bindungstests bei Tieren hat es sich gezeigt, daß Adinazolam und bestimmte andere 1-aminosubstituierte Triazolo-benzodiazepinverbindungen aktiv sind. Dies deutet auf ihre mögliche Brauchbarkeit als antipsychotische Mittel, einschließlich Antischizophreniemittel, hin. Bei weiteren vorläufigen klinischen Untersuchungen mit der Leitverbindung, d.h. der repräsentativen Verbindung "Adinazolam" hat es sich gezeigt, daß durch die Verabreichung geringer, jedoch wirksamer Dosismengen Adinazolam an Patienten, die an Formen eigensinniger bzw. störrischer Psychosen oder schizoaffektiver Erkrankungen leiden, die Schizophreniesymptome gelindert und eine Affektverbesserung erreicht werden.

Erfindungsgemäß hat es sich somit gezeigt, daß Aminotriazolo-benzodiazepinverbindungen der allgemeinen

Formel:

(D

worin bedeuten:

R- ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe ,·

R₂/ R₃ * R₄ und R₅/ die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C₁- bis C^-Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe und

Y einen Rest der Formeln:

2B / \

(a) R-N N ,

(b) R" -O oder

N-CH-CH₂-

(c) R¹ _R0

N-CH-

R"

/\o

mit R gleich einem Wasserstoffatom, einer C₁- bis C₃-Alkylgftlpi>Ö öder einer ß-Hydroxyethylgruppe;

R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- bis C,-0 ij

Alkylgruppe und R gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- oder C^-Alkylgruppe,

oder deren pharmakologisch akzeptable Salze zur Bekämpfung von Psychosen, einschließlich von Schizophrenie/ bei Menschen eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen der angegebenen Formel sind:

Adinazolam = 8-Chlor-i-[(dimethylamine)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und sein Methansulfonatsalz sowie ähnliche aus der US-PS 4 250 094 bekannte Verbindungen;

8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-G-phenyl^H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin und ähnliche aus der US-PS 3 894 025 bekannte Verbindungen;

8-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-ethyl]-6-phenyl-4H-striazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin und andere ähnliche, aus der US-PS 4 012 413 bekannte Verbindungen,

sowie jeweils deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der genannten Verbindungen erhält man durch Umsetzen der freien Base einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure, z.B.

Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Butter-, Milch-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Methansulfon-, Salicyl-, Pamoe-, Phthal-, Cyclohexansulfam-, p-Toluolsulfon-, Malein- oder Fumarsäure und dergleichen.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Dosierformen in Einheitsdosis bzw. Dosiereinheiten zur oralen, parenteralen und rektalen, systemischen Verabreichung an an Psychosen und Schizophrenie leidende Patienten. Der Ausdruck "Dosiereinheit" bzw. "Einheitsdosis" bezieht sich auf physikalisch unterteilte Einheiten zur Einzelverabreichung an Patienten, wobei jede Einheit
eine gegebene Menge des Wirkstoffs, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben (wobei die Menge danach berechnet ist, daß sich die gewünschte Wirkung einstellt) in Kombination mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln, die den betreffenden Bestandteil zur systemischen Verabreichung geeignet machen, enthält. Beispiele für Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, oral
zu verabreichende flüssige Zubereitungen in flüssigen Trägern, sterile Zubereitungen in flüssigen Trägern
zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung,

Suppositorien und sterile Trockenpräparate zur gelegentlichen Zubereitung von sterilen injizierbaren Zubereitungen in einem flüssigen Träger. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Lipide,

Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe,
z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Di-calciumphoephat,
Gelatine, Akaziengummi, Maissirup, Maisstärke, Talkum u.dgl.. Kapseln, und zwar sowohl harte als auch weiche Kapseln, erhält man mit üblichen Verdünnungsmitteln

und Streckmitteln, beispielsweise eßbaren ölen, Talkum, Calciumcarbonat, Calciumstearat und dergleichen. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern, die aweckmäßigerweise Suspendiermittel enthalten ι z.B.

