SE460519B - System foer att reducera den verksamma populatione n av en blodbestaandsdel i blod med ett fotoaktivt kemiskt aemne - Google Patents
System foer att reducera den verksamma populatione n av en blodbestaandsdel i blod med ett fotoaktivt kemiskt aemneInfo
- Publication number
- SE460519B SE460519B SE8203547A SE8203547A SE460519B SE 460519 B SE460519 B SE 460519B SE 8203547 A SE8203547 A SE 8203547A SE 8203547 A SE8203547 A SE 8203547A SE 460519 B SE460519 B SE 460519B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- blood
- patient
- chamber
- radiation
- photoactive
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3681—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3616—Batch-type treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3681—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation
- A61M1/3683—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation using photoactive agents
- A61M1/3686—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation using photoactive agents by removing photoactive agents after irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3623—Means for actively controlling temperature of blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
460 519 2
cyter ur blodet. Det är sålunda t.ex. känt att mata blodet genom
en kontinuerlig centrifug, i vilken man försöker att selektivt
avlägsna lymfocyter för att reducera populationen av de senare i
det därigenom behandlade blodet. I allmänhet har emellertid denna
teknik varit ineffektiv dels på grund av att densitetsskillnader-
na mellan blodfraktionerna innehållande de oönskade lymfocyterna
och fraktioner innehållande önskade blodkomponenter är otillräck-
liga för att säkerställa att en hög andel av de förra avlägsnas
medan höga andelar av de senare hålls kvar.
Det är också väl känt att behandla sjukdomar, såsom leukemi, med
elektromagnetisk högenergistrålning inkluderande området för rönt-
genstrålning. Även om sådan behandling ofta inriktas på inre kropps-
organ, i vilka blodcellerna bildas, har det också varit känt att
bestrâla blodet med röntgenstrålning utanför kroppen (blodet har
först tagits ut), varigenom strålningen ej riktats direkt mot krop-
pen eller inre organ hos densamma. Denna teknik är visserligen ef-
fektiv men ej selektiv, genom att den intensivt nedbry;ande ener-
gin förutom att förstöra oönskade celler, inaktiverar eller för-
stör komponenter i blodet, som är önskvärda att kvarhålla i Vi'
talt tillstånd.
Bland farmaceutiska medel som används fbr att behandla överskott
av lymfocytpopulationer beroende på leukemi återfinns medel som
är aktiva mot själva lymfocyten. Kortison är ett sådant medel men
dess verkan är emellertid begränsad eftersom den ej fullständigt
undertrycker den abnorma metaboliska aktiviteten hos den sjukdoms-
alstrande lymfocyten. Den mekanism, varmed kortison påverkar lym-
focytceller, är ej helt klarlagd men man tror att ämnet specifikt
binds till kortisonreceptorer i lymfocyten och medbringas av dessa
mobila receptorer till cellens kärna, där den förändrar cellens
metaboliska aktivitet.
Vissa andra kemiska ämnen är kända eller antas svagt bindas till
nukleinsyrorna hos vissa kärnförsedda celler, där de skjuts in ge-
nom att bilda molekylära komplex genom kemiska lågenergireaktio-
ner eller intermolekylära attraktioner, vilka vanligen är över-
gående och otillräckliga för att påtagligt påverka hastigheten för
DNA-syntesen i cellen.
Vissa ligerande proteiner kända som antikroppar är också aktiva
mot lymfocyter. Växelspelet mellan en antikropp och en specifik
lymfocyt kräver att lymfocyten har en plats eller antigen, som
är geometriskt och kemiskt receptiv mot en motsvarande aktiv plats
på antikroppen. De krafter, som binder en antikropp till en anti-
gen, består av attraherande krafter inkluderande vätebindningar, '
opolär bindning, jonsamverkan och van der Waals-krafter, vilkas
styrka är omvänt proportionell mot avståndet mellan de samverkan-
de grupperna. Sålunda kan strukturella variationer i lymfooytmem-
branet med uppgift att förändra antigenens geometri fungera så
att antikroppens bindning till antigenen förhindras. När väl en
antikropp binds till en antigen på en cell, kan cellen undergâ
"antigen modulation“ eller förändrad cellulär differentiering och
därigenom bryta antikropparnas bindning på densamma och förstöra
antikropparnas affinitet mot densamma. När en lymfocyts membran
har en struktur, som blockerar antikroppen från dess antigenplats,
kommer antikroppen, även om den fortfarande attraheras till anti-
genen, att vara ur stånd att bilda någon bindning av permanent
slag. Även om variationer i cellstrukturen mera är regel än undan-
tag med maligna celler och "antigenmodulation“ i hög utsträckning,
förekommer i antikropp-cellantigenkopplingar, har det ej varit
möjligt att effektivt bekämpa leukemiceller med antikroppar.
Användningen av antikroppar för att permanent inaktivera eller ta
bort immunogena kemikalier, som kan återfinnas i blodet, såsom
oönskade naturliga antikroppar, har också förhindrats av antikrop-
pens oförmåga att irreversibelt eller starkt komplexbindas med
antigener.
Ovan beskrivna farmakologiska reaktioner kan förstärkas med an-
vändning av fotoaktiva kemiska analoger. Fotoaktiva kemiska ämnen
är föreningar som innehåller en eller flera grupper, som excite-
ras av tillfällig ultraviolett strålning och som i aktiverat till-
stånd har en tendens att bilda kovalenta bindningar med angränsan-
de kemiska grupper. Reaktiviteten hos olika fotoaktiva ämnen vari-
erar från de kemiskt specifika till ämnen med stor reaktivitet mot
460 519 4
praktiskt taget vilken grupp som helst, vilket är fallet med
diazo- och azidgrupper. Diazo- och azidgrupperna utgör föredragna
fotoaktiva grupper för kemiska ämnen för användning enligt upp-«
finningen med fotoaktivitet, som är väsentlig vid förfarandet
enligt uppfinningen. Före tillkomsten av föreliggande uppfinning
har fotoaktiva kemiska ämnen använts endast i mycket begränsad
omfattning. På klinisk nivå har en klass av fotoaktiva förenin-
gar, psoralenerna, använts för att behandla patienter som lider
av psoriasis. Andra användningsområden för dessa ämnen har be-
stått i nästan uteslutande experimentella undersökningar av cel-
lens fysiologi och kemi, som rapporterats t.ex. i följande ar-
tiklar i Annals of N.Y. Acad, Sci. 346, "Photoaffinity Probes
in the Antibody Combining Region", Richards, F.F. och Lifter, J.,
sid. 78-89 och "Photolabile Antibiotics as Probes of Ribosomal
Structure and Function", Cooperman, B.S., sid. 302-323.
