DE3222244C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines photoaktiven chemischen Stoffes zum Ver­ mindern der Gesamtmenge eines funktionstüchtigen Blutbestandteils in menschlichem Blut durch extrakoporales Bestrahlen des Bluts mit UV-Licht.

Die Verwendung derartiger Stoffe zielt auf die Behandlung einer Anzahl bestimmter Erkrankungen einschließlich gewisser Leukämie-Formen, bei bei denen die Gesamtzahl bestimmter Typen von Leukozyten, insbeson­ dere der Lymphozyten, gegenüber anderen zellkernhaltigen Bestandtei­ len des Blutes zu hoch ist. Die übermäßige Zunahme der Gesamtzahl der Lymphozyten ist zwar mehr das Ergebnis als die Ursache der Erkran­ kung, doch hat die übermäßige Zunahme der Lymphozyten direkte nach­ teilige Folgen für den Patienten, wenn nicht Maßnahmen zur Verminde­ rung der Lymphozyten ergriffen werden. Es entstehen rasch Komplika­ tionen, die die Funktion von Organen beeinträchtigen und schließlich zu einer lebensbedrohlichen Situation führen können.

Eine übermäßige Zunahme der Lymphozyten kann außer bei der lymphati­ schen Leukämi auch bei anderen Erkrankungen des Menschen vorkommen, so bei schweren allergischen Reaktionen nach der Zufuhr von Fremd­ eiweißstoffen, Arzneimitteln und dergleichen sowie bei vielen anderen durch Beteiligung von Lyphozyten erzeugten oder unterhaltenen Krank­ heiten.

Außer Arzneimitteln, die im Laufe der Jahre entwickelt wurden und un­ spezifisch die Gesamtzahl der Lymphozyten senken, z. B. durch Änderung der Geschwindigkeit, mit der diese produziert werden, ist von Zeit zu Zeit auch schon versucht worden, das Problem direkt anzugehen, beispielsweise durch Entfernen von Lymphozyten aus dem Blut auf me­ chanischem Wege. So ist es bereits bekannt, Blut durch eine konti­ nuierlich arbeitende Zentrifuge zu leiten und zu versuchen, selektiv Lymphozyten aus dem Blut zu entfernen und dadurch die Gesamtzahl der Lymphozyten im Blut zu senken. Dieses Verfahren ist jedoch im allge­ meinen wenig wirksam, zum Teil deshalb, weil der Dichteunterschied zwischen den Blutfraktionen, die die unerwünschten Lymphozyten ent­ halten, und den Fraktionen, die erwünschte Blutbestandteile enthalten, zu gering ist, um einen hohen Anteil der erstgenannten Fraktionen zu entfernen und gleichzeitig einen hohen Anteil der letztgenannten Frak­ tionen zu erhalten.

Es ist auch bekannt, Krankheiten wie die Leukämie mit energiereicher elektromagnetischer Strahlung einschließlich Röntgenstrahlen zu be­ handeln. Die Behandlung ist oft auf innere Organe gerichtet, in denen die Blutkörperchen gebildet werden, doch ist auch bekannt, Blut außer­ halb des Körpers (nach vorheriger Entnahme) mit Röntgenstrahlen zu bestrahlen, so daß die Strahlung nicht direkt in den Körper oder in innere Organe gelangt. Dieses Verfahren ist zwar sehr wirksam, aber gleichwohl zu verwerfen, weil die hohe Durchdringungsenergie nicht nur die unerwünschten Zellen zerstört, sondern auch die Komponenten des Blutes schädigt oder zerstört, die in ihrem vitalen Zustand er­ halten werden müssen.

Unter den Arzneimitteln, die zur Behandlung übermäßiger Lymphozytose bei Leukämie verwendet werden, befinden sich Medikamente, die gegen die Lymphozyten selber wirken. Ein derartiges Mittel ist beispiels­ weise Cortisol (auch als Cortison bezeichnet); seine Wirksamkeit ist jedoch begrenzt, da es die überschießende metabolische Aktivität ma­ ligner Lymphozyten nicht völlig unterdrücken kann. Der Mechanismus der Wirkung des Cortisols auf die Lymphozytenzellen ist noch nicht völlig geklärt; es wird jedoch angenommen, daß es zunächst an spezi­ fische Cortisol-Rezeptoren der Lymphozyten gebunden und von diesen mobilen Rezeptoren zum Zellkern befördert wird, wo es die metaboli­ sche Aktivität der Zelle ändert.