Ethanol, Natriumcarboxymethy!cellulose, Akaziengummi,

-r-

Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol u.dgl., zubereitet. Im Falle injizierbarer Darreichungsform^ müsöen diese steril und so weit flüssig sein, daß sie leicht durch Spritzen- oder infusionsnadel hindurchfließen. Solche Zubereitungen müssen unter den Herstellungsund Lagerungsbedingungen stabil sein, üblicherweise enthalten sie demzufolge neben dem Grundlösungsmittel oder der Suspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in Form bakteriostatischer und fungistatischer Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol/ Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen enthalten sie vorzugsweise isotonische Mittel, beispielsweise isotonische Mengen an Zucker oder Natriumchlorid. Träger sind beispielsweise Pflanzenöle, Ethanol und Polyole, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen. Sämtliche festen Zubereitungen zur späteren gelegentlichen Zubereitung steriler injizierbarer Darreichungsformen werden sterilisiert, vorzugsweise indem sie einem sterilisierenden Gas, z.B. Ethylenoxid, ausgesetzt werden. Die genannten Träger, Grundstoffe, Verdünnungsmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel, isotonische Mittel u.dgl. bilden die pharmazeutischen Zusätze, die Zubereitungen zur systemischen Verabreichung geeignet machen.

Bei psychotischen, einschließlich schizophrenen Erkrankungen, ist eine tägliche Dosis von 1 - 700, vorzugsweise 10 - 200 mg, angezeigt. Die Verabreichung erfolgt in zwei, drei oder vier Dosen. Die genaue Menge wird je nach dem Gewicht, Alter und Zustand des Patienten eingestellt.

Die pharmazeutischen Einheitsdosen bzw. Dosiereinheiten werden unter Beachtung der vorherigen allgemeinen

Anweisungen mit etwa 0,5 bis etwa 100 mg an Wirkstoff pro Dosiereinheit bzw. Einheitsdosis hergestellt.

Die Menge an Wirkstoff in der jeweiligen pharmazeutisehen Einheitsdosis oder Dosiereinheit beruht auf der Erkenntnis, daß die wirksame Menge des ein repräsentatives Beispiel für die erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen und deren Säureadditionssalze bildenden Adinazolams zur Herbeiführung einer antipsychotischen Wirkung bei Menschen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise von 0,06 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht liegt.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe können auch in Kombination mit anderen Mitteln zum Einsatz gelangen. Die Menge an den sonstigen Wirkstoffen entspricht der für die betreffenden Wirkstoffe üblichen Dosismenge. So können die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe beispielsweise mit blutdrucksenkenden Mitteln, z.B. o-Methyldopa (100 - 250 mg), mit Diuretika, z.B. Hydrochlorthiazid (10 - 50 mg), mit Tranquilizern, wie Meprobamate (200 - 400 mg), Diazepam (2-10 mg) und mit Muskelentspannungsmitteln, z.B. Carisoprodol (200 - 400 mg) kombiniert werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen .

Beispiel 1

Die folgenden repräsentativen Verbindungen werden in vivo an Mäusen
tests getestet.

vivo an Mäusen im Rahmen des H-Spiroperidol-Bindungs-

Verbindung Nr.

^Bezeichnung

8-Chlor-i-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4 ,3-a] [1,4]benzodiazepin (Adinazolam)

8-Chlor-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-S-phenyl-4H-s-triazolof4,3-a][1_f4]benzodiazepin

8-Chlor-i-[2-(dimethylamine)-ethyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4_/3-a][1_r4]benzodiazepin

1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin

8-Chlor-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-methyl-5,6-dihydro-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1/4]benzodiazepin

1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolot4,3-a][1,4] benzodiazepin

1-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4_/3][1,4]benzodiazepin

Kontrollversuch/Standard-

verbindung Clozapine

Das Testverfahren ist folgendes:

Als Versuchstiere dienen 20 - 22 g schwere ICR-Mäuseböcke. Die Mäuse erhalten 1 h vor Injektion von

66 Mikro-Curie/kg (in 0,2 ml) H-Spiroperidol (spezifische Aktivität: 29,9 Curie/mMol) Lösungen der zu testenden Verbindungen bzw. Trägergemische subkutan verabreicht. Die zu testenden Verbindungen sind in physiologischer Kochsalzlösung, 1 M wäßriger Zitronensäurelösung oder 33 %iger wäßriger Propylenglykollösung gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung auf das jeweilige Volumen verdünnt.