Med systemet enligt uppfinningen möjliggörs säker och effektiv
reduktion av den verksamma populationen av vissa blodbeståndsie-
lar. Närmare bestämt gör uppfinningen det möjligt att reducera
den verksamma populationen av vissa kärnförsedda celler och oöns-
kade kemiska antigensubstanser, såsom oönskade autoreaktiva an-
tikroppar, i blodet hos en mänsklig individ.
Systemet enligt uppfinningen kännetecknas av att det innefattar
(a) en kontinuerligt arbetande transportanordning avsedd att
transportera blod från en patient genom en blodbehandlingskamma-
re och tillbaka till patienten,
(b) en tillförselanordning för att tillföra ett fotoaktivt ke-
miskt ämne till blodet, som transporteras genom kammaren, vilken
kammare omfattar en ledning för passage av blodet, vilken led-
ning är konstruerad av-ett material väsentligen transparent för
aktiverande UV-strålning och vilken ledning bildar en tunn trans-
portväg med en tjocklek av mellan 0,05 och 10 mm genom kammaren
för att tillhandahålla en adekvat uppehâllstid för blodet som
skall exponeras för UV-strålning,
(c) en UV-strålkälla med sina spektralkomponenter väsentligen
inom området mellan 3200 och 4000 A med toppintensiteter vid ca
3600 - 3700 Å, varvid nämnda blodbehandlingskammare är avpassad
460 519
5
för att ta emot UV-strålning från nämnda källa och nämnda medel
kan vara aktiverat för att bilda fotoaddukter med receptorer på
eller i nämnda blodbeståndsdel och
(d) en blodseparationsanordning nedströms om blodbehandlingskam-
maren för att ta emot helblod från nämnda tnansportanordning och
för att återföra en blodfraktion därtill, vilken separationsan-
ordning är utformad för att avskilja minst en blodfraktion be-
rikad på en beståndsdel, som skulle kunna överbelasta patientens
organsystem från blodet som transporteras genom nämnda transport-
anordning.
Vid bestrålning induceras det fotoaktiva kemiska ämnet att bil-
da en permanent fotoaddukt med dess associerade plats i eller
på den kärnförsedda blodcellen eller immunogena kemikalien, var-
igenom säkerställes att den addukterade beståndsdelen förstörs.
Det bestrålade blodet återföres sedan till patienten.
När ett fotoaktivt kemiskt ämne med affinitet för nukleinsyran
hos den kärnförsedda cellen, såsom lymfocyter, används i samband
med uppfinningen, drar nämnda intermolekylära attraherande kraf-
ter medlet in i en förbindelse med nukleinkärnorna hos lymfocy-
terna. Före aktiveringen har ämnet ringa eller ingen effekt på
cellens kemi men vid bestrålning bildar ämnet vissa kovalenta
bindningar med nukleinsyrorna i cellen och inhiberar därigenom
cellens metaboliska funktion. På detta sätt har cellens proces-
ser avbrutits och isynnerhet dess förmåga att delas och resulta-
te; blir att cellen går under.
Fotoaktiva kemiska ämnen med affinitet för DNA har vid använd-
ning i samband med uppfinningen en mycket önskvärd fördel genom
att försvagningen och förstöringen av lymfocyter tenderar att
vara selektiv för vissa sjukdomar, såsom leukemi gentemot de cel-
ler som man helst önskar reducera, på grund av det faktum att
det är sådana celler som undergår den mest intensiva metaboliska
'aktiviteten, varigenom de utgör de celler som utg§r det största
föremålet för undanröjande behandling enligt uppfinningen.
Kortison är ett kemiskt ämne som har affinitet för vissa recep-
. uzf--rv a »mt-_ ' " ~
460 519
torer i lymfocetcellen. Som tidigare nämnts har kortison när
det gäller att reducera den verksamma lymfocytpopulationen hos
patienter lidande av leukemi inte varit helt tillfredsställande.;
Enligt föreliggande uppfinning kan emellertid kortison användas
för att behandla leukemi på ett nytt och vida effektivare sätt.
Innan det används i samband med uppfinningen måste kortison först
göras fotoaktivt. Fackmannen på området inser att fotoaktiverin-
gen av kortison kan uppnås med användning av etablerad kemisk
teknik. Detaljerna i denna kemi bedöms ej ligga inom föreliggan-
de uppfinnings ram, som är begränsad till ett system, varigenom
vissa kemiska ämmen kan användas för att uppnå tidigare icke upp-
nådda reduktioner i den verksamma populationen av vissa blodbe-
ßtåfidsdslar, Fackmannen på området inser också att med använd-
ning av etablerad kemisk teknik inkluderande vid behov sådan för
skydd av bindningsplatsen, kan kortison infuseras med en foto-
aktiv grupp i flera positioner och att de substituerade kortiso-
nerna kan utvärderas och den homolog, som bibehåller den största
procentandelen av kortisonets normala biologiska aktivitet lätt
bestämmas._Kemin vid ovan beskrivna fotoaktivering och bestäm-
ning av den mest aktiva homologen är noggrant diskuterad i föl-
jande artiklar:
1. Katzenellenbogen, J.A., H.N. Myers och H.J. Johnson, Jr.,
1973, J. Org. Chem. 38: 3525-33.
2. Katzenellenbogen, J.A., H.J. Johnson, Jr. och H.N. Myers,
1973, Biochemistry 12: 4085-92,
3. Katzenellenbogen, J.A., H.J. Johnson, Jr.,
H.N. Myers, 1974, Biochemistry 13: 2896-94.
K.E. Carlson och
Såsom framgår av dessa artiklar har fotoaktiveringen av steroi-
der uppnåtts med stor framgång genom att substituera de fotoak-
tiva grupperna kända som diazo- och azidgrupper. Dessa grupper
har var för sig en hög grad av inbyggd fotoaktivitet och denna
aktivitet bibehålles när de får ingå i ett annat kemiskt ämne,
>
som därigenom blir fotoaktivt.
Med användning av känd fotoderivatiseringsteknik kan 16-di-azo-
kortison, som utgör den föredragna substansen för användning en-
460 519
ligt uppfinningen för att kvarnålla en hög grad av dess ur-
sprungliga farmakologiska aktivitet, syntetiseras i högt utbyte
genom att först nitrosera kortison till 16-oximokortison, som
kan överföras till 16-diazokortison genom kloraminoxidattion.
Andra substituerade kortisoner kan tas fram genom nitrering av
kortison med salpetersyra i isättika. Produkterna från detta
nitreringssteg är flera azidderivat, som lätt kan separeras me-
delst kolonnkromatografi. De använda reaktionsparametrarna för
att tillverka dessa produkter återfinns i detalj i nämnda artikel
av Katzenellenbogen i J. Org. Chem. 38: 3525-33.