Gewisse bindungsfähige Proteine, die als Antikörper bekannt sind, sind ebenfalls gegen Lymphozyten wirksam. Die Wechselwirkung eines Antikörpers mit einem Lymphozyten hat zur Voraussetzung, daß der Lymphozyt eine Stelle oder ein Antigen aufweist, die bzw. das für eine entsprechende Stelle an dem Antikörper geometrisch und chemisch rezeptiv ist. Die Kräfte, die einen Antikörper an ein Antigen binden, sind Anziehungskräfte, wie Wasserstoffbrückenbildung, apolare Bin­ dung, ionische Wechselwirkungen und van der Waalsche Wechselwirkungen, und die Festigkeit solcher Bindungen ist dem Abstand der in Wechsel­ wirkung tretenden Gruppen umgekehrt proportional. Deshalb können alle strukturellen Veränderungen der Lymphozytenmembran, die die Geo­ metrie des Antigens ändern, dazu dienen, die Bindung eines Antikör­ pers an das Antigen zu verhindern. Ferner kann es vorkommen, daß bei der Bindung eines Antikörpers an das Antigen einer Zelle die Zelle eine "Antigenmodulation" oder eine Änderung der Zelldifferentation erfährt, die Bindung des Antikörpers an ihr aufgebrochen und die Affinität des Antikörpers zu ihr zerstört wird. Wenn eine Lymphozy­ tenmembran eine Struktur hat, die den Antikörper von der Antigenstel­ le fernhält, so wird der Antikörper zwar noch von dem Antigen ange­ zogen, vermag aber keine dauerhafte Bindung mit diesem einzugehen. Da Änderungen der Zellstruktur bei malignen Zellen eher die Regel als die Ausnahme sind und bei einem hohen Prozentsatz der Antikörper- Zellantigen-Kopplung eine "Antigenmodulation" vorkommt, ist es nicht möglich, Leukämiezellen wirksam mit Antikörpern zu bekämpfen.

Die Verwendung von Antikörpern zur dauernden Inaktivierung oder Ent­ fernung immunogener chemischer Stoffe im Blut, wie unerwünschter na­ türlicher Antikörper, wird auch dadurch beeinträchtigt, daß Antikör­ per keine irreversiblen oder fest gebundenen Komplexe mit Antigenen bilden.

Die vorstehend beschriebenen pharmakologischen Wechselwirkungen kön­ nen durch Verwendung photoaktiver chemischer Analogone verstärkt wer­ den. Photoaktive chemische Stoffe sind Verbindungen, die eine oder mehrere Gruppen enthalten, die durch ultraviolette Strahlung (im fol­ genden kurz als UV-Licht bezeichnet) angeregt werden und in diesem aktivierten Zustand leicht kovalente Bindungen mit benachbarten che­ mischen Gruppen eingehen. Das Reaktionsvermögen der verschiedenen photoaktiven Mittel bewegt sich zwischen hoher chemischer Spezifität, wie dies beispielsweise bei den Psoralenen der Fall ist, und hoher Reaktivität mit praktisch allen Gruppen, wie bei den Diazo- und Azid- Gruppen. Die Diazo- und Azid-Gruppen sind bevorzugte photoaktive Ein­ heiten zum Modifizieren chemischer Stoffe, die bei dem Verfahren ge­ mäß der Erfindung verwendet werden und deren Photoaktivität für den Erfolg des Verfahrens von ausschlaggebender Bedeutung ist.

Bisher sind photoaktive chemische Mittel nur in sehr begrenztem Um­ fang angewendet worden. In der Klinik wird eine Klasse photoaktiver Verbindungen, die Psoralene, zur Behandlung von Patienten mit Pso­ riasis benutzt. Sonst wurden diese Mittel fast nur zu experimentellen Untersuchungen der Zellphysiologie und -chemie eingesetzt. Typische Berichte darüber sind die nachstehend Arbeiten in Annals of N.Y. Acad. Sci. 346: "Photoaffinitiy Probes in the Antibody Combining Re­ gion" (Photoaffinitätssonden im Antikörper-Bindungsbereich) von F. F. Richter und J. Lifter, S. 78-89; und "Photolabile An­ tibiotics as Probes of Ribosomal Structure and Function" (Photolabi­ le Antibiotika als Sonden für Struktur und Funktion von Ribosomen) von B. S. Cooperman, S. 302-323.

