DE3100365C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer das Radioisotop 99mTc enthaltenden Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung durch Evolution aus ⁹⁹Mo, das auf einem Adsorbens adsorbiert ist, mittels einer physiologischen Lösung. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Generatorsystem zur Verwendung bei dem oben beschriebenen Verfahren.The invention relates to a method for producing a liquid containing the radioisotope 99m Tc for radiopharmaceutical use by evolution from ⁹⁹Mo, which is adsorbed on an adsorbent, by means of a physiological solution. The invention further relates to a generator system for use in the method described above.
Radioisotopen mit einer Halbwertszeit von bis zu wenigen Tagen werden in der Medizin für diagnostische Zwecke verwendet. Um strahlungsbedingte Gewebeschäden zu minimalisieren, ist es empfehlenswert, Radioisotope zu verwenden, die nur eine gamma- Strahlung emittieren. Das Radioisotop 99mTc ist ein reiner gamma- Strahler und es hat eine verhältnismäßig kurze Halbwertszeit. Dieses Isotop ist daher in ausgezeichneter Weise zur Verwendung als Diagnostikum geeignet, kann jedoch aber auch zur radioaktiven Markierung von anderen Substanzen, z. B. Proteinen, verwendet werden. Das 99mTc-Isotop wird durch radioaktiven Zerfall des Mutterisotops 99Mo erzeugt. Beispielweise aus der NL- PA 73 02 304 (entsprechend der US-PS 39 70 583) ist es bekannt, das Mutterisotop in Form eines Molybdats auf einem geeigneten Adsorbens zu adsorbieren und sodann das Tochterisotop 99mTc mittels einer physiologischen Kochsalzlösung zu eluieren. Eine Vorrichtung, die dazu geeignet ist, auf diese Weise eine 99mTc enthaltende Flüssigkeit zu erzeugen, ist ein Isotopengenerator. Sie wird gleichfalls in der obengenannten NL-PA 73 02 304 beschrieben.Radioisotopes with a half-life of up to a few days are used in medicine for diagnostic purposes. To minimize radiation-related tissue damage, it is recommended to use radioisotopes that only emit gamma radiation. The radio isotope 99m Tc is a pure gamma radiator and it has a relatively short half-life. This isotope is therefore excellent for use as a diagnostic, but can also be used for the radioactive labeling of other substances, e.g. B. proteins can be used. The 99m Tc isotope is generated by radioactive decay of the parent 99 Mo isotope. For example, from NL-PA 73 02 304 (corresponding to US Pat. No. 3,970,583), it is known to adsorb the mother isotope in the form of a molybdate on a suitable adsorbent and then to elute the daughter isotope 99m Tc using a physiological saline solution. One device which is suitable for producing a liquid containing 99m Tc in this way is an isotope generator. It is also described in the above-mentioned NL-PA 73 02 304.
Aus der DE-OS 20 30 102 ist es bekannt, daß man durch Verwendung von Spaltprodukt-Molybdän-99 eine Technetium-99m enthaltende Flüssigkeit mit hoher Radionuklidreinheit erzielen kann.From DE-OS 20 30 102 it is known that one can use of fission product-molybdenum-99 containing a technetium-99m Can achieve liquid with high radionuclide purity.
Weiterhin ist aus der US-PS 37 49 556 ein Verfahren bekannt, bei dem das Pertechnetat im Eluat zunächst reduziert und anschließend mit einem Kationenaustauscherharz gereinigt wird. Furthermore, a method is known from US-PS 37 49 556 in which the pertechnetate in the eluate is first reduced and then is cleaned with a cation exchange resin.