Fotoderivatiserad kortison med ovan angivna föredragna struktur
eller en av andra möjliga, mindre föredragna homologer tränger
vid tillsats till blodet lätt in i lymfocyterna eller andra kärn-
försedda celler och associerar sig med kortisonreceptorplatser-
na i dessa celler. Efter ett lämpligt intervall, framräknat för
att göra det möjligt för en hög procentandel av det substituera-
de kortisonet att nå fram till dessa receptorplatser, vanligen
mellan 1 minut och 2 timmar och företrädesvis mellan 5-15 minu-
ter, kommer det blod som innehåller en dos av upplöst fotoaktive-
rat kortison som närmar sig det som konventionellt används vid
cancerbehandling, vanligen mellan ca 1 nanogram och 100 mikro-
gram per ml blod, att bestrålas med UV-strålning. Genom bestrâl-
ningen av blodet aktiveras de fotoaktiva grupperna på kortisonmo-
lekylerna in situ vid kortisonreceptorplatserna och leder till
bildning av fotoaddukter mellan det substituerade kortisonet och
kortisonreceptorn och följden blir att receptorns förmåga att
överföra kortison vitalt till den fortsatta metaboliska aktivi-
teten hos cellen förstörs. Pâ detta sätt har en mycket stor an-
del av kortisonreceptorerna 1 lymfocyterna inaktiverats, celler-
na kommer mycket snabbt att bli ur stånd att fungera och isynner-
het att dela sig och det sker en snabb nedbrytning av dem.
Antikroppar specifika mot speciella blodbeståndsdelar kan alst-
ras men som ovan nämnts har det ej varit möjligt att använda dem
med goda resultat för att reducera populationen av maligna cel-
ler i blodet på grund av variationerna i strukturen som är gemen-
samma med maligna celler och cellfenomen, såsom antigenmodula-
460 519
tion, som gör det möjligt för celler att befria sig från komp-
lexbundna antikroppar. Sålunda kan t.ex. antikroppar som är spe-
cifika för en särskild typ av malign T-lymfocyt, vara ur stånd
att komplexbildas med en stor andel celler av nämnda typ i blo-
det oavsett om antikropparna har affinitet mot dessa celler, och
en avsevärd andel lymfocyter som komplexbundits av antikroppar-
na sprider ut sina bundna antigener, varigenom antikropparnas
grepp om dem-bryts. Enligt föreliggande uppfinning kan emeller-
tid fotoaktiverade antikroppar användas för att reducera den
verksamma lymfocytpopulationen till en tidigare icke uppnâelig
grad. Dessutom kan med användning av systemet enligt uppfinningen
fotoaktiverade antikroppar, som är specifikt reaktiva mot andra
blodbeståndsdelar, såsom oönskade antikroppar, också användas för
att reducera populationen av dessa beståndsdelar i blodet med
samma goda verkan.
De metoder, varmed en antikropp specifik för en speciell cell
eller immunogen kemikalie framställes och renas, är väl kända
inom området och behöver ej beskrivas här och det må vara till-
räckligt att säga att stora mängder mycket specifika monoklona
antikroppar kan framställas genom Hybridoma eller andra etable-
rade tekniker.
Den kemiska teknik, varmed en antikropp som används enligt upp-
finningen kan göras fotoaktiv, utgör också väl känd teknik för~-J
fackmannen. Det är också uppenbart för fackmannen att praktiskt
taget alla antikroppar har ett antal platser lämpliga för foto-
aktiv derivatisering. metoder, varmed kroppar som är främmande
för en antikropp kan adderas därtill utan att skada antikroppens
förmåga att komplexbildas med dess specifika antigener har t.ex.
beskrivits i the Handbook of Experimental Immunology, Weir, D.M.,
pub. J.ß.1.ipp'1ncott, 1978, sia. 1s.1-1s.3o. För befrämjande av
syftet med uppfinningen är det viktigt att derivatiseringen ej
förstör det kombinerande området hos antikroppen, som är speci-
fikt för målcellen. Härvid bör nämnas att med hänsyn till antalet
»àategtiella platser tillgängliga för derivatisering på de fles-
ta antikroppar och de många olika tekniker, varmed de kan infu-
ceras med en fotoaktiv grupp, såsom de föredragna diazo- och
460 519
9
azidgrupperna, blir det knappast nödvändigt att företa försik-
tighetsåtgärden att specifikt skydda det kombinerande området.
När det emellertid är uppenbart att det kombinerande området på
en antikropp på annat sätt skulle kunna förstöras genom foto-
derivatiseringen av denna antikropp, kan man emellertid tilläm-
pa etablerad teknik för att skydda kombinationsplatser och ef-
terföljande avlägsnande ur skyddsgruppen.
När fotoaktiverade antikroppar specifikt reaktiva för vissa
blodbeståndsdelar, som t.ex. enligt en föredragen utföringsform
av uppfinningen kan vara de maligna T-lymfocyterna hos en pati-
ent, sättes till den patientens blod vid tillämpning av systemet
enligt uppfinningen, komrfl; de mycket snabbt att komplexbindas
med T-lymfocyter, för vilka det föreligger den nödvändiga mot-
svarigheten till antikroppkombinerande område och cellens an-
tigenplats. På grund av felaktigheter i sina egna kombinerande
områden eller i målcellernas receptorer kan emellertid många
antikroppar trots att de attraheras till mållymfocyterna, vara
ur stånd att bilda ett verkligt antikropp-antigenkomplex. Vid
bestrålning med UV-strålning vid en våglängd i stånd att aktive-
ra den specifika fotoaktiva gruppen, som infuserats i antikrop-
parna, kommer de fotoaktiva grupperna på antikropparna som har
komplexbundits att företrädesvis bilda fotoaddukter med de komp-
lexbundna cellerna och därigenom permanent binda dem till deras
komplexbundna antikropp och därmed mäjligheten till antigen mo-
dulering elimineras, vilket skulle kunna möjliggöra att komplex-
et kan brytas. Andra antikroppar, som man tidigare misslyckats
med att komplexbinda med någon av målcellerna, till vilka de
attraherades på grund av otillräcklig motsvarighet i respektive
bindningsområden, kommer vid fotoaktivering företrädesvis att
bilda fotoaddukter med dessa celler och därmed skapa ett foto-
adduktkomplex av tidigare ej existerande slag. På det beskrivna
sättet kan doser av fotoaktiverad antikropp som närmar sig de,
som konventionellt används vid behandling av sjukdomar, dvs i
storleksordningen från ca 1 nanogram till 100 mikrogram per ml
blod, tillföras med terapeutisk verkan.