In der FR-PS 24 26 437 wird ein Verfahren zur Behandlung von an Leukämie erkrankten Menschen beschrieben, bei dem das Blut des zu behandelnden Menschen extrakorporal mit UV-Licht eines großen Wellenlängenbereichs bestrahlt wird, nachdem dem Blut nach Blutentnahme eine Verbindung der Gruppe der Aminophenothiazine zugeführt wurde, und das mit UV-Licht bestrahlte Blut dem zu behandelnden Mensch wieder zugeführt wurde. In Verbindung mit der UV-Bestrahlung wurde die anti-tumorale Wirkung des Derivats aus der Gruppe der Aminophenothiazine erhöht und hierbei, wie ausgeführt, freie Radikale gebildet, die für die Erhöhung der anti-tumoralen Wirksamkeit verantwortlich gemacht werden. Eine Abtrennung unerwünschter Blutanteile ist für dieses Verfahren nicht beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Verwendung bestimmter photoaktiver Stoffe zum Vermindern der Gesamtmenge eines funktionstüchtigen Blutbestandteils in menschlichem Blut anzugeben, wobei zuverlässig und wirksam eine Verminderung der gesamten Menge funktionstüchtiger Blutbe­ standteile erreicht werden kann. Insbesondere soll mit dieser Verwendung eine Verminderung der Gesamtzahl gewisser Zellkernhaltiger Zellen und uner­ wünschter chemischer Antigenstoffe, wie unerwünschter autoreaktiver Antikörper, im menschlichen Blut ermöglicht werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die in Anspruch 1 angegebene Verwendung gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in Anspruch 2 gekennzeichnet.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kommt bei Bestrahlung des einem Patienten entnom­ menen Blutes mit UV-Licht einer Wellenlänge von 200 bis 400 nm, vorzugs­ weise von 320 bis 400 nm in Gegenwart eines gelösten photoaktiven chemischen Stoffes eine Verbindung aus der Gruppe

• 1. photoaktivierte Cortisone, die spezifisch für Steroid-Rezep­ torstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen sind,
• 2. photoaktivierte Antikörper, die spezifisch für Antigenstel­ len zellkernhaltiger Blutkörperchen sind, und
• 3. photoaktivierte Antikörper, die spezifisch für Antigenstel­ len immunogener chemischer Stoffe sind,

infrage. Bei der extrakorporalen Bestrahlung einer Wellenlänge von 200 bis 400 nm bildet der photoaktive chemische Stoff ein Photoaddukt mit der entsprechenden Stelle in oder an dem zellkernhaltigen Blutkörperchen oder dem immunogenen chemischen Stoff. Dadurch wird der betreffende Bestandteil zerstört. Das Blut wird dann dem Patienten wieder zuge­ führt.

Wenn ein photoaktiver chemischer Stoff mit einer Affinität für Ste­ roid-Rezeptorstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen verwendet wird, bewegen die zwischenmolekularen Anziehungskräfte das Mittel in eine Einschaltstellung zu den zellkernhaltigen Blutkörperchen. Vor der Ak­ tivierung hat dieses Mittel nur wenig oder keinen Einfluß auf die Zellchemie. Bei der Bestrahlung jedoch geht das Mittel gewisse kova­ lente Bindungen mit den zellkernhaltigen Blutkörperchen ein und hemmt dadurch die metabolische Funktion der Zelle. Die Prozesse der Zelle, insbesondere ihre Fähigkeit, sich zu teilen, werden unterbrochen, und die Zelle stirbt ab.

Cortisol (Cortison) ist ein chemischer Stoff mit besonderer Affini­ tät zu bestimmten Rezeptoren in der zellkernhaltigen Lymphozytenzel­ le. Wie bereits erwähnt, ist die Wirkung des Cortisols bei der Ver­ minderung funktionsfähiger Lymphozyten bei Leukämie-Patienten nicht voll befriedigend. Bei der Verwendung gemäß der Erfindung kann Corti­ sol jedoch in neuartiger und weitaus wirksamerer Weise zur Behandlung der Leukämie dienen.

