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ARZNEIMITTELLÖSUNG ZUR LOKALEN ANWENDUNG
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Bupranolol ist ein Betarezeptorenblocker, der erfolgreich in der lokalen
Therapie des Glaukoms eingesetzt werden kann. Allerdings findet er aufgrund seiner
geringen Wasserlöslichkeit bisher nur in Form einer öligen Lösung Anwendung. ölige
Lösungen zur Anwendung am Auge bringen jedoch einige Nachteile mit sich, wie z.
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B. eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Sichtbehinderung und
eine Zerstörung des natürlichen Tränenfilmes (Literatur: H. Kilp, E. Schmidt, A.
Vogel, Klin.
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Monatsbl. Augenheilkunde 150, S. 49-52 (1982)). Bestrebungen, diesen
Wirkstoff in Form einer wäßrigen Lösung anbieten zu können, scheiterten bisher an
der Schwerlöslichkeit des Bupranolols bzw. seines Hydrochlorides in wäßrigen Systemen.
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Bupranolol(INN) = 1-(tert. Butylamino)-3-(2-Chlor-5-methyl-phenoxy)-propan-2-ol
(IVP) hat die Formel
DL-Bupranololhydrochlorid, welches bisher zur Herstellung wäßriger Lösungen verwendet
wurde, besitzt eine maximale Wasserlöslichkeit von ca. 0,25 % bei einem pH-Wert
von
etwa 5,0. Eine Isotonisierung und eine Erhöhung des pR-Wertes
in einen verträglichen Bereich von etwa 6,0 - 8,0 führen zu einer Abnahme der Wasserlöslichkeit.
Allein mit Hilfe stark oberflächenaktiver Lösungsvermittler (Polysorbate) gelang
es, ausreichend konzentrierte wäßrige Lösungen von Bupranolol (etwa 0,2 - 1 %) herzustellen
(DOS 27 23 9.36).
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In dieser DOS wird von Bupranololen allgemein gesprochen ohne zu differenzieren,
worum es sich tatsächlich handelt. Es wird eine Löslichkeit von weniger als 0,3%
angegeben, was sich nach Durchsicht nur auf das Bupranololhydrochlorid beziehen
kann. Es wird nicht angegeben, um welches Bupranololhydrochlorid es sich handelt,
um die DL-Form, d.h. das Racemat, oder um die D- oder L-Form. Dem Fachmann ist klar,
daß es sich bei dieser Literaturstelle nur um den Einsatz von DL-Bupranololhydrochlorid
handeln kann.
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Die dort beschriebenen Versuche führen jedoch aus verschiedenen Gründen
zu keinem befriedigenden Resultat.
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So wurden von uns zum einen während der Lagerung teilweise Ausfällungen
des Wirkstoffes beobachtet, zum anderen führen die erforderlichen Polysorbatkonzentrationen
(bis zu 3 %) bei der in der Glaukomtherapie notwendigen Langzeit- bzw. Daueranwendung
aufgrund ihrer stark oberflächenaktiven Eigenschaften zu Augenreizungen bzw. zu
Schädigungen von Tränenfilm und Cornea (Literatur: 1. R. Brückner, Klin. Monatsblatt
für Augenheilkunde 162, s. 772 - 786 (1973) 2. Ophthalmica Band II, Wiss. Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart 1978, Herausgeber R. Dolder und F.S. Skinner, S. 23.).
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Aufgabe dieser Erfindung war daher die Bereitstellung gut wasserlöslicher
Bupranololsalze, aus denen sich stabile und ophthalmologisch verträgliche wäßrige
Systeme hestellen lassen. Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird wie aus den
vorstehend angeführten Ansprüchen gelöst.
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Für einige, bisher nicht literaturbekannte Bupranololsalze (Acetat
bis Tartrat, Tabelle 1) wurden erstaunlich gute Löslichkeitseigenschaften in Wasser
festgestellt.