Ovan beskrivna fotoinducerade antikropp-antigenkomplexbildning
4-60 519 w
förstärks genom infusionen av multipla fotoaktiva grupper i an-
tikroppstrukturen, ty närvaron av flera fotoaktiva grupper på
antikroppen ökar sannolikheten för att en enkel antikropp skall
förmå komplexbildas med mer än en mâlcell. När sådana antikrop-
par används enligt uppfinningen, har de en förbättrad benägenhet
att bilda nätverk eller kedjor av komplexbundna celler, som kan
avlägsnas ur blodet med speciell utrustning.
Det ligger också inom uppfinningens ram att antikroppar som är
specifika mot särskilda oönskade naturliga antikroppar eller and-
ra immunogena kemiska ämnen kan göras fotoaktiva och användas
enligt uppfinningen för att bilda komplex, som starkt binder des-
.sa kemikalier och underlättar deras avlägsnande ur kroppen med
betydligt större effektivitet än vad som tidigare varit möjligt.
Enligt uppfinningen kan, oavsett den typ av fotoaktivt kemiskt
ämne som används, blod som tagits ut ur en patient för behand-
ling hanteras satsvis men företrädesvis formas till ett extra-
korporealt flöde och matas genom en behandlingsstation, där be-
strålningen utföres. En sådan behandlingsstation kan ha formen
av en långsträckt, tillplattad rörformad kanal, vars väggar är
i huvudsak transparenta för det infallande ultravioletta ljuset
(UV), som används för att aktivera det fotoaktiva kemiska ämnet.
Representativa bestrålningsdoser ligger mellan ca 0,1 - 100
joule per cm2 och företrädesvis mellan ca 5-60 joule per gmz
blodyta oavsett om metoden tillämpas på kontinuerlig eller dis-
kontinuerlig basis och representativa värden på flödeshastighe-
ten genom bestrålningsstationen kan ligga inom omrâdet ca 10-75
Iml/min.
Efter behandlingen kan hela satsen eller det bestrâlade flödet
av uttaget blod âterföras till patienten. Beroende på vilket
fotoaktivt kemiskt ämne som används vid behandlingen av blodet
kan det emellertid vara att föredra att filtrera eller centrifu-
gera det behandlade blodet innan det återföres till patienten.
De fall, då en sådan behandling skall bedömas vara lämplig, ut-
reds närmare i efterföljande detaljerade beskrivning av uppfin-
ningen. .
460 519
11
Uppfinningen är schematiskt illustrerad med exempel i bifogade
ritningsfigurer, av vilka ,
fig. 1 visar ett schematiskt flödesdiagram illustrerande en fö-
redragen utföringsform av ett system fungerande i enlighet med
uppfinningen,
fig. 2 schematiskt från sidan visar bestrålningsstationen i sys-
temet enligt fig. 1,
fig. 3 schematiskt visar en översiktsbild av en utföringsform
av bestrålningsstationen enligt fig. 2 och 1
fig. 4 och 5 visar tvärsektionerna utmed linjerna 4-4 respektive
5-S i fig. 3 och illustrerar konfiguratàmmuna för flödespassage
in i och ut ur anordningen i fig. 3.
Fig. 1 visar schematiskt ett system 10 för tillämpning enligt
uppfinningen. Förutom bestrålningskällan utgör övriga komponen-
ter i systemet 10 i och för sig konventionella och kända delar
och det finns därför ingen anledning att närmare gå in i detalj
på dessa.
Såsom framgår av figuren kan blod tas ut ur patienten som vid 12.
Vanligen tas blodet ut via en nål, som t.ex. kan föras in vid
den högra antekubitala venen. I figuren 1 antas att behandlingen
av blodet enligt uppfinningen utföres kontinuerligt, dvs för un-
derlättande av efterföljande diskussion kan flödet betraktas som
kontinuerligt från uttaget vid 12 till det slutliga âterförandct
av blodet till patienten vid 14. Detta återförande 14 utföre» van-k
ligen via en recipientnål placerad i vänstra antekubitala venen.
När flödet är kontinuerligt på detta sätt, ligger ett typiskt
blodflöde tillämpbart på uppfinningen inom området ca 10-75 ml/min.
företrädesvis inom området ca 40-50 ml/min. De angivna flödeshas-
tigheterna åstadkoms med hjälp av en pump 16 placerad i det ext-
rakorporeala blodflödet indikerat vid 18 och kan utgöras av en
eller flera typer av pumpar som används för blodpumpning inklu-
sive sådana pumpar som finns tillgängliga från Haemonetics Corp.
under modellbeteckningen 30.
Antikoaguleringsmedel injiceras såsom är känt inom medicinen fö-
reträdesvis i det extrakorporeala blodflödet vid 20, dvs nära
460 51-9 ”y _12
punkten för bloduttaget. Sådana antikoaguleringsmedel kan utgö-
ras av lösningar av vätecitratdextros och/eller heparin eller
andra kända kompositioner användbara för detta ändamål.
En innesluten vensensor 22 återfinns företrädesvis i flödet 18
för inom tekniken känt ändamål. En sådan sensor består i princip
av en reservoar eller buffertvolym, vars syfte är att förhindra
eller inhibera uppkomst eller fortsatt existens av bubblor i
blodflödet.
Enligt en föredragen tillämpningsmetod av uppfinningen sättes
det fotoaktiva kemiska ämnet företrädesvis till blodet hos den
mänskliga individen externt och kan sålunda, såsom är visat i
systemet 10 i fig. 1, tillföras blodflödet nedströms om pumpen
16 och strax uppströms om den plats där blodet kommer in i be-
strålningsstationen 24. ' 1
Bland föredragna fotoaktiva kemiska ämnen för användning i sam-
band med uppfinningen återfinns fotoaktiverad kortison, fotoak-
tiverade-antikroppar som är specifikt reaktiva mot maligna lym-
qfocyter och fotoaktiverade antikroppar specifikt reaktiva mot
en patients oönskade antikroppar. Även andra fotoaktiva kemiska
'ämnen är användbara i samband med uppfinningen. Den grundläggan- ,
de teknik, som används vid tillförandet av de fotoaktiva kemis-
ka ämnena, är.att lösa desamma i en isoton lösning, som därefter
direkt injiceras i blodflödet; som vid 26. Ämnena injiceras i en
takt som är anpassad till blodflödet så att man uppnår en kon-
centration i blodet som når fram till bestrålningsstationen 24
inom ett önskat område, som är specifikt för varje kemiskt ämne.-
Det huvudsakliga syftet med de hittills beskrivna delstegen är
att uppnå den önskade lösta koncentrationen av det fotoaktiva'
kemiska ämnet innan blodet införes i bestrålningsstationen. En-
ligt en annan aspekt av uppfinningen behöver det fotoaktiva äm-
net nödvändigtvis ej direkt införas genom injicering i det ext-
rakørpoieaia blodflödet 18 strömmande 1 fig. 1. Istället är det
också acceptabelt att uppnå den önskade koncentrationen av fo-
toaktivt ämne genom
direkt på patienten. Alternativa metoder för administrering av
460 519
13
andra fotoaktiva kemiska ämnen inom ramen för uppfinningen och
lämpliga doser därför är uppenbara för fackmannen.
