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Antimikrobielle Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Triazolyl-vinyl-carbinolen
als antimikrobielle Mitt-el,- insbesondere als Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte l-Phenyl-2-triazolyl-4,4-dimethyl-1-penten-3-ole
gute fungizide Wirksamkeit; besitzen -(vergleiche DE-OS 2 838 847). Die Wirkung
dieser Verbindungen gegen humanpathogene Pilze ist jedoch nicht immer voll befriedigend.
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Es wurde- gefunden, daß die neuen Trlazolyl-vinyl-carbinole der allgemeinen
Formel
in welcher R-1 für Alkyl oder Halogenalkyl steht und R2- -für einen primären oder
tertiären Alkylrest, Halogenalkyl,
Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl,
Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl
und Alkeninyl, gegebenenfalls im Alkylteil und im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl,
gegebenenfalls substituiertes indenyl und Fluorenyl, sowie gegebenenfalls substituiertes
Diphenylmethyl und Triphenylmethyl steht,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditiors-Salze
gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische bEigerschaften aufweisen.
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Die Verbindungen der Formel (I) können in zwei geometrischen Isomerenformen
(E- und Z-Form) vorliegen, je nach Anordnung der Gruppen, die an die Doppelbindung
gebunden sind; vorzugsweise fallen sie in einem wechselnden E,Z-Isomerenverhältnis
an. Außerdem ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden, so daß die Verbindungen
der Formel (I) zusätzlich in zwei optischen Isomerenformen anfallen; vorzugsweise
fallen sie als Racemate an.. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die einzelnen
Isomeren als auch die Isomeren-Gemische.
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Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Triazolyl-vinyl-carbinole
eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten
l-Phenyl-2-triazolyl-4, 4-dimethyl-l-penten-3-ole, welche chemisch sehr naheliegende
Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung der neuen Stoffe stellt somit
eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Triazolyl-vinylcarbinole sind
durch die Formel (I) allgemein definiert.
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In dieser Formel steht R1 vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sowie für geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl
mit 1 bis g Rohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie insbesondere Fluo-, Chlor- und Bromatomen.
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R2 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes primäres
oder tertiäres Alkyl mit 1 bis 29 Kohlenstoffatomen; für geradkettiges oder verzweigtes
Halogenalkyl mit 1 bis 29, insbesondere 1 bis 28 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen
oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatomen;
für Alkoxyalkyl und Alkylmercaptoalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in
jedem Alkylteil; für geradkettiges oder verzweigtes Dialkylaminoalkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten der Aminogruppe und 1 bis 29, insbesondere
l bis 18, Kohlenstoffatomen im Alkylteil; für geradkettiges oder verzweigtes Hydroxyalkyl
mit 1 bis 29, insbesondere 1 bis 18, Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls substituiertes,
geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl und Alkeniyl mit jeweils bis zu
6 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien; Hydroxy, Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann
d-,lrch; Halogen, wie insbesondere Fluor und Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio
mit jeweils l bis
4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder
verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor-und Chloratomen; sowie Cyano
und Nitro; R2 steht weiterhin vorzugsweise für gegebenenfalls einfach oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiertes Phenylalkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, wie insbesondere Benzyl, wcbei als Phenylsubstituenten vorzugsweise
die bereits oben genannten infrage kommen, und wobei als Alkyl substituenten vorzugsweise
genannt seien; Cyano, Hydroxycarbonyl und Alkoxycarbonyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil; R2 steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl
und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Indenyl und Fluorenyl;
sowie für gegebenenfalls substituiertes Diphenyl- und Triphenylmethyl, wobei als
Phenylsubsti tuenten vorzugsweise die bereits oben genannten infrage kommen.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in
denen R1 für tert.-Butyl-, Chlor-tert.-butyl, Fluor-tert. -butyl, Dichlor-tert,-butyl
und Difluor-tert.-butyl steht.