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Um hieraus stabile Lösungen im pH-Bereich von etwa 6 - 8 zu erhalten,
sollten zur Isotonisierung und pH-Einstellung im Konzentrationsbereich von etwa
0,5 - 1 % auf chloridhaltige Hilfsstoffe (z.B. NaCl) verzichtet werden. Im Bereich
bis ungefähr 0,5 Gew.-% Bupranolol ist ein Zusatz von ca. 0,2 Gew.-E Chlorid möglich,
ohne daß Niederschläge beobachtet wurden.
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Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß optisch aktives
D- oder L-Bupranololhydrochlorid völlig andere Löslichkeitseigenschaften in Wasser
besitzt (Tabelle 1) als das üblicherweise verwendete Racemat (= DL-Bupranololhydrochlorid),
so daß bei einem Einsatz des optisch aktiven Bupranolols für wäßrige Lösungen auch
das Hydrochlorid verwendet werden kann, ebenso jedoch andere Salzformen. Der in
den Rezepturen eingestellte pH-Bereich von etwa 6 - 8 bewirkt außerdem eine erstaunliche
Stabilisierung der optischen Aktivität des Bupranolols, so daß nach einjähriger
Lagerung praktisch keine Racemisierung beobachtet wird.
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Tabelle 1 Bupranololsalz Schmelzpunkt (OC) Wasserlöslichkeit (%) DL-acetat
133"C 1,8 - 2 % DL-methansulfonat 141°C > 20 % DL-hydrogenmaleat 139"C 1,4 %
DL-hydrogenfumarat 157 - 1600C 1,4 % DL-tartrat 1970C 1,6 % DL-hydrochlorid. 2240C
0,25 % D-hydrochlorid 150,5"C > 5 % L-hydrochlorid 150,50C > 5 % Die physikalischen
Eigenschaften (nicht jedoch die Löslichkeitseigenschaften) von D- bzw. L-Bupranololhydrochlorid
sind literaturbekannt (W. Wächter et al., Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol.
313, S. 1-8 (1980))., so daß sich die optische Reinheit aus den Drehwinkeln 20 (Cd0D
= + 25,2° für die D-Form, bzw. -25,20 für die L-Form) oder auch mittels Differentialthermoanalyse
bestimmen läßt.
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Optisch aktive Bupranololsalze lassen sich nach üblichen Verfahren
aus der DL-Base durch deren Umsetzen mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure, Auftrennen
in D- und L-Form, Umsetzen zur gewünschten optisch aktiven Form der Base und Umsetzen
dieser optisch aktiven Form, also entweder der D- oder L-Form mit der entsprechenden
Säure zu dem gewünschten Salz erhalten.
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Von Bupranololhydrochlorid (Handelsprodukt) abweichende Salze des
Bupranolols lassen sich also durch Auflösen der Base in organischen Lösungsmitteln,
z.B. Essigester oder Chloroform, und Zugabe der gewünschten Säure herstellen,
wobei
das Bupranololsalz entweder ausfällt und abfiltriert wird oder nach Abdestillieren
bzw. Eineingen des Lösungsmittels in fester Form gewonnen werden kann. So erhält
man in praktisch quantitativer Ausbeute die in Tabelle 1 aufgeführten Salze, wobei
gegebenenfalls die angefallenen Rohsalze mit organischen Lösungsmitteln nachgewaschen
oder auch, beispielsweise aus Essigester oder Alkohol, umkristallisiert werden können.
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Die erfindungsgemäße Arzneimittel zubereitung findet in der praktischen
Behandlung als Lösung Anwendung.
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Es ist jedoch für den Fachmann klar, daß ein stabiles Pulver aus den
entsprechenden Salzen mit den üblichen Zusätzen wie Puffern, Konservierungsmitteln
und sonstigen Hilfsstoffen formuliert werden kann.
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Bei der praktischen Anwendung ist der pH-Bereich von 6 - 8 anzustreben.
Dazu werden dem erfindungsgemäßen waßrigen Arzneimittel geeignete Puffer, Laugen
oder Säuren in einer solchen Menge zugesetzt, daß der gewünschte pH-Wert erreicht
wird und die Isotonie mit der Tränenflüssigkeit erreicht wird. Die Menge der Zusatztsstoffe
richtet sich nach dem eingesetzten Salz.