Als Ergebnis der raschen Entwicklung der Radiodiagnostika in den letzten 10 Jahren ist ein Bedürfnis nach einer Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung, die ein Radioisotop enthält, entstanden, welche eine höhere Konzentration an radioaktivem Material und eine größere chemische Reinheit als die bislang verwendeten Radiodiagnostika hat. Das Technetium- 99m-eluat wird in einem Isotopengenerator aus natürlichem oder angereichertem Molybdän, das in einem Kernreaktor bestrahlt worden ist, hergestellt. Das radioaktive Isotop ⁹⁹Mo ist in diesem Produkt in sehr kleiner Konzentration enthalten und die Hauptmenge besteht aus nicht-radioaktivem Molybdän, das als Träger für ⁹⁹Mo wirkt. Die Abmessungen der Säule, die das Adsorbens für das Mutterisotop enthält, sind deswegen begrenzt, weil eine zu große Säule nicht wirksam eluiert werden kann. Dies trifft insbesondere auf die Entnahme von kleinen Elutionsvolumina aus der Säule zu, die für bestimmte Zwecke notwendig sind, bei denen eine höhere Isotopkonzentration erforderlich ist. Da die Abmessungen der Säule und die Adsorptionskapazität des Adsorbens Beschränkungen unterworfen sind, kann nur eine verhältnismäßig geringe Menge an Mutterisotop in dem Generator vorhanden sein. Als Ergebnis davon kann die erforderliche hohe Konzentration der Radioaktivität in dem Eluat mit den bekannten Isotopengeneratoren nicht erhalten werden.As a result of the rapid development of radio diagnostics in The past 10 years has been a need for a liquid for radiopharmaceutical use, which is a radioisotope contains, developed, which a higher concentration of radioactive Material and greater chemical purity than that previously used radio diagnostics. The technetium 99m eluate is made from natural matter in an isotope generator or enriched molybdenum that is in a nuclear reactor has been irradiated. The radioactive isotope ⁹⁹Mo is contained in this product in a very small concentration and the bulk consists of non-radioactive molybdenum, the acts as a carrier for ⁹⁹Mo. The dimensions of the column that the Adsorbent for the mother isotope are limited because because a column that is too large cannot be eluted effectively. This applies in particular to the removal of small elution volumes from the pillar too, which is necessary for certain purposes where a higher isotope concentration is required is. Because of the dimensions of the column and the adsorption capacity only one can be subject to restrictions on the adsorbent relatively small amount of mother isotope in the generator to be available. As a result, the required high Concentration of radioactivity in the eluate with the known ones Isotope generators cannot be obtained.
Inzwischen sind radioaktive Isotope, z. B. radioaktives Molybdän und Cer, in unterschiedlicher Weise, nämlich durch eine Spaltungsreaktion, hergestellt worden. So wird beispielsweise Molybdän-99 durch Spaltung von ²³⁵U hergestellt. ²³⁵U wird in einem Kernreaktor mit Neutronen bestrahlt und danach können die anderen Spaltungsprodukte von ⁹⁹Mo durch einen chemischen Trennprozeß entfernt werden. Ein durch Spaltung erzeugtes Radioisotop wird zwar zu einem annehmbaren Grad der Radionuklidreinheit gereinigt, enthält aber immer noch Spuren von Verunreinigungen, z. B. von ¹¹⁵Cd, ¹³⁶Cs, ¹⁴⁰La, ¹⁵⁶Eu, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Sr, ⁹⁵Zr, ¹⁴⁰Ba und Aktiniden. Zusätzlich zu der gamma-Strahlung, die von den meisten dieser Radioisotopen emittiert wird, emittieren diese Verunreinigungen auch eine Teilchenstrahlung, nämlich eine α- oder β-Strahlung. Diese α- oder β-Strahler sind für pharmazeutische Mittel sehr unerwünscht, da sie die Gewebe schwerwiegend angreifen können, wobei Strontiumisotope und Aktinide als am toxischsten angesehen werden.Radioactive isotopes, e.g. B. radioactive molybdenum and cerium, in different ways, namely by a cleavage reaction. For example, molybdenum-99 is produced by splitting ²³⁵U. ²³⁵U is irradiated with neutrons in a nuclear reactor and then the other fission products of ⁹⁹Mo can be removed by a chemical separation process. A radioisotope generated by cleavage is cleaned to an acceptable level of radionuclide purity, but still contains traces of contaminants, e.g. B. of ¹¹⁵Cd, ¹³⁶Cs, ¹⁴⁰La, ¹⁵⁶Eu, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Sr, ⁹⁵Zr, ¹⁴⁰Ba and actinides. In addition to the gamma radiation emitted by most of these radioisotopes, these contaminants also emit particle radiation, namely α or β radiation. These α or β emitters are very undesirable for pharmaceutical agents because they can severely attack the tissues, with strontium isotopes and actinides considered to be the most toxic.
Es wurde nun gefunden, daß eine das Radioisotop 99mTc enthaltende Flüssigkeit, die für eine radiopharmazeutische Anwendung geeignet ist, mit hoher Ausbeute durch Elution aus ⁹⁹Mo, das auf einem geeigneten Adsorbens adsorbiert ist, hergestellt werden kann, wobei das 99mTc enthaltende Eluat mittels eines Kationenaustauscherharzes gereinigt wird.It has now been found that a liquid containing the radioisotope 99m Tc, which is suitable for radiopharmaceutical use, can be prepared in high yield by elution from ⁹⁹Mo, which is adsorbed on a suitable adsorbent, the eluate containing 99m Tc using a Cation exchange resin is cleaned.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren der eingangs erwähnten Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein durch Spaltung erzeugtes ⁹⁹Mo einsetzt und das Tochterisotop enthaltende Eluat mit einem Kationenaustauscherharz reinigt.The invention therefore relates to a method of the beginning mentioned type, which is characterized in that one by Cleavage generated ⁹⁹Mo and the daughter isotope containing Eluate cleans with a cation exchange resin.