Det är emellertid enligt uppfinningen att föredra att tillföra
de fotoaktiva kemiska ämnena till det extrakorporeala flödet
(eller till en extrakorporeal volym av en blodsats) i syfte att
uppnå mera exakta koncentrationsnivåer och vidare för att undvi-
ka eller minimera eventuella bieffekter och liknande, so kan
inträffa genom administrering av någon medicin direkt till kropps-
systemet.
Vid bestrålningsstationen 24 bestående av en bestrålningskammare
28 och strålkälla 30 utsättes blodet, som nu i lösning innehåller
den önskade koncentrationen fotoaktivt kemiskt ämne, för ultravio-
lett bestrålning (UV) och företrädesvis utföres UV-bestrålning
med huvudparten av de spektrala komponenterna inom det föredragna
området för aktivering av det specifika fotoaktiva ämne, som an-
vändes vid behandlingen. Konstruktionsmaterialen i bestrâlnings-
stationen 24 väljs så att de ej blockerar bestrålningen inom den
önskade delen av UV-spektrat.
I fig. 2 visas en vertikalprojektion av en bestrålningsstation
24 av en typ, som är lämplig för användning i samband med upp-
finningen. En sådan station består av en blodbehandlings- eller
bestrålningskammare 28 med ett intag 31 och ett uttag 32 möjlig-
görande blodflöde genom kammaren och på avstånd därifrån en käl-
la 30 för UV-bestrålning. Kammaren 28 kan anta olika former,
varvid det främsta kravet på densamma är att väggen 34 mot strål-
ningskällan 30 i huvudsak är transparent för infallande UV-strål-
ning. Kammaren (eller åtminstone väggen 34) kan därför bestå av
olika, i huvudsak UV-transparenta plaster, som vanligen används
vid rörkonstruktion för administrering av standardiserade intra-
venösa lösningar, såsom polyvinylklorid och liknande.
Enligt en föredragen utföringsform av bestrålningskammaren 28,
som är lätt anpassad för användning vid såväl kontinuerlig som
satsvis tillämpning av uppfinningen, utgöres anordningen av ett
enkelt hölje, som bestrålas ovanifrån och underifrån. Enligt den-
na utföringsform strömmar sålunda blodet som skall behandlas ge-
460 519 1,,
nom bestrålningskammaren 28 i det centrala utrymmet 36, som har
huvudsakligen tunn rektangulär tvärsektion. Kammarens 28 ytarea
är anpassad efter bestrålningskällorna för att ge det inneslut-
na blodet den önskade stråldosen. Enligt en alternativ utförings-
form har blodbehandlingskammaren 28 en konfiguration såsom är
visat i fig. 3, 4 och 5. I detta fall är en rörslinga 38, som
i tvärsektionen (fig. 5) är tillplattad till en mycket långsträckt
ellips, fast monterad i eller på en bärplatta 40. Blodintaget 30
till slingan har cirkulär tvärsektion och befinner sig, för att
använda samma benämningar som i fig. 1, vid en punkt nedströms
om pump 16. Intaget för det fotoaktiva kemiska ämnet är schema-
tiskt angivet vid 26. Den mycket tillplattade tvärsektionen på
slingan möjliggör ett stabilt flöde för blodet genom slingan men,
vilket är ännu viktigare, möjliggör en god exponerir; för det
strömmande blodet för den infallande UV-strålningen. Uttaget 32
har åter en cirkulär tvärsektion.
Oavsett utformningen på kammaren 28 föredras att kammaren är så
tunn som är praktiskt möjligt. Kamrar med en tjocklek av ca 0,05-
10 mm ligger inom ramen för uppfinningen, varvid kammartjockle-
kar inom området ca 0,05 - 1 mm föredras. A
UV-källan 30 kan bestå av en eller flera vid varandra eller på
annat sätt anordnade UV-ljuskällor 41, vilka var och en kan vara
försedd med en reflektor 42. UV-källorna kan utgöras av kommer-
siellt tillgängliga lampor, av vilka en mångfald är kända inom
tekniken.
Som exempel kan källan 30 bestå av en enda 1000 watt Hg-lampa
av den typ som är tillgänglig från Oriel Corporation i Stamford,
Connecticut, USA, under modellbeteckningen 6287. Vid användning
med lämpliga filter ger denna ljuskälla ett gott, relativt kon-
tinuerligt spektrum med hög intensitet på strålningen mellan
3200 och 4000 A med en emissionstopp vid ca 3650 A, vilket före-
dras när psoralen är det fotoaktiva ämnet som används vid förfa-
randet. Denna lampa med en lämplig reflektor kan placeras ca
5-30 cm från kammaren 28. Med de flödeshastigheter som tilläm-
pas enligt en aspekt av uppfinningen ger en sådan strålkälla ab-
sorberad energi i det strömmande blodet inom det område som är
460 519
15
av intresse för tillämpning av systemet enligt uppfinningen.
Blodflödet från bestrålningsstationen 24 visad i fig. 1 kan via
uttaget 32 direkt återföras till patienten vid 14. Eventuellt
kan emellertid före âterförandet till.patienten\blodet värme-
växlas för reglering av temperaturen till patientens cirkuleran-
de blod. En värmeväxling är under alla omständigheter nödvändig,
när det behandlade-blodet genom behandlingen har uppnått en tem-
peratur, som avsevärt avviker från patientens.
När uppfinningen tillämpats för att nedbringa den verksamma lym-
focytpopulationen i blodet med användning av antingen ett DNA-
aktivt ämne eller en fotoaktiverad kortison, kommer de behandla-
de lymfocyterna vid återförandet till patienten som en följd av
behandlingen att snabbt brytas ned och förstöras av de normala
processer, som försiggår i patienten. Närmare bestämt kommer ge-
nom behandlingen enligt nämnda utföringsform av uppfinningen de
metaboliska funktionerna hos de behandlade lymfocyterna att för-
sämras i sådan omfattning att med passande doser av fotoaktivt
ämne och UV-bestrålning en avsevärd andel av de behandlade cel-
lerna förstörs successivt under en period av dagar. En fördel med
detta är, att det då blir möjligt att behandla i huvudsak hela
blodmängden hos en patient vid en enda behandling utan att för-
orsaka katastrofal överbelastning av kroppens blodreningssystem,
vilket annars skulle bli fallet om hela populationen av behand-
lade lymfocyter togs ut för behandling samtidigt.
