DE29911370U1 - Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, Dispersionen bzw. Verflüssigung von thixotropen Gelen - Google Patents
Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, Dispersionen bzw. Verflüssigung von thixotropen GelenInfo
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Description
Professor Dr. R. Süverkrüp
Anne Deicke
53121 Bonn
Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, - Dispersionen bzw. Verflüssigung von thixotropen Gelen
Die Neuerung bezieht sich auf eine Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, wie pharmazeutischen Suspensionen, Dispersionen bzw. Verflüssigung von thixotropen Gelen, wobei die zu prüfende Suspension, Dispersion oder Gel sich in einem Behältnis, wie einer Flasche, befindet.
Suspensionen können ein Sediment zeigen, das durch Schütteln leicht dispergierbar sein sollte. Die aufgeschüttelte Suspension muß genügend lange stabil bleiben, um die Entnahme der genauen Dosis aus dem Behältnis zu gewährleisten, dies gilt insbesondere für Arzneimittelzubereitungen.
Bei Suspenions-Arzneiformen ist der Wirkstoff in Form kleiner (1-100 &mgr;&igr;&tgr;&igr;), fester, unlöslicher Partikel in einer Flüssigkeit dispergiert. Im Verlauf der Lagerung können die Teilchen aggregieren, sedimentieren und am Boden des Gefäßes einen festen Sedimentkuchen bilden, so daß die Gleichförmigkeit der Dosierung nicht immer gegeben ist. Suspensionen müssen vor jedem Gebrauch geschüttelt werden, um den Wirkstoff über das Volumen gleichmäßig zu verteilen, was nur bei gut formulierten Präparaten in ausreichendem Maße gelingt. Die Wiederaufschüttelbarkeit beeinflußt wesentlich die Gleichförmigkeit der Wirkstoffverteilung in den Einzeldosen.
Die Schüttelgewohnheiten von Menschen sind so unterschiedlich und wenig reproduzierbar, daß für die Untersuchung der Redispergierbarkeit von
pharmazeutischen Suspensionen eine Apparatur zweckmäßig ist, mit der die Präparate reproduzierbar geschüttelt werden können.
In den letzten 30 Jahren gab es verschiedene Ansätze· für eine Methodenentwicklung zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen:
1961 konstruierten Briner und Steiger-Trippi eine Kippapparatur zur zahlenmäßigen Erfassung der Aufschüttelbarkeit von Zinkoxyd-Suspensionen. Dabei wurde ein 250 ml-Meßzylinder mit der zu untersuchenden Suspension gefüllt und 30 mal pro Minute im Winkel von +/-45° um die Querachse gekippt, siehe Briner, F., Steiger-Trippi, K.: Der Einfluß einiger viskositätserhöhender Stoffe auf Suspensionen. Pharm. Acta HeIv., 36 (1961) 548-570
Matthews und Rhodes untersuchten 1968 die Redispergierbarkeit von Griseofulvin-Suspensionen, indem Sie die in Flaschen gefüllten Suspensionen mit konstanter Geschwindigkeit von 20 Umdrehungen pro Minute drehten, siehe Matthews, B.A., Rhodes, CT.: Some Studies of Flocculation Phenomena in Pharmaceutical Suspensions, J. Pharm. Sei., 57 (1968) 569-573
1987 verwendeten Law et al. die gleiche Methode zur Untersuchung des Einflusses von positiv geladenen Liposomen auf die Stabilität von Indomethacin-Suspensionen, siehe LAW, S.L. Lo, W.Y. Teh, G.W. Effect of Liposomes on Suspension Stability. J. Pharm. Sei., 76 (1987) 545-547
1991 führte Strobel eine Studie über den Einfluß des Schütteins auf die Dosierungsgenauigkeit von Suspensions-Augentropfen durch. Dabei definierte er schwaches Schütteln wie folgt: "Die Fläschchen wurden vor jeder Tropfenentnahme jeweils leicht geschüttelt, d.h. nur 2 mal umgedreht" und kräftiges Schütteln als "Die Fläschchen werden zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten und 20 mal so schnell wie möglich mit dem Arm hin und her bewegt", siehe Strobel, J.: Zur lokalen Applikation von Indomethacin zur Prostaglandinsynthesehemmung am Auge. Ophtalmologica, 202 (1991) 43-47
Die Redispergierbarkeit von Erythromycinethylsuccinat-Suspensionen wurde 1997 von Elkheshen bewertet über die Anzahl der zur Rekonstituierung notwendigen Schwenkbewegungen um 180°, siehe Elkheshen et al. 23-faktorielles Design zur Entwicklung und Optimierung einer Suspension von Erythomycinethylsuccanat. Pharm. Ind., 5 (1997) 59ff.