Für die Zwecke der Erfindung sind besonders gut geeignet stark saure Kationenaustauscherharze, die neutralisiert werden und eine Teilchengröße von beispielsweise 300 bis 36 µm (50 bis 400 mesh), vorzugsweise 150 bis 75 µm (100 bis 200 mesh), haben. Als Beispiel für ein für diesen Zweck geeignetes Harz kann Dowex® oder Bio-Rad® 50W-X8 genannt werden. Diese stark sauren Harze werden vorzugsweise neutralisiert, indem sie mit einer Alkalimetallbase, z. B. NaOH, KOH oder mit NH₄OH, behandelt und sodann mit Wasser gewaschen werden. Auf diese Weise werden die Harze in die Na⁺-, K⁺- oder NH₄⁺-Form umgewandelt.For the purposes of the invention are particularly well suited acidic cation exchange resins which are neutralized and a particle size of, for example, 300 to 36 µm (50 to 400 mesh), preferably 150 to 75 µm (100 to 200 mesh). Dowex® can be used as an example of a resin suitable for this purpose or Bio-Rad® 50W-X8. This strongly acidic Resins are preferably neutralized by using a Alkali metal base, e.g. B. NaOH, KOH or treated with NH₄OH and then be washed with water. In this way, the Resins converted into the Na⁺, K⁺ or NH₄⁺ form.
Aus "Int. J. Appl. Rad. Isotopes" 1987, Band 29, Seiten 91 bis 96, ist es bekannt, daß das Harz Dowex® 50W-X8 in der Na⁺-Form zur Trennung von ⁹⁰Y von ⁹⁰Sr verwendet werden kann. Bei den in diesem Artikel beschriebenen Reaktionsbedingungen, nämlich in Gegenwart einer kleinen Menge von EDTA, wurde der Einfluß des pH-Werts auf die Adsorption von ⁹⁰Sr bestimmt. Aus diesen Ergebnissen ergibt sich, daß ⁹⁰Sr auf Dowex®-50-Harz bei einem pH-Wert von 1,5 bis 5,5, jedoch nicht bei einem pH-Wert von 7,0, adsorbiert wurde. Die Konzentration von EDTA hatte einen Einfluß auf die Adsorption von ⁹⁰Sr. Diese Ergebnisse führen zu der Annahme, daß Dowex®-50-Harz nicht dazu geeignet ist, um ⁹⁰Sr aus einer Lösung, die für die pharmazeutische Anwendung geeignet ist, nämlich einer ungefähr neutralen physiologischen Kochsalzlösung, zu adsorbieren. Jedoch wurde im Gegensatz zu diesen Erwartungen festgestellt, daß ein Kationenaustauscherharz, insbesondere ein stark saures Kationenaustauscherherz, z. B. Dowex® oder Bio-Rad® 50W-X8, das in die Na⁺-, K⁺- oder NH₄⁺-Form umgewandelt ist, besonders gut geeignet ist, um 99mTc, das aus durch Spaltung erzeugtem ⁹⁹Mo hergestellt worden ist, zu reinigen, so daß eine 99mTc enthaltende Lösung, die für die radiopharmazeutische Anwendung geeignet ist, mit ausnehmend hoher chemischer, radiochemischer und Radionuklidreinheit erhalten wird.From "Int. J. Appl. Rad. Isotopes" 1987, volume 29, pages 91 to 96, it is known that the resin Dowex® 50W-X8 in Na⁺ form can be used to separate ⁹⁰Y from ⁹⁰Sr. Under the reaction conditions described in this article, namely in the presence of a small amount of EDTA, the influence of the pH on the adsorption of ⁹⁰Sr was determined. It follows from these results that ⁹⁰Sr was adsorbed on Dowex® 50 resin at a pH of 1.5 to 5.5, but not at a pH of 7.0. The concentration of EDTA had an influence on the adsorption of ⁹⁰Sr. These results lead to the assumption that Dowex®-50 resin is not suitable for adsorbing ⁹⁰Sr from a solution which is suitable for pharmaceutical use, namely an approximately neutral physiological saline solution. However, contrary to these expectations, it has been found that a cation exchange resin, especially a strongly acidic cation exchange heart, e.g. B. Dowex® or Bio-Rad® 50W-X8, which is converted into the Na⁺, K⁺ or NH₄⁺ form, is particularly well suited to 99m Tc, which has been produced from ⁹⁹Mo produced by cleavage, to be cleaned so that a solution containing 99m Tc, which is suitable for radiopharmaceutical use, is obtained with exceptionally high chemical, radiochemical and radionuclide purity.
