DE3127933C2

DE3127933C2 -

Info

Publication number: DE3127933C2
Application number: DE3127933A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1980-07-18
Filing date: 1981-07-15
Publication date: 1990-11-22
Also published as: DE3127933A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α- oder β-glykosidisch reaktionsfähigen Derivaten von Zuckern, wobei die Reaktionsfähigkeit durch Ersatz der halbacetalischen OH-Funktion durch eine Iminoäther-Gruppe (O-Imidat-Gruppe) bewirkt wird, α-O-Glycosylimidate und deren Verwendung.

Es ist bereits lange bekannt, daß O-Imidate (N-Alkyl- bzw. N-Aryl-iminoäther) dadurch erhalten werden können, daß ein Alkohol an ein Nitril angelagert wird (Pinner-Reaktion; vgl. Berichte 1890 (Band 23), S. 2917; 2952). In den Fällen, in denen die Methode versagt, ist vorgeschlagen worden, ein entsprechendes Amid in Gegenwart von Silbersalzen mit einem Alkylhalogenid umzusetzen (vgl. Lander u. Jewson, J. Chem. Soc. 1903, S. 766).

Die letztere Methode ist in jüngster Zeit auch auf die Herstellung der Iminoacetale (O-Imidate) von in 1-Stellung substituierbaren Zuckern angewandt worden, indem entsprechende Halogeno-Zucker (Halogenosen) mittels Silberoxid an sekundäre Amine angelagert wurden (vgl. Pougny et al., Nouv. J. Chim. Band 2, S. 389 ff.; 1978).

Die Herstellung der 1- bzw. 2-O-Imidate von ggf. Schutzgruppen tragenden Zuckern hat nicht nur wissenschaftliches Interesse, sondern besitzt auch einen wirtschaftlichen Aspekt, da die Imidate die hochstereoselektive oder stereospezifische Anlagerung der am anomeren Molekülzentrum aktivierten Zucker an reaktionsfähige Gruppierungen anderer Verbindungen, insbesondere also die Herstellung von Glykosiden und höheren Sacchariden ermöglichen, die z. T. biochemisch bzw. pharmazeutisch wirksame Stoffe sind.

Ein Nachteil der Methode ist jedoch z. B. das Erfordernis, entsprechende Halogenosen herzustellen und im übrigen können mit der Methode, soweit bekannt, nur β-Imidate erhalten werden, welche zu α-Glykosiden führen.

Aufgabe der Erfindung ist es, sowohl α- wie β-O-Glykosylimidate auf einfache Weise und in hoher Ausbeute zugänglich zu machen, unter Vermeidung von Syntheseschritten, bei denen nach bekannten Verfahren mit Störungen zu rechnen ist.

Es wurde gefunden, daß die gestellte Aufgabe gelöst werden kann, wenn man die an den alkoholischen Hydroxylgruppen entsprechend geschützten Zucker an der halbacetalischen OH-Funktion mit einem Ketenimin oder einem Nitril umsetzt, die entsprechende aktivierende Substituenten besitzen. Das Verfahren ist auch anwendbar auf Uronsäureester an der freien halbacetalischen Hydroxyl- Funktion in 1 bzw. 2-Stellung.

Als Ketenimine der allgemeinen Formel IV

kommen erfahrungsgemäß Ketenimine in Betracht, in denen die Substituenten Ar¹ und Ar² für unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppen stehen.

Als Nitrile sind Nitrile mit Substituenten geeignet, die die Anlagerung der Nitrilgruppe unter Auflösung der Dreifachbindung begünstigen. Trichloracetonitril hat sich wegen seiner leichten Zugänglichkeit empfohlen und ist besonders geeignet.