Von Apt et al. wurde 1974 eine statistische Untersuchung zur Anzahl der Schüttelzyklen vor der Applikation eines · Augentropfenpräparates bei Krankenhauspatienten durchgeführt, siehe Apt, L., Henrick, A., Silverman.LA: ' 5 Patient Compliance with Use of Tropical Ophthalmic Corticosteroid Suspensions. Am. J. Ophtalmol., 87 (1979) 210-214. Die Schüttelintensität, als Resultante von Amplitude und Frequenz, wurde hier nicht quantifiziert.
Kwon et al. untersuchten 1996 mit Hilfe eines pneumatischen Schüttelautomaten die Gleichförmigkeit der Dosierung von Suspensionsaugentropfen in Abhängigkeit von der Schüttelintensität. Das Beschleunigungs-Zeitprofil der Apparatur ist aber nicht exakt vergleichbar mit dem sinusförmigen Schüttelprofil des Menschen, siehe Kwon, K.A. Diestelhorst, M., Süverkrüp, R.: Dosierungsprobleme bei Suspensions-Augentropfen. Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 209 (1996) 144-149 und Kwon, K.A.:
Schüttelintensität und Gleichförmigkeit der Dosierung von Supensions-Augentropfen. Dissertation, Bonn 1996
Schreiner hat 1998 zur Prüfung der Auflösungskinetik von Festoffen in Zweikompartiment-Autoinjektoren eine Schüttelmaschine verwendet, bei der die Schüttelfrequenz und der Hub der Schüttelbewegung innerhalb bestimmter Grenzen variiert werden können, siehe Thiermann, H., Schreiner, R., Eyer P.: Dissolution kinetics of unstable drugs in two-compartment autoinjectors: Analysis of the individual shaking behaviour and influence of various shaking parameters on the dissolution rate of HI 6 in an automated system. Int. J. Pharm., 170 (1998) 23-
Alle bekannten Methoden zum Prüfen der Redispergierbarkeit von Suspensionen von Arzneimitteln entsprechen nicht den Schüttelgewohnheiten der Patienten und sind daher nicht geeignet, die Redispergierbarkeit von Arzneimittel-Suspensionen für die erforderliche Qualitätskontrolle zu prüfen.
Der Neuerung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Schüttelapparatur zu schaffen, mit der Suspensionen, reproduzierbar schüttelbar sind, um ihre Redispergierbarkeit festzustellen und zu prüfen. Insbesondere soll mit der Neuerung auch eine Schüttelapparatur geschaffen werden, bei der die Suspension, wie für viele Schüttelvorgänge z. B. bei pharmazeutischen Suspensionen erforderlich, mit einer Intensität geschüttelt werden, die für die Patientenpopulation typisch ist.
In gleicher Weise soll die Neuerung auch eine Apparatur für die Prüfung der Redispergierbarkeit von nicht pharmazeutischen Produkten, z. B. von Dispersionen wie Farbdispersionen, sowie zur Kontrolle der Verflüssigung von thixotropen Gelen, z. B. von stabilisierten Soßen, beim Schütteln schaffen.
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Diese Aufgabe wird gemäß der Neuerung mit einer Schüttelapparatur gemäß den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruches 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Neuerung sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche entnehmbar.
Die Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, oder Dispersionen oder der Verflüssigung von thixotropen Gelen durch Schütteln, gemäß der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß ein eine sinusförmige Schüttelbewegung erzeugender Antrieb vorgesehen ist und der Antrieb mit einer die Flasche aufnehmenden Haltevorrichtung verbunden ist, so daß die Flasche, enthaltend eine Probe vor der Probenentnahme, mit einer sinusförmigen Schüttelbewegung beaufschlagbar ist.