Aus der obengenannten NL-PA 73 02 304 ist es bekannt, daß Aluminiumoxid, welches vollständig oder teilweise hydratisiertes Mangandioxid enthält, ein Adsorptionsmittel für das Mutterisotop ⁹⁹Mo ist. Es wurde festgestellt, daß dieses Material auch in ausgezeichneter Weise als Adsorbens für das vollständig oder im wesentlichen von Molybdänträger freie, durch Spaltung erzeugte ⁹⁹Mo ist. Dies ist als solches nicht offensichtlich, da letzteres extrem kleine Mengen adsorbiertes Molybdän enthält, das darüber hinaus unerwünschte Verunreinigungen enthält. Die gewünschte optimale Elutionsausbeute hängt stark von der Natur und der Menge des zu eluierenden Materials und dem vorhandenen adsorbierten Material ab. Es ist allgemein bekannt, daß kleine Unterschiede hinsichtlich dieser Faktoren das empfindliche Gleichgewicht leicht stören können, wodurch entweder eine geringere optimale Ausbeute oder ein unerwünschtes Elutionsmuster erhalten werden könnten. From the above-mentioned NL-PA 73 02 304 it is known that aluminum oxide, which is fully or partially hydrated Contains manganese dioxide, an adsorbent for the mother isotope OMo is. It was found that this material too excellent as an adsorbent for the whole or essentially free of molybdenum carrier, produced by cleavage OMo is. As such, this is not obvious since the latter contains extremely small amounts of adsorbed molybdenum, which also contains unwanted contaminants. The The desired optimal elution yield depends largely on nature and the amount of material to be eluted and the amount available adsorbed material. It is well known that small Differences in these factors the sensitive Balance can easily upset, making either a lower one optimal yield or an undesirable elution pattern could be obtained.
Aus den obenstehenden Ausführungen wird ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in einem Isotopengeneratorsystem angewendet wird. Unter einem Isotopengeneratorsystem soll ein tatsächlicher Isotopengenerator verstanden werden, der mit einem Anschluß an ein Reservoir mit dem Elutionsmittel und mit einer Eluatleitung versehen ist und der von einem Generatorgehäuse umschlossen ist. Ein solches System wird manchmal auch als "Kuh" bezeichnet. Die Erfindung betrifft daher auch ein Generatorsystem, dessen Isotopengenerator ein Reservoir mit einer Zuführungsmöglichkeit für das Elutionsmittel und einer Auslaßmöglichkeit für das Eluat aufweist und in dem das Adsorptionsmittel für das Mutterisotop ⁹⁹Mo vorhanden ist. Ein solcher Generator ist beispielsweise aus der HL-PA 73 02 304 bekannt. Der erfindungsgemäße Generator enthält jedoch ein durch Spaltung erzeugtes ⁹⁹Mo und ein Kationenaustauschermaterial. Da das durch Spaltung erzeugte ⁹⁹Mo vollständig oder praktisch trägerfrei ist, ist eine kleine Menge des Adsorptionsmittels für das Mutterisotop ⁹⁹Mo vollständig ausreichend. Als Ergebnis davon können die Abmessungen des Generatorsystems stark vermindert werden, so daß die Vorrichtung sowohl beim Gebrauch (im Krankenhaus- oder Kliniklaboratorium muß das Generatorsystem wiederkehrend verändert werden) als auch nach der Zusammenstellung durch den Hersteller leichter zu handhaben ist. Es ist von großem Vorteil, daß auch das Kationenaustauschermaterial in dem erfindungsgemäßen Generatorsystem vorhanden ist. Als Ergebnis davon kann das Eluat in dem Generator selbst gereinigt werden, so daß die von dem Generator entnommene Flüssigkeit, die das radioaktive Tochterisotop 99mTc enthält, eine hohe chemische und Radionuklidreinheit hat und daher für die radiopharmazeutische Anwendung geeignet ist. Eine nachfolgende Reinigung des Eluats, d. h. nachdem das Produkt den Generator verlassen hat, ist überflüssig. Eine derartige Reinigung danach ist im allgemeinen sogar unmöglich oder zumindest unerwünscht, da das verhaltene Tochterisotop gewöhnlich eine zu kurze Halbwertszeit hat, als daß es einer solchen Nachbehandlung standhalten könnte. Ein weiterer Grund hierfür ist, daß eine Nachbehandlung im Krankenhaus- oder klinischen Labaratorium, wo für diesen Zweck geeignete Hilfsmittel nicht vorhanden sind, aus Sicherheitsgründen ausgeschlossen ist.It can be seen from the above statements that the method according to the invention is preferably used in an isotope generator system. An isotope generator system is to be understood as an actual isotope generator which is provided with a connection to a reservoir with the eluent and with an eluate line and which is enclosed by a generator housing. Such a system is sometimes referred to as a "cow". The invention therefore also relates to a generator system, the isotope generator of which has a reservoir with a possibility of supplying the eluent and an outlet for the eluate and in which the adsorbent for the mother isotope ⁹⁹Mo is present. Such a generator is known for example from HL-PA 73 02 304. However, the generator according to the invention contains a ⁹⁹Mo produced by cleavage and a cation exchange material. Since the ⁹⁹Mo produced by cleavage is completely or practically carrier-free, a small amount of the adsorbent is completely sufficient for the mother isotope ⁹⁹Mo. As a result, the dimensions of the generator system can be greatly reduced, so that the device is easier to handle both in use (in the hospital or clinic laboratory, the generator system must be changed repeatedly) and after assembly by the manufacturer. It is of great advantage that the cation exchange material is also present in the generator system according to the invention. As a result, the eluate can be purified in the generator itself so that the liquid withdrawn from the generator containing the 99m Tc daughter radioactive isotope has high chemical and radionuclide purity and is therefore suitable for radiopharmaceutical use. Subsequent cleaning of the eluate, ie after the product has left the generator, is unnecessary. Such cleaning afterwards is generally even impossible or at least undesirable since the restrained daughter isotope usually has a half-life which is too short to withstand such an aftertreatment. Another reason for this is that post-treatment in the hospital or clinical laboratory, where suitable aids are not available for this purpose, is excluded for safety reasons.