Die zur Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Zucker können sowohl Aldosen wie Ketosen, d. h. in 1- oder 2-Stellung α- oder β-glykosidisch substituierbare Zucker sein, die an den übrigen, sonst reaktionsfähigen Stellen geschützt sind. Zwar sind Monosaccharide in diesem Sinne bevorzugt, jedoch kann das Verfahren auch auf substituierbare Disaccharide oder höhere Saccharide angewandt werden. Für Uronsäuren gilt sinngemäß das gleiche.

Als Schutzgruppen kommen bevorzugt Benzyl- und Acetylgruppen oder bei benachbarten Resten R¹ gemeinsam eine Isopropylidengruppe in Betracht, deren Einführung und Abspaltung weitgehend bekannt ist. Für diese Schutzgruppen werden im folgenden die üblichen Abkürzungen Bn bzw. Ac verwendet. Die reversible Blockierung der Carboxylgruppe kann am einfachsten durch Veresterung mit Methanol geschehen.

Die Umsetzung wird durch Basen beschleunigt; beispielsweise ist Natriumhydrid verwendet worden. In vielen Fällen ist aber auch Natrium- bzw. Kaliumcarbonat geeignet. Die Basen werden meist nur in katalytischen Mengen benötigt; man kann aber auch größere Mengen zusetzen.

Die beiden Gruppen von Stoffen - Ketenimine und Nitrile - haben insofern ein unterschiedliches Reaktionsverhalten, als erfahrungsgemäß, z. B. mit Natriumhydrid als Base, die Ketenimine β-Imidate bilden, während mit Trichloracetonitril stereoselektiv die α-Imidate gefunden werden. Beide Formen können in reiner Form isoliert werden. Die α-Imidate sind, soweit bekannt, neue Stoffe, die besonders interessant sind, weil sie überwiegend oder ausschließlich zu α- oder b-Glykosiden umgesetzt werden können. Man kann zeigen, daß im Falle der α-Imidate intermediär ebenfalls β-Imidate gebildet werden, die jedoch in diesem Falle nicht faßbar sind, sondern sich sogleich umlagern.

Nach der weiter unten wiedergegebenen Rahmenvorschrift erhaltene Imidate und deren Folgeprodukte ergeben sich etwa aus dem nachstehenden Beispiel 1, das sich auf Umsetzungsprodukte der Glukose bezieht; weitere Reihen wurden ausgehend von Mannopyranose, Mannofuranose und Xylose erhalten (vgl. Beispiele 2 bis 4).

Beispiel 1

H^A bezieht sich auf die weiter unten angegebenen NMR-Spektren.

Die erhaltenen Imidate (2) bis (7) wurden durch Umsetzung mit alkoholischen Gruppen tragenden Verbindungen R¹-OH in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Borfluorid-Ätherat oder p-Toluolsulfonsäure) in die Glykoside (8a)-(8e), (8h), (9c)-(9h) und (9i)-(9k) überführt, deren Zusammensetzung sich aus dem nachstehenden Bedeutungsschema für R bzw. R¹ ergibt. Ersichtlich sind die Verbindungen der Reihe (8) α-Glykoside, während Reihe (9) β-Glykoside bezeichnet.

Außer alkoholischen Verbindungen R¹-OH können auch andere, freie und insbesondere auch saure Hydroxylgruppen aufweisende Verbindungen zu Glykosiden umgesetzt werden, z. B. Phenole oder Säuren.

Tabelle 1a

Hergestellte O-Glycosylimidate (2)-(7). Alle Verbindungen ergaben korrekte Elementaranalysen

Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Imidate (2)-(7)

Zur Lösung von 10 mmol (1) in 50 ml Dichlormethan wurden 10 mmol Ketenimin bzw. 3,5 ml Trichloracetonitril und 10 mmol Natriumhydrid [(2)-(5): 0,1-0,2 Mol NaH] bei Raumtemperatur zugegeben. Nach folgenden Reaktionszeiten: (2): 35 h, (3): 24 h, (4): 5 h, (5): 3 d, (6): 2 h, (7): 20 min wurde abfiltriert, eingeengt und über eine kurze Säule filtriert. (2)-(5): Basisches Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe I), Laufmittel: Methylenchlorid: Ether = 1 : 1; (6): Kieselgel, Petrolether (tief): Ether = 3 : 2; (7): Kieselgel, Ether. (5) wurde außerdem an Kieselgel säulenchromatographisch (Petrolether (tief): Ether = 3 : 2) gereinigt.