Erfindungsgemäß wird eine standardisierte aber praxisnahe Schüttelbewegung vor der Probenentnahme zur Prüfung der Redispergierbarkeit durchgeführt, und durch die standardisierten aber praxisnahen Schüttelbedingungen wird eine objektive und therapeutisch relevante Bewertung der Präparate in bezug auf ihre Redispergierbarkeit möglich.
Erfindungsgemäß wird eine harmonische Schüttelbewegung erzeugt, die empirisch aus dem Schüttelverhalten von Menschen unterschiedlichen Alters ermittelt wurde. Hierbei wurde gefunden, daß die Schüttelbewegungen von Menschen in sehr guter Näherung sinusförmig sind und daß die Schüttel-Intensität durch die Fläche unter dem Periodogramm (s. Fig. 1a) leicht und exakt quantifiziert werden kann.
Entsprechend wurde gemäß der Neuerung eine Schüttelapparatur geschaffen, mit der die Redispergierbarkeit und zwar die leichte Redispergierbarkeit von Suspensionen, die als Arzneien von Patienten eingenommen werden müssen und die vor Gebrauch zu schütteln sind, ermittelt und überprüft werden kann. Ebenso ist die erfindungsgemäße Schüttelapparatur für die Prüfung der Redispergierbarkeit von Dispersionen, wie Farbdispersionen (die vor Gebrauch geschüttelt werden müssen) sowie zur Kontrolle der Verflüssigung von thixotropen Gelen, z. B. von stabilisierten Soßen einsetzbar.
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a :
Der Antrieb für die neuerungsgemäße Schüttelvorrichtung kann elektrisch, pneumatisch oder hydraulisch ausgebildet sein. Insbesondere ist vorgesehen, die Zeitdauer, die Frequenz und Größe der Amplitude der sinusförmigen Schüttelbewegung mittels einer Steuervorrichtung über den Antrieb zu steuern.
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Eine vorteilhafte Ausbildung der Schüttelapparatur sieht eine Führungsschiene vor, in der die Haltevorrichtung für die Flasche enthaltend die Suspension, verschiebbar gelagert ist und mittels des Antriebes hin und her verschiebbar ist. Bevorzugt wird die Flasche in einer horizontalen Bewegungsrichtung hin und her verschoben.
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Die erfindungsgemäße sinusförmige Bewegung kann beispielsweise mit einem Elektromotor als Antrieb für ein Schwungrad mit einer Pleuelstange, an der die Haltevorrichtung für die Flasche angreift, erzeugt werden.
Nach einem weiteren Vorschlag der Neuerung ist ein Linearantrieb für die Haltevorrichtung mit Flasche zum Erzeugen der sinusförmigen Schüttelbewegung vorgesehen.
Desweiteren ist in Weiterbildung der Neuerung der Schüttelapparatur eine Dosier- und Kippvorrichtung für die Probenentnahme aus der geschüttelten Flasche zugeordnet, in welche die Flasche nach Beendigung des Schüttelvorganges einbringbar ist.
Zum automatischen Durchführen des Schüttelvorganges mit Probenentnahme und Prüfung der Redispergierbarkeit ist die Schüttelapparatur mit einer Transporteinrichtung für den Transport der Flaschen aus einem Magazin zur Haltevorrichtung und aus der Haltevorrichtung zu der Dosier- und Kippvorrichtung und von dieser zum Magazin zurück ausgestattet. Zum automatischen Durchführen eines Schüttel- und Dosierzyklus zur Probenentnahme aus einer Flasche zur Prüfung der Redispergierbarkeit der Suspension ist eine Steuerungeinrichtung vorgesehen.
Bei Einsatz von Behältnissen, die aus einem verformbaren Material, wie thermoplastischen Kunstoff, oder bei Glasflaschen, die mit einer elastischen Tropfvorrichtung versehen sind, ist als Dosiervorrichtung eine Vorrichtung zum Ausüben eines Druckes auf die Flasche bzw. die Tropfeinrichtung, zwecks Entleerung eines Tropfens in Verbindung mit der Kippvorrichtung, vorgesehen.