Es ist üblich, das Adsorbens für das Mutterisotop in dem Reservoir des Generatorsystems zwischen zwei Filtern einzuschließen. Um das Adsorbens mit dem radioaktiven Mutterisotop zu beladen, wird eine Lösung dieses Isotops einer Seite des Reservoirs zugeführt. Glaswolle oder Glasperlen werden häufig auf dieser Seite als Filtermaterial verwendet. Jedoch bewirken Glasperlen eine Kanalbildung in dem Adsorbens und damit eine nicht-effiziente Beladung und eine nicht-gleichförmige Verteilung des Mutterisotops über dem Adsorbens. Weiterhin hemmt Glaswolle oftmals die Beladung aufgrund eines zu großen Widerstands, wozu noch kommt, daß dieses Material, wie Kunstharze, z. B. Polyäthylen, dazu neigt, nur wenig Mutterisotop zu adsorbieren. Letzterer Umstand ist sehr störend, da nach der Elution des Generators die Menge an Mutterisotop, die auf dem Adsorptionsmittel nicht adsorbiert worden ist, das Eluat verunreinigt.It is common for the adsorbent for the mother isotope in the reservoir of the generator system between two filters. In order to load the adsorbent with the radioactive mother isotope, a solution of this isotope is fed to one side of the reservoir. Glass wool or glass beads are often on this Side used as filter material. However, glass beads do channel formation in the adsorbent and thus a non-efficient one Loading and a non-uniform distribution of the mother isotope above the adsorbent. Glass wool also inhibits often loading due to excessive resistance, what is more, that this material, like synthetic resins, e.g. B. polyethylene, tends to adsorb little parent isotope. The latter is very troublesome since after the elution of the generator the amount of mother isotope that is on the Adsorbent has not been adsorbed, contaminating the eluate.
Als besonderer Gesichtspunkt der Erfindung wurde nunmehr festgestellt, daß die obengenannten Nachteile durch einen aus Sinterglas hergestellten Filter auf derjenigen Seite des Generators behoben werden können, wo die Lösung des Mutterisotops ⁹⁹Mo zugeführt wird. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung eines solchen Filters - der naturgemäß auch bei bekannten Isotopengeneratoren eingesetzt werden kann - sehr leicht eine effiziente und homogene Beladung des Adsorptionsmittels erzielt werden kann, während kein Mutterisotop durch das Filter adsorbiert wird.As a special aspect of the invention, it has now been found that the above disadvantages due to a sintered glass manufactured filter on that side of the generator where the solution of the mother isotope ⁹⁹Mo is fed. It has been found that when using a such filters - which, of course, also with known isotope generators can be used - very easily an efficient and homogeneous loading of the adsorbent can be achieved can, while no parent isotope adsorbs through the filter becomes.