När fotoaktiverade antikroppar, som är specifika för en malign
lymfocyt, används vid de föredragna utföringsformerna av upp-
finningen, kommer det blod, som återföres till patienten att ha
lymfocyterna (eller alternativt en oönskad antikropp) komplex-
bunden av den aktiverade antikroppen och på så sätt förhindrad
från att avlägsnas ur blodflödet. Eftersom emellertid de foto-
aktiverade antikroppskomplexen bildade enligt denna utförings-
form av uppfinningen i huvudsak helt bildas innan blodet exci-
teras av bestrålningsstationen 24, måste blodet antingen doseras
med relativt små mängder aktiverad antikropp för att inte chocka
eller överbelasta patientens biologiska blodfiltreringssystem
16
460 519
eller måste det behandlade blodet filtreras eller centrifugeras
innan det återförs till patienten. _
Oavsett vilket fotoaktiverat ämne som används vid uppfinningen
eller med vilken mängd det administreras, kan belastningen på
kroppens organsystem ytterligare minskas genom att i samband
med föreliggande system använda en kontinuerlig centrifug 44
(eller annat filtreringssystem), vilken anordning har flera
funktioner.
Det bör påpekas att kontinuerliga centrifuger av den här använ-
da typen sedan länge används i blodflödesbehandlingssystem kom-
mersiellt tillgängliga från flera tillverkade inkluderande
Haemonetics Corporation of Braintree, Massachusetts och IBM
Corporation, Medical Products Division, Monsey, New York, USA.
I de kända systemen, i vilka sådana anordningar har använts,
finns samtliga element i fig. 1 närvarande med det enda viktiga
undantaget för bestrálningsstationen 24. Den kontinuerliga cent-
rifugens funktion i sådana kända system har varit att separera
överskottslymfocyter eller andra blodbeståndsdelar av intresse.
När detta tillämpades var det en nackdel med ett sådant system
att det var ineffektivt, dvs centrifugeringsprocessen kunde som
bäst ta bort ca 40-50% av lymfocyterna, och tyvärr avlägsnades
också komponenter, som man i själva verket önskade ha kvar.
I systemet 10 enligt uppfinningen kanrtvå funktioner utföras av
den kontinuerliga centrifugen 44. En av dessa är att avlägsna
lymfocyter eller andra komplexbundna blodbeståndsdelar såsom
ovan nämnts. Eftersom uppfinningen i sina kortisonbehandlings-
utföringsformer i första hand bygger på en reduktion av funktio-
nen hos lymfocyterna till att slutgiltigt reducera den verksamma
populationen av densamma, behöver man ej lita till centrifugen
44 i samma utsträckning som fallet varit i förut kända samman-
hang. Ur mekanisk synpunkt innebär detta att man ej behöver ar-
beta så nära gränslinjen för den specifika vikten mellan lymfo-
cetfraktionen i blodet och de önskade fraktionerna i blodet, som
man försöker kvarhålla. Man kan sålunda undvika oönskad separe-
ring av de önskat kvarhållnafraktionerna i hela blodet.
460 519
17
Vid de utföringsformer av uppfinningen där fotoaktiverade anti-
kroppar används kommer bildade antikroppskomplex att lätt se-
pareras från de övriga önskade blodfraktionerna antingen genom
filtrering eller i den angivna centrifuganordningen 44.
Den kontinuerliga centrifugen 44 kan vidare användas för ytter-
ligare viktiga ändamål. Isynnerhet kan en del eller praktiskt
taget hela blodplasman tas ut vid 46 och ersättas med färsk
plasma vid 48. Denna tvätteknik gör det möjligt att effektivt
avlägsna överskottet av fotoaktivt kemiskt ämne som kan finnas
närvarande i blodplasman och ersätta plasman vid 46 med isoton
vätska fri från nämnda ämne. När sålunda blodet återföres till
patienten vid 14, är det i huvudsak fritt från varje överskott
av kemiskt ämne, dvs andra än sådana, som kombinerats med den
behandlade blodbeståndsdelen på beskrivet sätt.
Det bör också på nytt understrykas att även om den tekniken att
tillämpa uppfinningen såsom är illustrerat i fig. 1 innebär ett
kontinuerligt förlopp, kan blodbehandlingen enligt uppfinningen
utföras genom satsvis teknik. Sålunda kan t.ex. en viss bestämd
kvantitet blod från början tas ut ur patienten. Denna kvantitet
eller sats kan redan innehålla de önskade kvantiteterna löst fo-
toaktivt kemiskt ämne, t.ex. genom föregående administrering på
patienten, eller kan ämnet blandas externt med det uttagna blo-
det. Blodsatsen innehållande det önskade ämnet kan sedan över-
föras till en bestrålningsstation, där den önskade kvantiteten
UV-energi får infalla mot blodet. Under denna process kan blod-
satsen strömma genom stationen på ovan beskrivet sätt eller, om
kvantiteten blod är lämplig och blodbehandlingskammaren 28 av
lämpliga dimensioner, kan satsen behandlas under statiska betin-
gelser tills den önskade energin tagits upp. Därefter tas det
behandlade blodet ut ur bestrålningsstationen och centrifugeras
antingen på ovan beskrivet sätt eller återföres direkt till pa-
tienten.
Nedan angivna kemiska ämnen vet man samverkar med intakta cel-
ler efter exponering för UV och synligt ljus. Dessa medel kan
också användas i systemet enligt uppfinningen.
460 519
18
1. Eridinium och akridiner (Yielding, K.L.,och Yielding, L.W.:
Photoaffinity labelling of DNA. Annals of N.Y. Acad. Sci. 346:
368-378, 1989) - även adriamycin, daunomycin och rubidazon.
2. Sulfonamider, sulfonylkarbamider, fenotiaziner, tetracykli-
ner, stenkolstjäraderivat, antracen, pyridin, fenantren
(Kornhauser, Al; Molecular aspects of phototoxicity, Annals of
N.Y. Acad. Sci. 346: 398-414, 1980).
3. Specifikt reaktiva antikroppar (Richard, F.F. och Lifter, J.:
Photoaffinity probes in the antibody combining region, Annals
of N.Y. Acad. Sci. 346: 78-89, 1980).
Efterföljande exempel avser att illustrera tillämpningen av sys-
temet enligt uppfinningen för âstadkommande av en terapeutisk
reduktion i den verksamma populationen av en blodbeståndsdel i
blodet hos en patient.
500 cm3 blod togs ut ur en patient som led av akut leukemi. Det-
ta blod hölls i en blodpåse och ledningar drogs från blodpåsen
till blodbehandlingssystemet och därifrån tillbaka till blod-
påsen.
Vid detta experiment bestod det använda systemet av en pump och
en multi-pass UVA-exponeringsstation med en exponeringskammare
uppvisande en tjocklek av 1,0 mm och en total ytarea av 0,312 m2.