Die Neuerung wird nachfolgend anhand der Zeichnung näher erläutert.
Es zeigen
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Figur 1a ein sinusförmiges Schüttelprofil eines Menschen
Figur 1b mechanisches erzeugtes sinusförmiges Schüttelprofil
Figur 2 schematische Darstellung der Schüttelapparatur
Figur 2 schematische Darstellung der Schüttelapparatur
Figur 3 schematische Darstellung eines Schüttel- und Dosierzyklus
Figur 4 schematische Darstellung einer automatisierten Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von pharmazeutischen Suspensionen.
In der Figur 1a ist das Schüttelprofil eines Menschen, männlich, 46 Jahre, mit einer Flasche eines Fassungsvermögens 100 ml dargestellt. Die Beschleunigung (m je s2) ist über der Zeitdauer (s) der Schüttelbewegung aufgetragen. Es ist eine relativ gleichförmige, harmonische, sinusförmige Schüttelbewegung erkennbar.
Zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, insbesondere Arzneimittelsuspensionen, die von den Patienten bei der Einnahme vorher geschüttelt werden müssen, wird nun neuerungsgemäß eine Schüttelvorrichtung vorgeschlagen, die angenähert dem Schüttelverhalten von Menschen eine Schüttelbewegung zur Prüfung der Redispergierbarkeit der Suspension durchführt.
In der Figur 2 ist schematisch eine solche Schüttelapparatur dargestellt. Sie umfaßt eine horizontal angeordnete Führungsschiene 10, auf der eine Haltevorrichtung 11 für eine die Probe/Suspension enthaltende Flasche 2 angeordnet ist, wobei die Haltevorrichtung 11 auf der Führungsschiene 10 in Pfeilrichtung 15 horizontal hin und her verschiebbar ist. Für den Antrieb der Verschiebebewegung der Haltevorrichtung 11 ist ein Schwungrad 12 mit einer Pleuelstange 13 vorgesehen, die exentrisch an dem Schwungsrad 12 angreift, wobei der Angriffspunkt 18 des Pleuel am Schwungrad verstellbar ist. Das Schwungrad 12 wird mittels eines Elektromotors 14 angetrieben und dreht sich in Pfeilrichtung 16. Die Größe der Amplitude, das heißt, die Länge der Wegstrecke der Schüttelbewegung wird durch den Angriffspunkt 18 des Pleuels 13 am Schwungrad 12 bestimmt und ist hier
verstellbar. Die Frequenz wird durch die Drehgeschwindigkeit des Schwungrades bestimmt, die Zeitdauer der Schüttelbewegung durch die Dauer des Antriebs. In der Figur 1 b ist die mechanisch mittels der Schüttelapparatur gemäß Figur 2 erzeugbare sinusförmige Schüttelbewegung dargestellt, die im wesentlichen dem Schüttelprofil des Menschen gemäß Figur 1a nachgestellt ist.
Auf diese Weise wird sichergestellt, daß die Prüfung der Redispergierbarkeit einer Suspension dem Schüttelverhalten der Patienten angepaßt ist, sodaß bei entsprechender Prüfung einer Suspension festgestellt werden kann, ob sie den Anforderungen einer Arzneimittelsupension in bezug auf die Redispergierbarkeit genügt.
Die Prüfung der Redispergierbarkeit mittels der Schüttelapparatur gemäß Figur 2 erfolgt in einer automatisch ausgeführten Anlage, wie sie schematisch in der Figur 3 als Ablaufplan und Figur 4 als Vorrichtung dargestellt ist. Die Flasche 2 mit der Suspension wird hierbei aus einem Magazin 5 mittels einer Transportvorrichtung T1 zu der Schüttelapparatur 1, siehe Figur 2, gebracht und dort automatisch in die Haltevorrichtung 11 eingespannt. Nach Beendigung des Schüttelvorganges wird die Flasche aus der Schüttelapparatur 1 mit der Transportvorrichtung T2 in die Dosier- und Kippvorrichtung 3 verbracht und in eine senkrechte oder annähernd senkrechte Stellung gekippt zwecks Entnahme des Probe-Tropfens 4. Danach wird die Flasche 2 aus der Dosier- und Kippstation zurück in das Magazin 5 mittels einer Transportvorrichtung T 3 verbracht.