Vor der Verwendung gemäß der Erfindung muß das Cor­ tisol zuerst photoaktiv gemacht werden. Diese Photoaktivierung kann mit Hilfe bekannter chemischer Methoden erreicht werden, die nicht Gegenstand dieser Erfindung sind. Mit Hilfe dieser bekannten chemi­ schen Methoden können photoaktive chemische Gruppen an verschiedenen Stellen in das Cortisol-Molekül eingeführt werden und so substituier­ te Cortisole erhalten werden, von denen dasjenige mit der höchsten biologischen Aktivität leicht bestimmt werden kann. Chemische Verfah­ ren zur Photoaktivierung des Cortisols und zur Bestimmung des aktiv­ sten Derivats werden in folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

• 1. Katzenellenbogen, J.A., H.N. Myers und H.J. Johnson jr., J. Organ. Chem. 38 (1973), S. 3525-33;
• 2. Katzenellenbogen, J.A., H.J. Johnson jr. und H.N. Myers, Biochemistry 12 (1973), S. 4085-92
• 3. Katzenellenbogen, J.A., H.J. Johnson jr., K.E. Carlson und H.N. Myers, Biochemistry 13 (1974), S. 2896 ff.

Wie aus diesen Arbeiten hervorgeht, konnte die Photoaktivierung der Steroide mit großem Erfolg durch Substituierung mit photoaktiven Diazo- und Azid-Gruppen erreicht werden. Diese Gruppen haben selbst eine hohe Photoaktivität und behalten diese bei, wenn sie in einen anderen chemischen Stoff eingebaut werden, wodurch auch dieser photo­ aktiv wird.

Mit Hilfe bekannter chemischer Verfahren kann 16-Diazocortisol her­ gestellt werden, das für die Verwendung gemäß der Erfindung besonders geeignet ist, da bei ihm ein hoher Prozentsatz der ursprünglichen pharmakologischen Aktivität des Cortisols erhalten ist. Es kann in guter Ausbeute dadurch erhalten werden, daß Cortisol zunächst zu 16-Oximcortisol nitrosiert wird, das kann durch Oxydation mit Chloramin in 16-Diazocortisol übergeführt werden kann. Andere substituierte Cortisole können durch Nitrieren von Cortisol mit Sal­ petersäure in Eisessig erhalten werden. Produkte dieser Nitrierung sind eine Anzahl von Azid-Derivaten, die leicht durch Säulenchromato­ graphie getrennt werden können. Einzelheiten über die Reaktionspara­ meter bei der Herstellung dieser Produkte finden sich in der erwähn­ ten Arbeit von Katzenellenbogen in J. Org. Chem. 38, Seiten 3525-33.

Photoaktives Cortisol mit der obengenannten bevorzugten Struktur oder auch eins der weniger vorteilhaften Derivate tritt nach der Zugabe zum Blut rasch in die Lymphozyten oder andere zellkernhaltige Zellen ein und lagert sich an die Cortisol-Rezeptorstellen dieser Zellen an. Nach einer gewissen Zeit, die so berechnet wird, daß ein hoher Prozentsatz des substituierten Cortisols die Rezeptorstellen errei­ chen kann und die typischerweise 1 Minute bis 2 Stunden, vorzugswei­ se 5 bis 15 Minuten, beträgt, wird das eine Dosis des photoaktivierten Cortisols, die etwa derjenigen entspricht, die bei der Krebsbehand­ lung üblich ist und typischerweise etwa 1 ng bis 100 µg/ml Blut be­ trägt, enthaltende Blut mit UV-Licht bestrahlt. Durch die Bestrahlung des Blutes werden die photoaktiven Gruppen des Cortisol-Moleküls in situ an den Cortisol-Rezeptorstellen aktiviert und bilden Photoadduk­ te aus dem substituierten Cortisol und dem Cortisol-Rezeptor, wodurch die Fähigkeit des Rezeptors, das für die metabolische Aktivität der Zelle lebenswichtige Cortisol zu übertragen, zerstört wird. Nachdem so ein sehr großer Teil der Cortisol-Rezeptoren der Lymphozyten in­ aktiviert worden ist, kann die Zelle ihre Funktion nicht mehr erfül­ len, sich insbesondere nicht mehr teilen, und wird bald darauf zer­ stört.

Für bestimmte Blutbestandteile spezifische Antikörper können erzeugt werden, aber, wie schon erwähnt, war es bisher nicht möglich, sie mit guten Ergebnissen zur Verminderung der Gesamtzahl maligner Zel­ len im Blut zu verwenden, hauptsächlich wegen der bei malignen Zel­ len häufig vorkommenden Strukturveränderungen und Zellphänomene, wie Antigenmodulation, die es den Zellen ermöglichen, sich von den kom­ plexbildenden Antikörpern zu befreien. So können beispielsweise Anti­ körper, die für einen bestimmten Teil maligner T-Lymphozyten spezi­ fisch sind, mit einem großen Teil der Zellen dieses Typs im Blut keine Komplexe bilden, obwohl die Antikörper eine Affinität für diese Zellen haben, und ein beträchtlicher Teil der Lymphozyten, die von Antikörpern zu Komplexen gebunden worden sind, streifen die gebunde­ nen Antikörper wieder ab. Erfindungsgemäß können jedoch photoakti­ vierte Antikörper verwendet werden, die Anzahl funktionstüchtiger Lymphozyten in einem bisher nicht erreichbaren Ausmaß zu vermindern. Darüber hinaus können bei Verwendung gemäß der Erfindung photo­ aktivierte Antikörper, die spezifisch mit anderen Blutbestandteilen, wie unerwünschten Antikörpern, reagieren, auch dazu benutzt werden, die Gesamtzahl dieser Bestandteile im Blut mit ähnlich hoher Wirksam­ keit zu vermindern.