Die in der nachstehenden Tabelle 2 wiedergegebenen Umsetzungen mit Verbindungen R¹-OH mit alkoholischer Hydroxylgruppe sind nicht weiter erläutert, da sie zum Stande der Technik gehören (vgl. oben).

O-(2,3,4-Tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyluronsäuremethylester)- trichloracetimidat

478 mg (1 mmol) 2,3,4-Tri-O-benzyl-D-glucosyluronsäuremethylester und 1,0 ml (10,0 mmol) Trichloracetonitril gelöst in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden mit 1,9 mg (0,7 mmol) Natriumhydrid bei Raumtemperatur versetzt. Nach 15 min wurde über eine Glasfritte filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl über eine kurze Kieselgelsäule (3 × 2,5 cm) mit Petrolether/Essigester = 7/3 filtriert. Ausbeute 617 mg (98%), farbloses Öl. - [α] +45,2° (c = 1, CHCl₃). - DC Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat): R_f 0,64. - IR (KBr) [cm^-1]: V_NH 3320; V_C=N 1672; V_C=O 1752. - ¹H-NMR (CDCl₃, TMS innerer Standard): δ = 6,55 (d, 1H,H-5; J_1,2 3,8 Hz); 4,43 (d, 1H,H-5, J_4,5 10,1 Hz); 3,85 (dd, 1H,H-2); 3,88-4,20 (m, 2H,H-3 und H-4); 3,70 (s, 3H, COOCH₃); 8,70 (s, 1H, NH).

C₃₀H₃₀Cl₃NO₇ (622,9)
berechnet:
C 57,84 H 4,86 Cl 17,07 N 2,25
gefunden:
C 58,05 H 4,98 Cl 16,88 N 2,27

Das auf diese Weise erhaltene Uronsäureesterimidat kann analog den Imidaten von Zuckern z. B. mittels Borfluorid- Etherat in üblicher Weise in entsprechende Glykoside überführt werden; als Verbindungen R¹-OH sind z. B. p-Nitrophenol, Cholesterin, Methanol, Phosphorsäuredibutylester und in üblicher Weise geschützte Zucker mit einer freien Hydroxylgruppe geeignet.

Beispiel 2

Man geht aus von benzylierter Mannopyranose (10). Nach dem Umsetzungsschema des Beispiels 1 werden die entsprechenden Mannopyranosylimidate (10a) bzw. (10b) erhalten, die ihrerseits mit verschiedenen OH-aktiven Verbindungen in entsprechende Glykoside überführt werden, und zwar (10a) mit Methanol zum Glykosid (10f), (10b) mit Methanol in unterschiedlichen Lösungsmitteln zum Glykosid (10d) bzw. (10c); ferner (10b) mit Cholesterin zum Glykosid (10e) sowie mit Essigsäure (autokatalytisch) zum Glykosid (10g). Es versteht sich, daß (10c), (10d) und (10f) lediglich unterschiedlich zusammengesetzte Gemische desselben Stereo-isomerenpaares darstellen.

Die Eigenschaften der Imidate und Glykoside und die bei ihrer Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 2a bzw. 2b aufgeführt.

Tabelle 2a

Tabelle 2b

In Tabelle 2b bedeuten: t = Reaktionsdauer; T = Temperatur; LM = Lösungsmittel, und zwar (A) = Benzol, (B) = Methylenchlorid, (C) = Toluol; Molverh. = Verhältnis Imidat : OH-aktive Verbindg. : Katalysator (= BF₃-Etherat); α : β = molares Verhältnis der Isomeren; sonstige wie oben.