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Schreiben es die arzneimittelrechtlichen Bestimmungen vor, oder ist
es aus Gründen der Arzneimittelsicherheit notwendig, so wird der Lösung ein übliches
Konservierungsmittel zugesetzt.
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Den Wirkstoffgehalt an Bupranolol erhält man durch Verwendung eines
Salzes, das als Racemat, also DL-Form, oder wie schon oben erwähnt, als D- oder
L-Form vorliegen kann. Solche Salze sind das Acetat, Hydroxyacetat, Phosphat, Borat,
Citrat, Tartrat, Maleat, FumaLat
und das Methansulfonat, sowie in
gewissen Fällen auch das Hydrochlorid. Bevorzugt vom anwendungstechnischen Standpunkt
ist das Methansulfonat, das Acetat und das D- sowie das L-Hydrochlorid. Vom kommerziellen
Standpunkt kann das DL-Hydrochlorid in gewissen Fällen interessant sein.
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Den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können auch die üblichen
Zusatzstoffe beigefügt werden, also, wie oben schon erwähnt, zur Isotonisierung,
Pufferung, Konservierung, Filmbildung und Viskositätsbeeinflussung, vorzugsweise
Natrium- und Kaliumphosphate, Chloride, Citrate, Borate, Acetate, Mannite, Polyvinylalkohole,
Polyvinylpyrrolidone, Celluloseäther, Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer,
Polyäthylenoxidharz, Pektinate, Alginate, Thiomersal, Chlorhexidin, quaternäre Ammoniumverbindungen,
Phenyläthylalkohol, Sorbinsäure und deren Salze und Nipagine.
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Rezepturbeispiele Beispiel 1 1 g Bupranolol als Wirksubstanz (in DL-Form
des Acetats 1,22 g; Methansulfonats 1,35 g; Hydrogenmaleats 1,4 g; Phosphats 1,36
g oder Tartrats 1,55 g) 0,5 g Na2 HPO4 x 2 1120 2,4 g Mannit 2 g PVP 0,005 g Thiomersal
ad 100 g mit destilliertem Wasser, pH-Einstellung auf 7,0 (z.B. durch Zugabe von
verdünntem NaOH).
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Beispiel 2 0,2 g Bupranolol (in DL-Form des Acetats 0,24 g, Methansulfonats
0,27 g, Hydrogenmaleats 0,28 g, Hydrogenfumarats 0,28 g, Tartrats 0,31 g, Phosphats
0,27 g, Hydrochlorids 0,23 g) 0,59 g Na2 HPO4 x H2O 10 g PVP 1,3 g Mannit 0,005
g Thiomersal ad 100 g mit destilliertem Wasser, pH-Einstellung auf pH 7,0 (z. B.
durch Zugabe von Na2 HPO4 xH2O).
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Beispiel 3 0,5 g Bupranolol (in DL-Form der unter 2 angegebenen Salze)
0,3 g Na2 HPO4 x 2 H2O 2 g PVP 0,5 g Natriumalginat 3,7 g Mannit 0,005 g Thiomersal
ad 100 g mit destilliertem Wasser pH-Einstellung auf pH 7,0 (z.B. durch Zugabe von
verdünntem NaOH).
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Beispiel 4 0,5 g L-Bupranolol (in Form der unter 2 angegebenen Salze)
0,3 g Na2 HPo4 x 2H2O 1 g PVA 0,005 g Thiomersal 3,7 g Mannit ad 100 g mit destilliertem
Wasser, pH-Einstellung auf pH 7,0 (z.B. durch Zugabe von verdünntem NaOH).
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Beispiel 5 0,5 g D-Bupranolol in Form der unter Beispiel 2 angegebenen
Salze und der unter Beispiel 3 angegebenen Mengen, jedoch ohne Filmbildner (PVP)
und Viskosierungsmittel (Alginat).
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Beispiel 6 1 g DL-Bupranolol in DL-Form der unter Beispiel 1 angegebenen
Salze, jedoch ohne Filmbildner (PVP) und Viskosierungsmittel (Alginat).