Verfahren zur Herstellung und Reinigung der für eine bestimmte Zelle oder einen immunogenen Stoff spezifischen Antikörper sind bekannt und brauchen daher hier nicht beschrieben zu werden. Es dürfte der Hinweis genügen, daß große Mengen sehr spezifischer monoklonaler An­ tikörper durch Hybridoma und andere bekannte Methoden hergestellt werden können.

Chemische Verfahren, mit deren Hilfe die bei der Verwendung gemäß der Erfindung brauchbaren Antikörper photoaktiv gemacht werden können, sind ebenfalls bekannt. Praktisch alle Antikörper haben eine Anzahl von Stellen, die die Herstellung photoaktiver Derivate ermöglichen. Verfahren, mit deren Hilfe fremde Gruppen an einen Antikörper ange­ fügt werden können, ohne dessen Fähigkeit zur Komplexbildung mit sei­ nem spezifischen Antigen zu beeinträchtigen, sind beispielsweise im Handbook of Experimental Immunology, hrsgg. von D. M. Weir, Verlag J. B. Lippincott, 1978, Seiten 15.1 bis 15.30, beschrieben. Es ist natürlich wichtig, daß bei der Herstellung der Derivate nicht der Bindungsbereich des Antikörpers zerstört wird, der für die Zielzelle spezifisch ist. Im Hinblick auf die Anzahl möglicher Stellen für die Derivatbildung bei den meisten Antikörpern und den vielen verschie­ denen Methoden zum Einführen einer photoaktiven Gruppe, wie der be­ vorzugten Diazo- oder Azidgruppe, wird es jedoch selten notwendig sein, den Bindungsbereich vorsichtshalber spezifisch zu schützen. Sollte jedoch festgestellt werden, daß der Bindungsbereich eines An­ tikörpers durch die Einführung einer photoaktiven Gruppe zerstört wird, so können bekannte Methoden zum Schutz des Bindungsbereichs und zum späteren Abtrennen der schützende Gruppe angewendet werden.

Wenn für einen Blutbestandteil, der bei einer bevorzugten Verwendung gemäß der Erfindung beispielsweise die malignen T-Lymphozyten eines Patienten sein kann, spezifische photoaktivierte Antikörper dem Blut des Patienten zugesetzt werden, bilden sie rasch mit den T-Lymhozy­ ten, bei denen Übereinstimmung der Antigenstelle mit dem Bindungs­ bereich des Antikörpers besteht, Komplexe. Zahlreiche Antikörper kön­ nen jedoch infolge von Mängeln in ihrer Bindungszone oder an den Rezeptoren der Zielzelle keinen echten Antikörper-Antigen-Komplex bil­ den, obwohl sie von den Ziel-Lymphozyten angezogen werden. Bei Be­ strahlung mit UV-Licht einer Wellenlänge, bei der die in die Anti­ körper eingeführte photoaktive Einheit aktiviert wird, bilden die mit den Zellen zu Komplexen zusammengetretenen Antikörper mit diesen Zellen Photoaddukte und werden dadurch dauerhaft an die Zellen gebunden, wo­ bei eine Antigenmodulation, die zu einem Aufbrechen des Komplexes führen könnte, ausgeschaltet wird. Andere Antikörper, die bisher mit Zielzellen, von denen sie angezogen wurden, wegen ungenügender Über­ einstimmung der jeweiligen Bindungsbereiche keine Komplexe bildeten, bilden nach Photoaktivierung mit diesen Zellen Photoadduktkomplexe. Auf diese Weise können Dosen photoaktivierter Antikörper in der glei­ chen Größenordnung, wie sie gebräuchlicherweise bei der Behandlung von Krankheiten angewendet werden, nämlich etwa 1 ng bis 100 µg/ml Blut, mit therapeutischem Effekt zugesetzt werden.