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Im einzelnen seien außer den bei den Her stellung sbeispielen genannten
Verbindungen die folgenden Verbindingen der allgemeinen Formel (I) genannt:
| R2 |
| R1 R2 |
| ( 3)3 -C6H13-n |
| (CH3--)3C- -CgH19-n |
| (CH3)3c -ClOH2l-n |
| 3 |
| (cH3)3-C- -C2H5 |
| (CH3)3C- -CH- O -C1 |
| CN |
| (CH3)3C- -C4H9-tert. |
| (CH3)3C-- C18H37 n |
| (CH3)3c- \)-OCF, |
| -(CM3 -CH2- -CH2--0CF2CHFCl |
| (CH3)3C- CH2 CH2 OC3H7 n |
| (CH3)3C- -C23H47-n |
| (cti3)3c- -CH2-CH2-SC3H7-n |
| (CH3)3C -(CH2)3-N(0H3)2 |
| (CH3)3C- -(CH2)7-OH |
| (CH3)3C- -C,=CH2 |
| CH3 |
| (CM3)3C- -C=C(CH3)2 |
| CH3. |
| (C,H3)3c- (Cfl2)7F |
| (CH3)3C- -(CH2)7C1 |
| Cl-CH2-C(CH3)2 -C2H5 |
| Cl--CH2-C(CH3)2 -C4Hg-n |
| Cl-CH2-C(CH3)2 -COHl3-n |
| T.» q 3 2 C Td 2 -C7M15-n |
| R1 |
| Cl-CH2-C(CH3)2-- -C8H17-n |
| Cl-CH2-C( CH3 ) 2 -CH2 |
| Cl-CH2-C(CH3)2 -Cw |
| Cl-CH2-C(CH3)2 -C(CE.J3 )3 |
| F-CM2-C(CH3)2- -CM |
| F-CH2-C(CH3 )2 -C2M5 |
| F-C .H2-C ( CH3 ) 2 -C4Hg-n |
| F-CH2-C(CM3)2- -C4Hg-tert . |
| F-CH2-C(CH3)2- -C6H13-n |
| F-CH2-C(CH3)2 -C8H17-n |
| F-CH2-C ( CH3 ) 2 -C9M19-n |
| F-CH2-C CH3 ) 2 -CH2<) |
| F-CH2-C(CH3 )2 -C-Ce |
| F-CH2-C(CH3)2- -C(CH3 )3 |
| CH3-C( CH2Cl)2- -CM3 |
| CH3-C(CM2Cl)2- -C2H5 |
| CM3-c(CH2Cl)2- -C(CH3)3 |
| CH3- C ( CH2C1 ) 2 -C6H13-n |
| CH3-C(CM2Cl)- CH2 |
| CH3-C ( CH2C1 ) 2 |
| P1 R2 |
| R1 R2 |
| CH3-C(CF2F)2 -CH3 |
| CH3-C(CH2F)2- -C2M5 |
| CH3-C(CH2F)2 -C(CH3)3 |
| CH3-C(CH2F)2 -C6Ht, 3-n |
| CM3-C(CM2?)2- CH2 O |
| CH3(CM2F) 2 - |
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können
jedoch gemäß einem eige--neh Vorschlag hergestellt- werden, indem man Triazolylvinyl-ketone
der -Formel
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden
reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie insbesondere i4atriumborhydrid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole,
bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C; oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat
in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropanol,
bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise;
gegebenenfalls wird das Salz hergestellt. In manchen Fällen erweist es sich als
vor-
teilhaft, die Verbindungen der Formel (1) über ihre Salze
in reiner Form zu erhalten.