Beispiel 3

In 2,3- und 5,6-Stellung isopropylidengeschützte Mannopyranose (11) wurde analog zu Beispiel 2 in das O-Imidat (11a) überführt. Ausbeute 98% bei T = 20°C, t = 15 min.

Ausgehend von O-Imidat (11a) wurde das Methylglykosid (11b) mittels Borfluoridetherat in Methylenchlorid hergestellt (Molverhältnis Imidat : Methanol : Katalysator = 1 : 1,2 : 1; T = +5°C, t = 12 Stunden; 75% Ausbeute.

Das O-Imidat (11a) ist charakterisiert durch folgende Eigenschaften:
NMR-Daten: H-1 = 6,28 [ppm]; H^A = 8,63 [ppm]; J_1/2 = O [H₂]
IR-Charakterisierung: C=N-Schwingung 1668 [cm_-1].
Drehwert [α] 1molar in CHCl₃: +49,0°.

Das Methylglykosid (11b) bestand im Verhältnis 10 : 1 aus dem α-Isomeren und dem β-Isomeren H-1-Wert des α-Isomeren = 3,31 [ppm] (Singulett); Drehwert [α] = +51,5°.

Beispiel 4

Benzylierte Xylose (12) wurde mit Trichloracetonitril umgesetzt, wobei in hoher Ausbeute ein Gemisch von α- und β-2,3,4-O-Benzyl-xylosyl-O-Imidat (12a, 12b) im Verhältnis 4 : 1 gebildet wurde. Zur Charakterisierung wurde eine Probe des Anomerenpaares getrennt.

Der Rest des Gemisches wurde jeweils anteilig in Gegenwart von Borfluorid-Etherat mit Methanol, 2,3-O,O-Isopropylidenglycerin und 1,6-Anhydro-2,3-isopropylidenmannose in Methylenchlorid zu den Glykosiden (12c), (12d) und (12e) umgesetzt - vgl. nachstehende Formeltafel.

Es ergaben sich für die Imidate folgende Meßwerte:
Ausbeute an Imidat = 98% bei T = 20°C und t = 7 Stunden.
NMR-Daten:
(α): H-1 = 6,41 [ppm]; H^A = 8,60 [ppm]; J_1/2 = 3,0 (Hz)
(β): H-1 = 5,83 [ppm]; H^A = 8,72 [ppm]; J_1/2 = -
IR (C=N-Schwingung): 1668 bzw. 1672 [cm_-1].
Drehwert: [α] = +60,0 (α-Imidat) bzw. +21,0° (β-Imidat).

Die Herstellungsbedingungen und Eigenschaften der Glykoside (12c), (12d) und (12e) sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Formeltafel

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von α- oder β-O-Glykosylimidaten der allgemeinen Formel I oder II in denen die Reste
R¹ entweder jeweils für eine Benzyl- oder Acetylschutzgruppe stehen oder in denen aber auch jeweils zwei benachbarte Reste R¹ gemeinsam eine Isopropyliden-Schutzgruppe bilden können, der Rest
R² für Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe Ar¹ steht, der Rest
R³ die Trichlormethylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe der allgemeinen Formel III darstellt, in der die Gruppen Ar² unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppen sind und in der der Rest
R⁴ Wasserstoff, die Gruppe -CH₂-O-R¹ oder eine Alkylestergruppierung -COOAlk ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen in an sich bekannter Weise an den alkoholischen Hydroxylgruppen geschützten Zucker oder einen Uronsäureester an der freien halbacetalischen Hydroxyl-Funktion in 1- bzw. 2-Stellung in Gegenwart einer Base mit einem Ketenimin der allgemeinen Formel IV oder mit Trichloracetonitril VCl₃C - C ≡ N(V)umsetzt.

2. α-O-Glykosylimidate der allgemeinen Formel VI oder VII in denen die Reste R¹ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben.

3. Verwendung der Glykosylimidate gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Glykosiden bzw. Sacchariden.