Das erfindungsgemäße Generatorsystem ist vorzugsweise so konstruiert, daß sowohl das Kationenaustauscherharz als auch das Adsorbens für das Mutterisotop in dem gleichen Reservoir vorhanden ist. Bei dieser Ausführungsform, bei der die Abmessungen des Generators minimalisiert werden können und bei der eine optimale Reinheit des radiopharmazeutischen Mittels erzielt werden kann, treten die obengenannten Vorteile sogar noch besser hervor, während die Produktionskosten so niedrig wie möglich gehalten werden können.The generator system according to the invention is preferably constructed in such a way that that both the cation exchange resin and that Adsorbent for the mother isotope present in the same reservoir is. In this embodiment, the dimensions of the generator can be minimized and one optimal purity of the radiopharmaceutical agent achieved the above advantages occur even better emerges while the production costs are as low as possible can be held.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Reservoir, das sowohl das Kationenaustauscherharz als auch das Adsorbens für das Mutterisotop enthält, in zwei Abteile aufgeteilt, die voneinander durch einen Filter getrennt sind, dessen Umfang an die Innenwand des Reservoirs angrenzt. Ein Abteil des Reservoirs enthält eine Zuführungsmöglichkeit für das Elutionsmittel und das Adsorptionsmittel für das Mutterisotop liegt zwischen der Zuführungsmöglichkeit und vor dem Trennfilter, wobei das Adsorptionsmittel zwischen dem obengenannten Sinterglasfilter und dem Trennfilter eingeschlossen ist. Das andere Abteil des Reservoirs enthält eine Auslaßmöglichkeit für das Eluat. Das Kationenaustauschermaterial liegt zwischen dem Trennfilter und vor einer Auslaßmöglichkeit und der Raum zwischen den Adsorbensteilchen und zwischen den Teilchen des Ionenaustauschers ist mit einer physiologischen Lösung gefüllt. Ein Trennfilter, der für diesen Zweck geeignet ist, besteht aus zwei Filterscheiben, die einander vollständig oder praktisch vollständig bedecken, wobei die Scheibe, die an das Adsorptionsmittel angrenzt, aus Glasfaserpapier, z. B. einem Millipore®-Vorfilter AP 200, und die Scheibe, die an den Ionenaustauscher angrenzt, aus porösem Polyäthylen bestehen. In a further preferred embodiment, the reservoir is both the cation exchange resin and the adsorbent for the mother isotope, divided into two compartments, which are separated from each other by a filter, the Circumference adjoins the inner wall of the reservoir. A compartment of the reservoir contains a possibility of supplying the eluent and the adsorbent for the mother isotope lies between the feeding option and in front of the separating filter, the adsorbent between the above Sintered glass filter and the separation filter is included. The other compartment of the reservoir contains an outlet for the eluate. The cation exchange material is between the separating filter and in front of an outlet and the room between the adsorbent particles and between the particles of the Ion exchanger is filled with a physiological solution. A separation filter that is suitable for this purpose exists from two filter disks that are completely or practically each other cover completely, with the disc attached to the adsorbent adjacent, made of glass fiber paper, e.g. B. a Millipore® prefilter AP 200, and the disk attached to the ion exchanger adjacent, consist of porous polyethylene.
Die Erfindung betrifft schließlich ein Reservoir für den obengenannten Generator, welches sowohl das Kationenaustauschermaterial als auch das Adsorbens für das Mutterisotop enthält. Es wurde gefunden, daß ein solches Reservoir, das beladen und sterilisiert ist, im ungekühlten Zustand über mehr als 3 Monate gelagert werden kann und daß es in ein Generatorsystem zu jedem gewünschten Zeitpunkt während dieses Zeitraums ohne irgendeine Vorbehandlung eingearbeitet werden kann. Das Reservoir kann sodann dazu verwendet werden, um ein Eluat zu ergeben, das das radioaktive Tochterisotip in hoher Ausbeute enthält. Dies ist deswegen von Vorteil, weil die Reservoirs im Vorrat hergestellt und an den Lieferanten der Generatorsysteme geliefert werden können, der zu jedem gewünschten Zeitpunkt ein Reservoir für dieses Generatorsystem ohne irgendeine Vorbehandlung verwenden kann, was eine erhebliche Kostenersparnis bedeutet.Finally, the invention relates to a reservoir for the above Generator, which is both the cation exchange material as well as the adsorbent for the mother isotope contains. It has been found that such a reservoir is loaded and is sterilized, uncooled over more than 3 months can be stored and that it is in a generator system at any time during this period can be incorporated without any pretreatment. The reservoir can then be used to give an eluate which contains the radioactive daughter isotip in high yield. This is advantageous because the reservoirs in the Manufactured stock and to the supplier of the generator systems can be delivered at any time you want Reservoir for this generator system without any pretreatment can use, which means a significant cost saving.
Die Erfindung wird nachstehend genauer unter Bezugnahme auf die folgenden speziellen Beispiele beschrieben.The invention will be explained in more detail below with reference to the following specific examples.