Die Versuchstiere erhalten die H-Spiroperidol-Lösung von 66 Mikro-Curie/kg in 0,2 ml auf subkutanem Wege. 2 h nach der Verabreichung werden die Versuchstiere getötet, worauf Abschnitte der Mäusegehirne mit Striata und Septeum und etwas daran hängender Rinde entnommen werden. Nach dem Gefrieren auf Trockeneis werden die Gewebe gewogen und über Nacht bei 35°C in 1 ml Protosol gelöst. Nach Neutralisation des Protosols mit 80 μΐ 6N Salzsäure werden 15 ml ACS-Szintillationsflüssigkeit zugegeben. Sämtliche Flüssigkeiten werden dann in einem Flüssigkeitsszintillationszähler ausgewertet. Von den Zahlenwerten jeder ausgewerteten Probe wird ein Hintergrund von 25 Zahlenwerten/Minute (CPM) abgezogen. Nun wird der CPM/mg-Wert des Gewebes ermitteltj und ein statistischer t-Test dient zur Ermittlung der Signifikanz des Wertes.

Bei diesem Test werden für die genannten Verbindungen Nr. 1 - 7 folgende i:
testwerte ermittelt:

Nr. 1 - 7 folgende in-vivo- H-Spiroperidol-Bindungs-

Verbindung Nr, ;	Dosis (mg/kg)	In vivo H-Spiro- peridol % des Kontrollver suchs
1	50	82 %
2	50	69 %
		73 %
3	50	78 %
4	50	59 %
5	50	89 %
6	50	65 %
7	50	72 %
Standard verbindung
Clozapine	15	65 %

Diese Werte zeigen, daß die genannten Verbindungen sämtlich aktiv sind. Da die genannten Verbindungen Bindungsinhibitoren für H-Spiroperidol (antipsychotisches Mittel) sind, wird daraus der Schluß gezogen, daß sie ebenfalls als antipsychotische, einschließlich antischizophrene Mittel aktiv sind.

Beispiel 2

Ein schizoaffektiver Patient, der an stimmungsgemäßen Wahnvorstellungen und quälenden Gehörhalluzinationen litt und auf eine 4-monatige Therapie mit einem tricyclischen Antidepressivum und Stelazine nicht ansprach, erhält 2 Tage lang Adinazolam, und zwar in einer Dosis von 5 mg zweimal/Tag am ersten Tag und 5 mg dreimal/Tag

AT- ■

-MC- ■

am zweiten Tag. Der den Patienten versorgende Arzt fand eine deutliche etwa 50%ige Besserung $es Zustands des Patienten nach der zweitägigen Behandlung mit Adinazolam.

j Beispiel 3 ■

Es laufen klinische Tests mit der Lei t-verbindung Adinazolam hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit psychotischen, einschließlich schizophrenen Zu-

10. ständen ohne Depressionen. Die fünf behandelten Patienten zeigen sämtliche eine mäßige oder deutliche Verbesserung. Bei den Patienten wird eine Dosis von 2_r5 - 20 mg Adinazolam viermal/Tag aufrechterhalten. Ein Patient zeigte eine dramatische Wirkung nach unbeabsichtigter 24-stündiger Unterbrechung der Adinazolamgabe. Während dieser 24 h kehrte bei diesem Patienten der psychotische Zustand zurück. Nachdem am Morgen wieder mit der Adinazolambehandlung begonnen wurde, wurde der Patient am selben Tag wieder klar.

Hoffentlich zeigen die Versuche, daß Adinazolam gegenüber den bekannten antipsychotischen-Mitteln erhebliche Sicherheitsvorteile (Fehlen extrapyramidaler Neben-Wirkungen, Fehlen einer Sedationswirkung, Fehlen tardiver Diskinesie und Fehlen einer Serumprolactinerhöhung) bietet. Bei einem Patienten verschwanden die auf eine vorhergehende Behandlung zurückzuführenden extrapyramidalen Nebenwirkungen bei der Adinazolamtherapie.