Die vorstehend beschriebene photoinduzierte AntikörperAntigen-Kom­ plexbildung kann durch den Einbau mehrerer photoaktiver Gruppen in die Antikörperstruktur noch verstärkt werden, da die Gegenwart mehre­ rer photoaktiver Einheiten an dem Antikörper die Wahrscheinlichkeit erhöht, daß ein einziger Antikörper mit mehr als einer Zielzelle ei­ nen Komplex bilden kann. Wenn solche Antikörper bei der Verwendung ge­ mäß der Erfindung eingesetzt werden, zeigen sie eine erhöhte Neigung zur Bildung von Netzen oder Ketten komplex gebundener Zellen, die aus dem Blut besonders leicht abgetrennt werden können.

Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, daß für besondere unerwünschte natürliche Antikörper oder andere immunogene chemische Stoffe spezi­ fische Antikörper photoaktiv gemacht und bei der Verwendung gemäß der Erfindung zur Bildung von Komplexen eingesetzt werden, die diese che­ mischen Stoffe fest binden und ihre Entfernung aus dem Blut mit we­ sentlich höherer Effektivität gestatten, als dies bisher möglich war.

Bei der Verwendung der genannten photoaktiven chemischen Stoffe gemäß der Erfindung wird - unabhängig von der Art des verwendeten photoaktiven chemischen Stoffes - das einem Patien­ ten entnommene Blut diskontinuierlich behandelt. Vorzugsweise wird es nach Entnahme beim Patienten durch eine Behandlungssta­ tion geleitet, wo die Bestrahlung stattfindet. Eine derartige Behand­ lungsstation kann die Form eines langgestreckten flachen Strömungs­ kanals haben, dessen Wände für das zum Aktivieren des photoaktiven chemischen Stoffes benutzte UV-Licht durchlässig sind. Typische Strah­ lungsdosen betragen 0,1 bis 100 J/cm², vorzugsweise 5 bis 60 J/cm², Blutoberfläche, typische Strömungsgeschwindigkeiten in der Behand­ lungsstation 10 bis 75 m/min.

Nach der Behandlung wird die gesamte Blutportion dem Patienten wieder zugeführt. Je nach dem verwen­ deten photoaktiven chemischen Mittel kann es jedoch vorteilhaft sein, das behandelte Blut vor der Rückführung zum Patienten zu filtrieren oder zu zentrifugieren.

Das Blut wird zunächst dem Kör­ per eines Patienten entnommen. Typischerweise wird das Blut mittels einer Spendernadel abgenommen, die beispielsweise in die rechte Unter­ armvene eingeführt wird. Die Strömungsgeschwindigkeit bei der Ausführung liegt bei 10 bis 75 ml/min, vorzugsweise 40 bis 50 ml/min. Die Strömung wird mit Hilfe einer Pumpe erzeugt, die in dem Zustrombereich an­ geordnet ist und von einer der zahlreichen Bauarten sein kann, die für die Blutförderung zur Verfügung stehen.

Wie aus der einschlägigen Medizin bekannt, werden dem Blutstrom in der Nähe der Blutentnahmestellen, zweck­ mäßigerweise Antikoagulantien zugesetzt. Diese Antikoagulantien kön­ nen Lösungen saurer Citrat-Dextrose und/oder Heparin oder andere für diesen Zweck brauchbare Präparate sein.

In dem Blutstrom wird zweckmäßigerweise ein Venenverschlußfüh­ ler angeordnet. Ein solcher Fühler besteht im wesentlichen aus ei­ nem Speicher oder Flüssigkeitspuffer und hat die Aufgabe, die Entste­ hung von Blasen oder deren Bestehenbleiben im Blutstrom zu verhindern.

Bei einer bevorzugten Verwendung gemäß der Erfindung wird der photo­ aktive chemische Stoff am besten dem Blut in Strömungsrichtung des Blutes hinter der Pumpe und unmittelbar vor der Stelle, wo das Blut in die Bestrahlungsstation eintritt, zuge­ setzt.

Wie bereits vorstehend dargelegt, sind bevorzugte photoaktive chemi­ sche Stoffe photoaktiviertes Cortisol, photoaktivierte Antikörper, die für Antigenstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen spezifisch sind, und photo­ aktivierte Antikörper, die spezifisch für Antigenstellen immunogener chemi­ scher Stoffe sind. Um sie in den Blutstrom einzuführen, werden sie am besten in einer isotonischen Lösung gelöst und direkt in den Blut­ strom eingespritzt. Die Mittel werden mit einer der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes vergleichbaren Geschwindigkeit eingespritzt, damit in dem Blutstrom die für das betreffende Mittel erwünschte Konzentration erreicht wird, bevor das Blut in die Bestrah­ lungsstation eintritt.