Exponeringskammaren bestrålades ovanifrån och underifrån med ult-
raviolett A ljuskällor som gav strålning med huvudparten av de
spektrala komponenterna inom området 3200 - 400' Å med toppvär-
den på intensiteten vid ca 3600 - 3700 Å. Mängden strålning, som
inföll mot exponeringskammarens ytor uppmättes vid ca 28,8 J/
cmz/h.
En mängd DNA-aktivt ämne i blodet som behandlades av 100 nano-
gram/ml uppnåddes genom oral administrering av DNA-aktivt ämne
på patienten 2 timmar innan mankog ut blodet för detta försök.
Efter uttaget doserades blodprovet med 20 enheter heparinsulfat
per ml blod för att förhindra koagulering av blodet i apparatu-
fen.
460 519
19
Antalet vita celler i blodprovet före påbörjad undersökning var
500 000/mm3, vilken mängd mycket ogynnsamt låter sig jämföras
med en normal mängd av 5000 celler/mm3. En undersökning av cel-
lerna avslöjade att praktiskt taget samtliga celler i provet
var maligna T-lymfocyter.
Under arbetets gång togs blod ut ur blodsäcken med en hastighet
av 40 ml/minut, matades genom bestrålningskammaren och återför-
des sedan till blodpåsen. Ett prov togs i returledningen före
påbörjad UVA-bestrålning och med 1 timmes intervall därefter,
varvid det sista provet togs 3 timmar efter påbörjad bestrål-
ning. Proven förvarades i kulturer, varifrån lika stora mängder
togs ut för utvärdering den tredje, fjärde, femte och sjätte da-
gen efter bestrålningen. '
Varje prov, som togs ut av de tre bestrålade blodproven, testa-
des med avseende på totala antalet kärnförsedda blodceller och
antalet av celler som fanns kvar i levande tillstånd. Antalet
levande kärnförsedda celler som fanns kvar i ett prov bestämdes
genom behandling med trypanblått, som absorberas av döda kärn-
försedda celler och stöts bort av levande celler.
De i efterföljande tabell angivna värdena är uppställda enligt
följande:
Spalt I - intervall efter bestrålning tills utvärdering av cell-
antalet i provet utfördes (dagar),
Spalt II - antalet kärnförsedda celler i provet vid tiden för
utvärderingen (x 104).
Spalt III - totala antalet kärnförsedda celler (levande + döda)
/ antalet kärnförsedda celler vid tidpunkten noll (procent).
Spalt IV - levande kärnförsedda celler/totala antalet kärnför-
sedda celler vid tidpunkten noll (procent).
20
Behandling av 500 ml blodsystem
I II III IV
Kontroll 6 94 94 36
(obestrålat)
taget 3 33 46 35
1 timma efter 4 35 49 28
WA' 5 21 29 14
bestrålning 5 27 37 13
Prov O 125 100 100
taget 3 83 66 48
2 timmar efter 4 47 37 21
WA' s 41 32 13
bestrålning 5 13 10 2
Prov 0 137 100 97
taget 3 70 51 29
3 timmar efter 4 43 31 12
UVA- s 12 16 2
bestrålning 6 9 7 1
Av tabellen framgår att man genom tillämpning av uppfinningen
åstadkomit en snabb nedbrytning av överskottet av lymfocytpo-
pulationen i det behandlade blodet utan synliga, kliniskt menli-
ga effekter på övriga blodbeståndsdelar. Analysen visade att in-
om 6 dagar efter behandlingen hade populationen av levande lym-
focytceller i varje blodprov avsevärt reducerats. Inom 6 dagar
efter exponeringen i den beskrivna apparaturen för perioder om
1, 2 och 3 timmar hade den procentuella andelen levande lymfo-
cyter som fanns kvar i det behandlade blodet reducerats till
13, 2 respektive 1 procent av de ursprungliga värdena. Som jäm-
fjrelse innehöll ett kontrollprov, som ej exponerats med UVA,
86% av lymfocytpopulationen levande efter samma tid.
460 519
h?
-A
Uppfinningen har beskrivits i anslutning till specifika utfö-
ringsformer men det är uppenbart att man kan företa flera varia-
tioner av uppfinningen utan att gâ utanför uppfinningens ram.
Uppfinningen skall sålunda betraktas som bred och begränsas en-
bart av den ram som uppställs i efterföljande patentkrav.
Claims (4)
10 15 20 25 30 35 460 519 ' ' a -zm PäCGIIILKIäV l. System för att reducera den verksamma populationen av en blodbeståndsdel i blod med ett fotoaktivt kemiskt ämne. valt bland fotoaktiva kemiska ämnen av den typ. som är i stånd att undergå intermolekylär eller kemisk association med l. steroídreceptorplatserna hos kärnförsedda blodceller.
2. antigenplatserna hos kärnförsedda blodceller eller
3. antigenplatserna hos immunogena kemikalier k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar (a) en kontinuerligt arbetande transportanordning avsedd att transportera blod frän en patient genom en blodbehandlingskam- mare och tillbaka till patienten, . (b) en tillförselanordning för att tillföra ett fotoaktivt kemiskt ämne till blodet. som transporteras genom kammaren, vilken kammare omfattar en ledning för passage av blodet. vilken ledning är konstruerad av ett material väsentligen transparent för aktiverande UV-strålning och vilken ledning bildar en tunn transportväg med en tjocklek av mellan 0.05 och 10 mm genom kammaren för att tillhandahålla en adekvat uppe- hållstid för blodet som skall exponeras för UV-strålning. (c) en UV-strålkälla med sina spektralkomponenter väsentligen inom omrâdet mellan 3200 och 4000 Å med toppintensíteter vid ca 3600 - 3700 Å, varvid nämnda blodbehandlingskammare är avpassad för att ta emot UV-strålning från nämnda källa och nämnda medel kan vara aktiverat för att bilda fotoaddukter med receptorer på eller i nämnda blodbeståndsdel. (d) en blodseparationsanordning nedströms om blodbehandlings- och kammaren för att ta emot helblod från nämnda transportanordning och för att återföra en blodfraktion därtill. vilken separa- tionsanordning är utformad för att avskilja minst en blodfrak- tion berikad på en beståndsdel. som skulle kunna överbelasta patientens organsystem från blodet som transporteras genom nämnda transportanordning. k ä n n e t e c k n a t av att blod-
2. System enligt krav 1. behandlingskammaren har en tjocklek av mellan 0.05 och 1.0 mm. 23 460 519
3. System enligt krav l eller 2. k ä n n e t e c k n a t av att det dessutom innehåller en.värmeväxlaranordning avsedd att ställa in temperaturen på det behandlade blodet på samma temperatur som det cirkulerande blodet i patientens kropp. innan det återföres till patienten.