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Die Triazolyl-vinyl-ketone der Formel (II) sind ebenfalls noch nicht
bekannt. Auch sie können gemäß einem eigenen Vorschlag erhalten werden, indem man
Ketoenamine der Formel
in welcher R1 die oben angegebene. Bedeutung hat und R3 und R4 gleich oder verschieden
sind und für Alkyl stehen, mit ,.agneslum-organischen Verbindungen der Formel Hal-Mg-R2
(IV) in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Hal für Halogen steht,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether;
und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff,
bei
Temperaturen iwischen --2o und 120°C in üblicher Weise umsetzt.
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Die Ketoenamine der Formel (III) sind noch nicht bekannt; sie sind
jedoch Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht
ist (vergleiche die deutsche Patentanmeldung P 30 00 643.0 vom 10.1.1980 L--Le A
20 084] ). Die Ketoenamlne der Formel (III) können nach dem dort beschriebenen Verfahren
erhalten werden, indem man Triazolylketone der Formel
in welcher di-e oben angegebene Bedeutung hat, mit Amidacetan bzw. Aminalestern
der Formeln
-in welchen R3 und-R4 die oben angegebene Bedeutung haben und für Alkyl mit 1 bis
4- Kohlenstoffatomen steht, inan sich bekannter Art und Weise in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe
und wie insbesondere ein Überschuß an eingesetztem Amidacetal bzw. Aminalester
der
Formel (VI a) bzw. (VI b) in der Siedehitze umsetzt (vergleiche hierzu auch Chem.Ber.101,
41-50 (1968); J.Org.Chem.43, 4248-50 (1978) sowie die Herstellungsbeispiele).
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Die Triazolyl-ketone der Formel (V) sind bekannt (vergleiche DE-OS
2 431 407, DE-OS 2 610 022 und DE-OS 2 638 470); bzw. lassen sie sich nach üblichen
Methoden herstellen, indem man die entsprechenden Halogen-ketone in Gegenwart eines
Säurebinders mit 1,2,4-Triazol umsetzt.
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Die Amidacetale bzw. Aminalester der Formeln -(VI a) bzw (VI b) sind
allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie (vergleiche z.B. Chem.Ber.
101, 41-50 (1968i und J.Org.Chem.43, 4248-50 (1978)).
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Die magnesium-organischenverbindungen der Formel (IV) sind allgemein
bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
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Zur Kerstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen
der Verbindungen der Formel I kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: die Halogenwasserstoffsäuren,
wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die
-Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono-
und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure,
Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B.
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p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in
einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden,z.B. durch Lösen einer verbindung
der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure,z.B.
Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden
und in bekannter Weise,
z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten
organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (1) und ihre
Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische
Wirkungen auf Sie besitzen ein sehrbreites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere
gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie hisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten,
wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten,
wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton
mentagrophytes, Microsporon-aten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-arten,
wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls
eine Beschränkung der bekimpE-baren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasssche
Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin
können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen,
insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehrere
erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Doseirungseinheiten können z.B. 1, 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen cder 1/2, 1/3
oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einen Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeignaten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten-,
Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten-, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohruzucker, Glükose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyviny-lpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Losungsverzögerer, z.B. Paraffin-und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, t.B. Cetylalkoholm Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleimittel, z.B. Talkum, Calcium-
und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis)
(I) aufgeführten Stoffe.
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Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet-werden
können.
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-Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem caer den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe nthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxyd,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B.