Die Zeichnung stellt eine Querschnittsansicht einer günstigen Ausführungsform des Reservoirs des erfindungsgemäßen Isotopengenerators dar. Ein im wesentlichen zylindrisches Reservoir 4 aus einem geeigneten inerten Material, z. B. Glas oder einem polymeren Material, vorzugsweise Borsilicatglas, ist an jedem Ende aufgeweitet und mit einem Flanschteil 10, 13 versehen. Die Öffnungen an den zwei Enden des Reservoirs sind mittels Kautschukstöpseln 2, 14, die einen Flansch- bzw. Bördelteil 11, 15 und einen Mantelteil 12, 16 enthalten, verschlossen, wobei der Flansch- bzw. Bördelteil des Stöpsels an dem Flansch- bzw. Bördelteil des Reservoirs eingreift und der Mantelteil in die Öffnung des Reservoirs eingepaßt ist. Die Flansch- bzw. Bördelteile des Stöpsels und des Reservoirs sind miteinander mittels einer Metallkappe, z. B. einer gefalteten Aluminiumkappe, 1, 17 verbunden. Das Reservoir enthält eine Aufschlämmung des Adsorbens 5 in einer Lösung von 0,9% NaCl in Wasser. Dieses Adsorbens besteht aus Al₂O₃-Teilchen, die vollständig oder teilweise mit einer Schicht aus vollständig oder teilweise hydratisiertem Mangandioxid bedeckt sind. In dem Reservoir ist das Adsorbens zwischen einem Filter aus Sinterglas 3 mit durchschnittlicher Porosität und einer Filterscheibe aus Glasfaserpapier 6, nämlich einem Millipor®-Vorfilter AP 200, eingeschlossen. Das Reservoir enthält weiterhin eine Aufschlämmung 8 des Harzes Bio-Rad® 50W-X8 in der Na⁺-Form in einer Lösung von 0,9% NaCl in Wasser. Das Harz ist in die Na⁺-Form durch Behandlung mit NaOH und anschließendes Waschen mit Wasser umgewandelt worden. Dieses Harz ist zwischen einer Filterscheibe 7 aus porösem Polyäthylen, die an der Filterscheibe 6 eingreift, und einer Filterscheibe 18, gleichermaßen aus porösem Polyäthylen, gestützt von einem Polycarbonat-Abstandsring 9, eingeschlossen.The drawing shows a cross-sectional view of a favorable embodiment of the reservoir of the isotope generator according to the invention. A substantially cylindrical reservoir 4 made of a suitable inert material, e.g. B. glass or a polymeric material, preferably borosilicate glass, is expanded at each end and provided with a flange 10, 13 . The openings at the two ends of the reservoir are closed by means of rubber plugs 2, 14 which contain a flange or flange part 11, 15 and a jacket part 12, 16 , the flange or flange part of the plug on the flange or Flaring part of the reservoir engages and the jacket part is fitted into the opening of the reservoir. The flange or flanged parts of the stopper and the reservoir are interconnected by means of a metal cap, e.g. B. a folded aluminum cap, 1, 17 connected. The reservoir contains a slurry of the adsorbent 5 in a solution of 0.9% NaCl in water. This adsorbent consists of Al₂O₃ particles, which are completely or partially covered with a layer of fully or partially hydrated manganese dioxide. The adsorbent is enclosed in the reservoir between a filter made of sintered glass 3 with average porosity and a filter disk made of glass fiber paper 6 , namely a Millipor® prefilter AP 200. The reservoir also contains a slurry 8 of the Bio-Rad® 50W-X8 resin in the Na⁺ form in a solution of 0.9% NaCl in water. The resin has been converted to the Na⁺ form by treatment with NaOH and subsequent washing with water. This resin is enclosed between a filter disk 7 made of porous polyethylene, which engages with the filter disk 6 , and a filter disk 18 , likewise made of porous polyethylene, supported by a polycarbonate spacer ring 9 .
10 der oben beschriebenen Reservoirs wurden 3 Monate lang gelagert und sodann für den folgenden Versuch verwendet.10 of the reservoirs described above were stored for 3 months and then used for the following experiment.
Jedes Reservoir wurde mit durch Spaltung erzeugtem, von Molybdänträger freiem ⁹⁹Mo in Form des Natriummolybdats (pH 1-5-10) beladen, indem die Stöpsel an den Enden des Reservoirs durchstoßen wurden, so daß eine Einlaß- und eine Auslaßöffnung erhalten wurden. Dann wurde eine Lösung von radioaktivem Natriummolybdat in das Reservoir durch die Einlaßöffnung (bei A) hineinfließen gelassen. Nach dem Waschen und 30minütigem Sterilisieren in einem Autoklaven bei 121°C wurde der so erhaltene Isotopengenerator in ein Generatorsystem eingebracht. Die Radioaktivität des Isotopengenerators betrug 37 GB9. Each reservoir was loaded with cleaved, molybdenum-free ⁹⁹Mo in the form of sodium molybdate (pH 1-5-10) by piercing the plugs at the ends of the reservoir to provide inlet and outlet openings. A solution of radioactive sodium molybdate was then allowed to flow into the reservoir through the inlet port (at A) . After washing and sterilizing in an autoclave at 121 ° C. for 30 minutes, the isotope generator thus obtained was introduced into a generator system. The radioactivity of the isotope generator was 37 GB9.