4. System enligt något av krav 1 _ 3. k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar en centrifuq för att separera ut delar av nämnda blod.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/272,981 US4398906A (en) | 1979-12-11 | 1981-06-12 | Method for externally treating the blood |
US06/274,319 US4428744A (en) | 1979-12-11 | 1981-06-16 | Method and system for externally treating the blood |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8203547L SE8203547L (sv) | 1982-12-13 |
SE460519B true SE460519B (sv) | 1989-10-23 |
Family
ID=26955857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8203547A SE460519B (sv) | 1981-06-12 | 1982-06-08 | System foer att reducera den verksamma populatione n av en blodbestaandsdel i blod med ett fotoaktivt kemiskt aemne |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
AU (1) | AU562614B2 (sv) |
CA (1) | CA1176165A (sv) |
DE (1) | DE3222244A1 (sv) |
ES (1) | ES8400669A1 (sv) |
FR (1) | FR2507482A1 (sv) |
GB (1) | GB2100143B (sv) |
SE (1) | SE460519B (sv) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4708715A (en) * | 1984-10-29 | 1987-11-24 | Mcneilab, Inc. | Light array assembly for photoactivation patient treatment system |
US4681568A (en) * | 1984-10-29 | 1987-07-21 | Mcneilab, Inc. | Valve apparatus for photoactivation patient treatment system |
US4705498A (en) * | 1984-10-29 | 1987-11-10 | Mcneilab, Inc. | Disposable temperature probe for photoactivation patient treatment system |
US4692138A (en) * | 1984-10-29 | 1987-09-08 | Mcneilab, Inc. | Pump block for interfacing irradiation chamber to photoactivation patient treatment system |
ZA871403B (en) * | 1986-02-27 | 1988-10-26 | Mcneilab Inc | Concurrent on-line irradiation treatment process |
CA1324413C (en) * | 1986-02-27 | 1993-11-16 | Kyu H. Lee | Disposable patient fluid irradiation chamber |
AU2616788A (en) * | 1987-11-06 | 1989-06-01 | Francis William Arnold | Device for use in the treatment of lymphocytes |
US5685963A (en) * | 1994-10-31 | 1997-11-11 | Saes Pure Gas, Inc. | In situ getter pump system and method |
US6109880A (en) * | 1994-10-31 | 2000-08-29 | Saes Pure Gas, Inc. | Getter pump module and system including focus shields |
US5911560A (en) * | 1994-10-31 | 1999-06-15 | Saes Pure Gas, Inc. | Getter pump module and system |
US5972183A (en) * | 1994-10-31 | 1999-10-26 | Saes Getter S.P.A | Getter pump module and system |
US6142742A (en) * | 1994-10-31 | 2000-11-07 | Saes Pure Gas, Inc. | Getter pump module and system |
IL116765A0 (en) * | 1995-01-17 | 1996-05-14 | Therakos Inc | On-line drug delivery system in extracorporeal therapy |
US5951509A (en) * | 1996-11-22 | 1999-09-14 | Therakos, Inc. | Blood product irradiation device incorporating agitation |
WO2023106971A1 (ru) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Гаррий Дмитриевич IVASHCHENKO | Устройство для патогенной редукции компонентов крови |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH593992A5 (sv) * | 1972-12-23 | 1977-12-30 | Roehm Gmbh | |
FR2426473A1 (fr) * | 1978-05-26 | 1979-12-21 | Carraz Gilbert | Procede et dispositif de traitement de la leucemie par circulation extra-corporelle du sang |
-
1982
- 1982-05-19 AU AU83824/82A patent/AU562614B2/en not_active Expired
- 1982-05-27 GB GB8215588A patent/GB2100143B/en not_active Expired
- 1982-06-08 SE SE8203547A patent/SE460519B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-09 CA CA000404761A patent/CA1176165A/en not_active Expired
- 1982-06-11 ES ES513014A patent/ES8400669A1/es not_active Expired
- 1982-06-11 FR FR8210178A patent/FR2507482A1/fr active Granted
- 1982-06-12 DE DE19823222244 patent/DE3222244A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE8203547L (sv) | 1982-12-13 |
AU8382482A (en) | 1982-12-16 |
CA1176165A (en) | 1984-10-16 |
AU562614B2 (en) | 1987-06-18 |
DE3222244A1 (de) | 1983-02-24 |
ES513014A0 (es) | 1983-11-01 |
GB2100143A (en) | 1982-12-22 |
FR2507482B1 (sv) | 1984-06-22 |
DE3222244C2 (sv) | 1992-01-09 |
GB2100143B (en) | 1985-10-23 |
ES8400669A1 (es) | 1983-11-01 |
FR2507482A1 (fr) | 1982-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4398906A (en) | Method for externally treating the blood | |
US4428744A (en) | Method and system for externally treating the blood | |
US4464166A (en) | Method for externally treating the blood | |
US4683889A (en) | Method and system for externally treating the blood | |
US4613322A (en) | Method and system for externally treating the blood | |
SE460519B (sv) | System foer att reducera den verksamma populatione n av en blodbestaandsdel i blod med ett fotoaktivt kemiskt aemne | |
US4612007A (en) | Method and system for externally treating the blood | |
US4684521A (en) | Method and system for externally treating the blood | |
US7207964B2 (en) | Apparatus and method for down-regulating immune system mediators in blood | |
Storb et al. | Marrow grafts between DL-A-matched canine littermates | |
EP0030358B1 (en) | Apparatus for reducing the functioning lymphocyte population in blood | |
US7201730B2 (en) | Device and method for reducing inflammatory mediators in blood | |
JPH03500531A (ja) | 体組織中の感染性生物学的汚染菌の排除方法 | |
US20040186412A1 (en) | Extracorporeal blood treatment system using ultraviolet light and filters | |
US20040182783A1 (en) | Filter and concentrator device for treatment of blood | |
US7229427B2 (en) | Irradiation and filter device for treatment of blood | |
WO2019016070A1 (en) | DISPOSAL OF NON-BOUND MEDICINAL PRODUCT AFTER CONJUGATED COUPLING MEDICINE-ANTIBODY | |
US20040186407A1 (en) | Concentrator and filter apparatus for treatment of blood | |
Nelson et al. | Effect of hemodialysis and transplantation on inhibition of lymphocyte transformation by sera from uremic patients | |
US20040185041A1 (en) | Method for extracorporeal treatment of blood | |
US20040185426A1 (en) | Ultraviolet light and filter apparatus for treatment of blood | |
Terman et al. | Removal of circulating antigen and immune complexes with immunoreactive collodion membranes | |
Valbonesi et al. | Therapeutic hemapheresis as of 2000 | |
TWI329492B (en) | Irradiation chamber | |
JP2754203B2 (ja) | 体液処理装置の滅菌方法および滅菌された体液処理装置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8203547-8 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8203547-8 Format of ref document f/p: F |