Erhöhungen in der striatalen Homovanillinsäure (HVA) können als Anzeichen für die Neigung eines antipsychotischen Mittels zur Induktion extrapyramidaler Nebenwirkungen und von verzögert eintretender Dyskinesie bewertet werden. Benzodiazepine kehren diese HVA-er-

höhende Wirkung um (vgl. H.H. Keller und Mitarbeiter in "Arch» Pharmacol.", Band 294, Seiten 1-7, "Interaction of Benzodiazepines with Neuroleptics at Central Dopamine Neurons"). So können also Benzo-B diazepine auch extrapyramidale Nebenwirkungen und verzögert eintretende Dyskinesie umkehren. Neuroendocrine Wirkungen (insbesondere Prolactinerhöhungen) antipsychotischer Mittel stellen einen deutlich ausgeprägten Nebeneffekt dar. Die Erkenntnis, daß Benzodiazepine die prolactinerhöhende Wirkung bei Ratten umzukehren vermögen (vgl. L. Grandison "Anterior Pituitary GABA Receptors and Their Regulation of Prolactin Secretion, GABA and Benzodiazepine Receptors", Herausgeber E. Costa und Mitarbeiter, Verlag Raven Press, New York 1981), stützt in hohem Maße die beobachtete Wirkung auf HVA.

In Übereinstimmung mit der genannten "wissenschaftlichen Literatur zeigte Adinazolam bei den "offenen" Depressionsstudien keine deutlich erhöhende Wirkung auf den Serumprolactingehalt. Bei vier Patienten (zwei Männer, zwei Frauen) mit erhöhten Prolactinspiegeln zu Beginn des "Screening" normalisierten sich · die Proteinspiegel während der Adinazolambehandlung (drei der Patienten wurden zuvor mit Phenothiazin oder Amoxapin behandelt).

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1.j Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

(D

- bis C-j-Alkyl-

worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoff atom oder eine gruppe;

R₂, R₃, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C₁- bis C₃-AIkVl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe und

Υ einen Rest der Formeln:

(a)

(b) R" R⁰

N — CH CH₀—■ oder

(c) R¹ R⁰
N— CH

R"

mit R gleich einem Wasserstoffatom, einer C₁- bis Co-Alkylgruppe oder einer ß-Hydroxyethylgruppe;

R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- bis C₃-Alkylgruppe und R gleich einem Wasserstoffatom *° oder einer C₁- oder C₂-Alkylgruppe,

oder von deren pharmakologisch akzeptablen Salzen bei der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

₂_

2. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in welcher Y für eine Gruppe der Formel

R¹ _RO

N—CH

R"

mit R gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- oder C_o-Alkylgruppe und R' und R" jeweils gleich

einer C₁- bis C--Alkylgruppe, steht, oder von deren pharmakologisch akzeptablen Salzen bei der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

3. Verwendung von 8-Chlor-1-[(dimethylamino)-methyl]-6-35

phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin oder von deren pharmakologisch akzeptablen Salzen bei der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

4. Verwendung von 8-Chlor-1-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

5. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Y für eine Gruppe der Formel

N—CH

mit R gleich einem Wasserstoffstom oder einer C..- oder C₂-Alkylgruppe und R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- bis C,-Alkylgruppe, steht, bei

ZO I j

der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

6. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Y für eine Gruppe der Formel

R — N N

mit R gleich einem Wasserstoffatom, einer C₁- bis C Alkylgruppe oder einer ß-Hydroxyethylgruppe, steht, bei der Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.

7. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Y für eine Gruppe de.r Formel 35

R⁰

N -CH -CH.

mit R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, gleich einem Wasserstoffatom oder einer C₁- bis C .,-Alkylgruppe und R gleich einem Wasser stoff atom oder einer C₁- oder C₂-Alkylgruppe, steht, bei der 10 Bekämpfung von Psychosen bei Menschen.