Bei Verwendung des Generators wurde das Elutionsmittel durch die Einlaßöffnung an dem einen Ende des Reservoirs (bei A) zugeführt, während das Eluat durch die Auslaßöffnung am entgegengesetzten Ende des Reservoirs ablaufen gelassen wurde. Die Generatoren wurden mit sterilen isotonischen Kochsalzlösungen (0,9 Gew.-%/Vol.-% NaCl in Wasser) in Mengen von 4,6 bzw. 15 ml eluiert. Es wurden die in der folgenden Tabelle I aufgeführten durchschnittlichen Elutionsausbeuten erhalten.When using the generator, the eluent was supplied through the inlet at one end of the reservoir (at A) while the eluate was drained through the outlet at the opposite end of the reservoir. The generators were eluted with sterile isotonic saline solutions (0.9% by weight /% by volume NaCl in water) in amounts of 4.6 or 15 ml. The average elution yields listed in Table I below were obtained.
Die in der obigen Tabelle I angegebenen Elutionsausbeuten bedeuten den durchschnittlichen Prozentwert der theoretisch verfügbaren 99mTc-Aktivität pro Elution über die 10 Generatoren. Die Generatoren wurden jeweils zehnmal an aufeinanderfolgenden Tagen eluiert. So wurde eine hohe Elutionsausbeute erreicht, nämlich im Durchschnitt 89,06% ± 2,15 und 92,17% ± 1,64 der theoretisch verfügbaren 99mTc-Aktivität nach Elution mit 4,6 bzw. 15 ml Elutionsmittel.The elution yields given in Table I above mean the average percentage of the theoretically available 99m Tc activity per elution over the 10 generators. The generators were eluted ten times on consecutive days. A high elution yield was achieved, namely an average of 89.06% ± 2.15 and 92.17% ± 1.64 of the theoretically available 99m Tc activity after elution with 4.6 and 15 ml of eluent.
In der obigen Tabelle I sind auch die durchschnittlichen Ergebnisse der Analyse der Eluate zusammengestellt. Die radiochemische Reinheit wurde mittels einer papierchromatographischen Methode bestimmt. Die Konzentration von Mn++ und Al+++ wurde mittels einer spektrophotometrischen Methode bzw. einer kolorimetrischen Methode (als Chinalizarinkomplex) bestimmt. Die Markierungseffizienz von Äthylenhydroxydiphosphonat (EHDP) und Sb₂S₃ beweist, daß das resultierende 99mTc in ausgezeichneter Weise zur Herstellung von 99mTc-markierten Verbindungen geeignet ist und daher für alle gewünschten Anwendungszwecke verwendet werden kann. Die Radionuklidreinheit wurde mittels eines gamma-Analyzers bestimmt. Es konnten höchstens Spuren der Radioisotopen ⁹⁹Mo, ¹³¹I und ¹⁰³Ru festgestellt werden. Andere Radionuklidverunreinigungen wurden in dem Eluat nicht gefunden. The average results of the analysis of the eluates are also summarized in Table I above. The radiochemical purity was determined using a paper chromatography method. The concentration of Mn ++ and Al +++ was determined using a spectrophotometric method or a colorimetric method (as quinalizarine complex). The labeling efficiency of ethylene hydroxydiphosphonate (EHDP) and Sb₂S₃ proves that the resulting 99m Tc is excellent for the preparation of 99m Tc-labeled compounds and can therefore be used for all desired applications. The radionuclide purity was determined using a gamma analyzer. At most traces of the radioisotopes ⁹⁹Mo, ¹³¹I and ¹⁰³Ru could be found. No other radionuclide contaminants were found in the eluate.
Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die Langzeitlagerung der gefüllten Reservoirs keinen nachteiligen Einfluß auf die Elutionsausbeute und die Reinheit des Eluats hatte.From these results it can be seen that long-term storage the filled reservoirs have no adverse effect had the elution yield and the purity of the eluate.
Bei einem weiteren Versuch konnte der gleiche Isotopengenerator 15mal mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung eluiert werden, ohne daß sich die Elutionsausbeute veränderte oder daß das resultierende 99mTechnetium-Elat mit kationischen Verunreinigungen verunreinigt war.In another experiment, the same isotope generator could be eluted 15 times with 20 ml of physiological saline without changing the elution yield or without contaminating the resulting 99m technetium elate with cationic contaminants.
Es wurden 10 weitere Säulen, die im wesentlichen denjenigen des Beispiels 1 ähnlich waren, jedoch ein geringeres Totvolumen hatten, dazu verwendet, um 99mTc zu erzeugen. Das verminderte Totvolumen wurde dadurch erhalten, daß auf den Abstandsring verzichtet wurde und bei der Konstruktion der Säule ein zylindrisches, nichtgeflanschtes Reservoir verwendet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II bis V zusammengestellt: Ten additional columns, substantially similar to those of Example 1 but with less dead volume, were used to generate 99m Tc. The reduced dead volume was obtained by dispensing with the spacer ring and by using a cylindrical, non-flanged reservoir in the construction of the column. The results obtained are summarized in Tables II to V below:
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