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Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungs und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegens Suspensionen können neben den oder
den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser,
Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole,
Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxyd,
Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverbe-s-sernde Zusätze, z.E. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0-,5 bis- 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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D.ie Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Z.uSereitungen
erfolg in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder d.en Trägerstoffen.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genanten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z..B.. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Ronzentration von etwa 0,.1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.-Die
oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer erfindungsgemäßen
Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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D le Eerstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereltungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden z z.B. durch Mischen des; oder
der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Hurran- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können -lokal,
oral, parentera-l, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden, Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als
aucn in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, -den oder die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe in Gesaotmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg
Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form-mehrerer -Einzelgaben zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und-zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelncen Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend-sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff-auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissen leicht erfolgen.-
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1:
Zu 38,5 g (o,l7 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-5-nonen-3-on (Beispiel
1) in 160 ml Methanol werden bei 0°C 1,7 g (o,o45 Mol) Natriumborhydrid, in 15 ml
Wasser gelöst, getropft. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb
von 2 Stunden auf Rauntemperatur erwärmen. Danach wird mit verdünnter Salzsäure
ein pH-iTert von 6-7 eingestellt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform
aufgenommen und erneut eingeengt. Man erhält 34,6 g (89% der Theorie) 2,2-Dimethyl-4-(l,2,4-triazol
l-yl)-4-nonen-3-ol vom Brechungsindex rD°:1,4906.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
Zu 11,1 g (o,o5 Mol) 4,4-Dimethyl-l-dimethylamino-9-(1,2,4-triazol-l-yl)-pent-l-en-3-on
in 250 ml Ether gibt man bei -20°C innerhalb von 3o Minunten unter Inertgas 8,76
g (o,o55 Mol) n-Butylmagnesiumbromid in 20 ml Ether. Nach beendeter Zugabe läßt
man das Reaktionsgemisch innerhalb von ca. 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen.
Danach wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, die organische Phase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 11,2 g (95% der Theorie) 2,2-Dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-4-nonen-3-on
mit einem Brechung sindex von nD20: 1,4858.
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250,8 g (1,5 Mol) 3,3-Dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on werden
mit 196 g (1,65 Mol) Dimethylformamiddimethylacetal 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das überschüssige Acetal abdestilliert. Man erhält 306 g (92% der Theorie)
4,4-Dimethyl-l-dimethylamino-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-en-3-on- vom Brechungsindex
nD20: 1,5310.
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138 g (2 Mol) 1,2,4-Triazol werden bei Raumtemperatur portionsweise
zu 276,4 g (2 Mol) gemahlenem Kaliumcarbonat und 269,2 g (2 Mol) α-Chlorpinakolin
in Soo ml hceton gegeben, wobei die Innentemperatur bis zur Siedehitze ansteigt.
Man läßt 5 Stunden unter Rückfluß rühren und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Das
Reaktionsgemisch wird filtrlert ur.d das Filtrat durch Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Benzin.
Man erhält 240,8 g
(72% der Theorie) 3,3-Dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on
vom Schmelzpunkt 62-64°C.
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Analog werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
erhalten:
| Bei- Schmelzpumdrt(°C) |
| spiel 1 bzw. Brechungs- |
| Nr. R R2 index n2o: |
| u |
| 2 (CM3)3C- XJ 74-80 |
| 3 (CM3)3C- -OH3 1,4975 |
| 4 (CH3)3c -C7H15-n 1,4767 |
| 5 (CH3)3C -C(CH3)3 35-37 |
| 6 (CH3)3C- -CH,2 e 1o7-1o9 |
| 7 (CH3)3C -C-C e 88-91 |
| 8 (cH3)3c- < 210-214 |
| 9 (CH3)3C- -C8H17--n 1,4809 |
| lo F-CH2-C(CH3)2- -C7Hl5 1,4786 |
Bei- Schmelzpunkt(°C) bzw.
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spiel Brechungsindex Nr. R¹ R² nD20: 11 (CH3)3C- -C12H25-n 20 Verwendungsbeispiele
In dem nachfolgenden Beispiel werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als
Vergleichssubstanzen eingesetzt
Beispiel A Antimykotische ln-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschre
Die in-vitro-PrUfung wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabourund's milieu d'épreseuve b) für Hefen: isotonic Sensitest-Broth
von Oxid.
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Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C; Brütungszeit war 24 Stunden
bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
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Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen bei Trichophyton ment . und teIlweise
auch bei Candida alb. niedrigere MHK-Werte als die bekannten Mittel.
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In diesem Test zeigen insbesondere die Beispiele 1, 4 und 8 eine
bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen
(A) und (B).