DE3337076C2

DE3337076C2 -

Info

Publication number: DE3337076C2
Application number: DE19833337076
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Bad Voeslau At Kaltschmid; Heinrich Sooss At Wahl
Original assignee: Hormon-Chemie Muenchen 8000 Muenchen De GmbH
Current assignee: HORMON-CHEMIE MUENCHEN GMBH, 8000 MUENCHEN, DE
Priority date: 1983-10-12
Filing date: 1983-10-12
Publication date: 1992-01-02
Also published as: DE3337076A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von lagerstabilen, intrave nös zu verabreichenden, wäßrigen Proteinlösungen, insbesondere von Infusions lösungen, aus Humanplasma oder Humanserum.

Die intravenöse Verabreichung von Proteinlösungen findet in der Medizin zu verschiedenen Zwecken verbreitet Anwendung. Sie dient einerseits zu Zwecken der parenteralen Ernährung, dient aber andererseits auch zur unterstützenden Behandlung bei Infekten oder zur Behandlung von Schockzuständen. Diese Lösungen besitzen jedoch den Nachteil, daß sie oft schon nach relativ kurzer Lagerungszeit, manchmal sogar schon gleich nach der Abfüllung des Präpara tes, zur Ausscheidung fester Proteinpartikel neigen, eine Erscheinung, die auf das Vorhandensein denaturierter Proteine zurückgeführt wird. Derartige feste Ausscheidungen machen solche Lösungen für die intravenöse Verabreichung, insbesondere als Infusion, ungeeignet.

Es konnte nun gefunden werden, daß die Neigung zur Niederschlagsbildung bei solchen Proteinlösungen unterbunden werden kann, indem man jene Proteinan teile, die die Instabilität der Lösung bewirken, durch Behandlung der Lösung mit Luft und anschließende Inkubation der Lösung etwa bei Körpertemperatur gezielt und selektiv zur Ausscheidung bringt und abtrennt. Die so erhaltenen Lösungen zeigen dann keinerlei Tendenz zur Niederschlagsbildung mehr und können problemlos gelagert und verabreicht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstel lung von lagerstabilen, intravenös zu verabreichenden, wäßrigen Proteinlösun gen aus Humanplasma oder Humanserum durch wiederholte Reinigungs- und Anreicherungsschritte, wie Fällen, Filtrieren, Adsorbieren und Dialysieren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in die gereinigte und angereicherte Serumproteinlösung während 1 bis 3 Stunden unter Rühren sterile Luft einleitet und die Lösung anschließend 2 bis 3 Tage lang auf 30 bis 40°C erhitzt, den dabei auftretenden Proteinniederschlag abtrennt und die Lösung durch Sterilfiltration sterilisiert.

Hierbei wird die Hitzebehandlung vorzugsweise bei etwa 37°C durchgeführt.

Es war überraschend, daß es möglich ist, durch eine so einfache Behandlung eine selektive Alterung und Ausflockung der denaturierten Proteine zu erzie len, die eine weitere Fraktionierung zu Reinigungszwecken überflüssig macht.

Die Abtrennung der ausgeflockten Proteine gelingt auf übliche Weise, insbe sondere durch eine übliche Klarfiltration, wobei Silicate (Aerosil, Celite), Cellulosen (Filtercell) o. ä. als Filtermittel dienen können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf alle, auf übliche Weise hergestellte, wäßrige Proteinlösungen anwendbar, die die geschilderte Instabilität aufwei sen. Bevorzugt können damit Lösungen behandelt werden, die neben Albumin auch Plasmaproteinfraktionen, insbesondere einschließlich Immunglobulinen enthalten, da vor allem die hochmolekularen Immunglobuline stark der Gefahr der Denaturierung ausgesetzt sind.

Beispiel

Durch 10 l einer 5%igen, durch Ammoniumsulfatfraktionierung und Mischung der Albumin- mit der Globulinfraktion hergestellten Serumproteinlösung mit einem Gehalt von 15 Relativprozent Immunglobulinen wurde unter Rühren 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur sterile Luft geblasen. Die so erhaltene Lösung wurde anschließend auf 37°C erwärmt und diese Temperatur wurde 3 Tage lang konstant gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Klär- Filtration von ausgeschiedenen Proteinteilen abfiltriert, anschließned durch Sterilfiltration sterilisiert und abgefüllt. Der Proteinverlust durch die Behand lung betrug 5%. Die Lösung blieb bei zweimonatiger Lagerung völlig klar.

Claims

1. Verfahren zur Erstellung von lagerstabilen, intravenös zu verabreichen den, wäßrigen Proteinlösungen aus Humanplasma oder Humanserum durch wiederholte Reinigungs- und Anreicherungsschritte, wie Fällen, Filtrieren, Adsorbieren und Dialysieren, dadurch gekennzeichnet, daß man in die gereinigte und angereicherte Serumproteinlösung während 1 bis 3 Stunden unter Rühren sterile Luft einleitet und die Lösung anschließend 2 bis 3 Tage lang auf 30 bis 40°C erhitzt, den dabei auftretenden Proteinnieder schlag abtrennt und die Lösung durch Sterilfiltration sterilisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hitzebehand lung bei etwa 37°C durchgeführt wird.