Wie ersichtlich, ist das Hauptziel der bisher beschriebenen Maßnahmen, die gewünschte Konzentration des photoaktiven chemischen Stoffes im Blut vor dessen Einführung in die Bestrahlungsstation sicherzustel­ len.

In der Bestrahlungsstation, die aus einer Bestrahlungskammer und einer Strahlenquelle besteht, wird das Blut, das das photo­ aktive Mittel in der gewünschten Konzentration enthält, mit UV-Licht bestrahlt, dessen spektraler Hauptanteil in dem für die Aktivierung des angewendeten photoaktiven Mittels bevorzugten Bereich liegt. Die Werkstoffe für die Bauteile der Bestrahlungsstation müssen so ge­ wählt werden, daß sie den Durchgang des gewünschten spektralen An­ teils des UV-Lichts nicht behindern.

Die Bestrahlungsstation besteht aus einer Blutbehandlungs- oder Be­ strahlungskammer mit einem Einlaß und einem Auslaß sowie im Abstand davon einer UV-Lichtquelle. Die Form der Kammer kann verschieden sein; sie muß jedoch das Haupterfordernis erfüllen, daß die der UV-Lichtquelle gegenüberliegende Wand für UV-Strahlung durchlässig ist. Die Kammer (oder mindestens die Wand) besteht daher typischerweise aus einem für UV-Licht durchlässigen Kunststoff, wie er auch für Schläuche zur Verabreichung intravenöser Infusionen verwendet wird, beispielsweise Polyvinylchlorid oder dergleichen. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform besteht die Bestrahlungskammer aus einer einfachen Hülle, die von oben und unten bestrahlt wird. Bei dieser Ausführungs­ form fließt das zu behandelnde Blut in einem zentralen Hohlraum durch die Bestrahlungskammer, der im wesentlichen einen rechtecki­ gen Querschnitt von geringer Dicke hat. Die Oberfläche der Kammer ist den UV-Lichtquellen so angepaßt, daß das in der Kammer befindliche Blut die gewünschte Strahlungsdosis erhält. Es ist auch möglich, daß eine Rohrschlange mit einem Querschnitt in Form einer abgeflachten, langgestreckten Ellipse in oder an einer Trägerplatte befestigt ist. Der Ein­ laß der Rohrschlange hat kreisförmigen Querschnitt und ist an einer Stelle stromabwärts der Pumpe angeordnet. Die Einspeisungsstelle für den verwendeten photoaktiven chemischen Stoff liegt Stromabwärts nach der Pumpe. Der stark abgeflachte Quer­ schnitt der Rohrschlange gewährleistet einen guten Blutdurchfluß, mehr noch aber eine gute Exposition des durchfließenden Blutes gegenüber der UV-Strahlung. Der Auslaß hat wieder kreisförmigen Querschnitt.

Unabhängig von der sonstigen Ausbildung der Kammer, sollte die Kam­ mer so dünn wie möglich sein. Die Dicke der Kammer kann 0,05 bis 10 mm betragen; eine Dicke von 0,05 bis 1 mm ist besonders vorteilhaft.

Die UV-Lichtquelle 30 kann aus einem oder mehreren nebeneinander oder anderweitig angeordneten UV-Licht-Lampen 41 bestehen, die jeweils mit einem Reflektor 42 ausgerüstet sein können. Als UV-Lichtquellen können die im Handel erhältlichen UV-Lampen verwendet werden.

Beispielsweise kann die UV-Lichtquelle 30 aus einer einzigen 1000-W- Quecksilberdampflampe bestehen. In Verbindung mit geeigneten Filtern ergibt diese UV-Lichtquelle ein gutes, verhältnismäßig kontinuierliches von hoher Strahlungsintensität zwischen 320 und 400 nm. Die Lampe kann mit einem geeigneten Reflektor in einem Abstand von 5 bis 30 cm von der Kammer 28 angeordnet werden. Bei den angegebenen Durchflußgeschwindig­ keiten ergibt eine solche UV-Lichtquelle eine dem Zweck der Verwendung entsprechende Energieabsorption.

Das aus der Bestrahlungsstation durch den Auslaß austretende Blut kann direkt dem Patienten auf einem dem Fachmann bekannten Weg wieder zugeführt werden. Vor der Rückführung des behandelten Blutes an dem Patienten kann das Blut auch noch einem Wärmeaustausch unterworfen werden, um die Temperatur des Blutes, falls sie sich bei der Behandlung wesentlich geändert hat, der Bluttemperatur im Körper des Patienten anzupassen.

Wenn photoaktivierte Antikörper, die für Antigenstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen oder Antigenstellen immunogener chemischer Stoffe spezifisch sind, verwendet werden, enthält das dem Patienten reinfundierte Blut Blutkörperchen (oder den unerwünschten immunogenen chemischen Stoff in einer komplexen Bindung an den Antikörper, wodurch die für eine Entfernung aus dem Blutstrom gekennzeichnet sind. Da aber diese Komplexe aus photoaktiviertem Antikörper im wesentlichen bereits vollständig vor dem Austritt des Blutes aus der Bestrahlungsstation gebildet werden, darf dem Blut entweder nur eine verhältnismäßig kleine Menge des photoak­ tivierten Antikörpers zudosiert werden, um nicht das biologische Blut­ reinigungssystem des Patienten zu überlasten, oder das Blut muß vor der Rückführung an den Patienten gefiltert oder zentrifugiert werden. Üblicherweise wird die Behandlungsvorrichtung mit einer kontinuierlich arbeitenden Zentrifuge (oder einem anderen Filtrationssystem) aus­ gerüstet, die mehrere Funktionen erfüllt.

Bei der Ausführung der Verwendung gemäß der Erfindung mit photoakti­ vierten Antikörpern lassen sich die gebildeten Antikörperkomplexe leicht von den erwünschten anderen Blutfraktionen trennen, und zwar entweder durch Filtrieren oder mit Hilfe einer Zentrifuge.

Die kontinuierlich arbeitende Zentrifuge kann noch zu einem weite­ ren wichtigen Zweck verwendet werden. Insbesondere kann ein Teil oder das ganze Blutplasma entfernt und durch frisches Blutplasma ersetzt werden. Durch diesen "Waschvorgang" kann über­ schüssiger photoaktiver chemischer Stoff entfernt mit dem Plasma ent­ fernt und dieses durch eine isotonische Flüssigkeit ersetzt werden, die frei von dem chemischen Stoff ist. Das dem Pati­ enten wieder zugeführte Blut ist dann frei von überschüssigem photoaktiven che­ mischen Stoff und enthält nur jenen Teil, der in der erwünschten Wei­ se mit dem behandelten Blutbestandteil verbunden ist.

Wie schon erwähnt, wird die Blutbehandlung in der beschriebenen Vorrichtung diskontinuierlich vorgenommen. Dabei wird dem Patienten zunächst eine bestimmte Blutmenge entnommen. Diese Blutmenge kann bereits die gewünschte Menge des gelösten photoaktiven chemischen Stoffes enthalten, z. B. durch dessen vorherige Verarbreichung an den Patienten, oder das Mittel kann extern dem entnommenen Blut beigemischt werden. Die das Mittel ent­ haltende Blutmenge wird dann einer Bestrahlungsstation zugeführt, wo sie mit der gewünschten Dosis UV-Licht bestrahlt wird. Bei dieser Be­ handlung kann das Blut, wie vorstehend beschrieben, durch die Bestrah­ lungsstation fließen, oder das Blut kann in einer Bestrahlungskammer entsprechender Abmessungen unter stationären Bedingungen bestrahlt werden, bis ihm die erforderliche Energiedosis zugeführt worden ist. Danach wird das Blut aus der Behandlungskammer entnommen und entweder, wie oben beschrieben, zentrifugiert oder direkt wieder dem Patienten zugeführt.

Claims (2)

1. Verwendung eines photoaktiven chemischen Stoffes aus der Gruppe

• 1. photoaktivierte Cortisone, die spezifisch für Steroid-Rezeptorstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen sind,
• 2. photoaktivierte Antikörper, die spezifisch für Antigenstellen zellkernhaltiger Blutkörperchen sind, und
• 3. photoaktivierte Antikörper, die spezifisch für Antigenstellen immunogener chemischer Stoffe sind, zum Vermindern der Gesamtmenge eines funktionstüchtigen Blutbestandteils in menschlichem Blut durch extrakorporales Bestrahlen des Blutes mit UV-Licht.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der photoaktive chemische Stoff 16-Diazocortison ist.