In der Figur 4 ist eine automatisch arbeitende Schüttelapparatur dargestellt, die modular aufgebaut ist und ein Magazin 5 enthält mit Boxen 50 für die Flaschen. Desweiteren ist die Schüttelapparatur 1 vorgesehen, der die Kipp- und Dosierstation 3 zugeordnet ist, unterhalb derer sich die Sammelbehälter 8 für die entnommenen Proben 4 befinden. Magazin, Schüttelapparatur und Kipp- und Dosierstation sind über ein 3-Achs-Portal 7 für den automatischen Transport der Flaschen 2 aus dem Magazin 5 zur Schüttelapparatur 1, Kipp- und Dosierstation 3 und zurück zum Magazin 5 verbunden.
Das 3-Achs-Portal 7 dient zum Transport der Flaschen vom Magazin zur Kipp- und Dosierstation 3 sowie zur Schüttelvorrichtung 1 und zurück. Die Bewegung in X- und Y-Achsrichtung erfolgt beispielsweise elektrisch, der Hub im Raum - Z-Achse pneumatisch.
In der Schüttelvorrichtung werden die Flaschen mit den Prüfmustern unter standardisierten Bedingungen nach einem vorgegebenen Schüttelprofil in Gestalt einer sinusförmigen Sch üttel bewegung redispergiert. Als Antrieb dient beispielsweise der in der Figur? 2 dargestellte Elektromotor mit Schwungrad urid Pleuelstange.
In der Kipp- und Dosierstation wird die Flasche in die Lage gebracht, die jeweils für den nächsten Vorgang erforderlich ist. Nach der Entnahme der Flaschen aus dem Magazin 5, wo sie aufrecht stehen, werden sie zum Schütteln in die Horizontale gebracht, danach werden sie zur Entnahme eines Tropfens 4 auf den Kopf gestellt und schließlich zum Einlagern wieder in die aufrechte Lage zurück gekippt. Die zweite Funktion der Kipp- und Dosierstation 3 ist die Dosierung der zu entnehmenden Proben. Bei Flaschen oder Behältnissen aus einem verformbaren bzw. deformierbaren Material, beispielsweise aus einem Thermoplasten, wird durch Ausfahren eines Membranzylinders Druck auf den Flaschenboden ausgeübt und somit ein Tropfen dosiert, der in ein Sammelgefäß - Reagenzglas 8 - das sich in einem Fraktionssammler 9 befindet, fällt.
Das Magazin ist Ausgangs- und Endpunkt eines Schüttel- und Dosierzyklus.
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Der Schüttel- und Dosierzyklus einschließlich des Schüttelprofiles wird mittels einer Steuereinrichtung gesteuert und über einen PC angesteuert, was hier nicht dargestellt ist.
Die erfindungsgemäß entwickelte Schüttelapparatur ist beispielsweise als Hilfmittel für die Entwicklung und für die Qualitätskontrolle von Suspensions- Arzneimitteln gedacht. Mit ihrer Hilfe können pharmazeutische Handelspräparate entsprechend dem jeweiligen Therapieregime über einen beliebig langen Untersuchungszeitraum, zum Beispiel zwei bis sechs Wochen 2 bis 3mal täglich, standardisiert geschüttelt werden, wobei im direkten Anschluß an den Schüttelvorgang gemäß einem vorgegebenen Schüttelprofil jeweils eine Probe entnommen wird. Mehrere Muster können auf diese Weise parallel untersucht werden, das heißt gleichzeitig gelagert und in gewissen Zeitabständen unmittelbar nacheinander geprüft werden. Die Zeitdauer, die Schüttelfrequenz und die Amplitude der Schüttelbewegung können je nach Versuchszweck variabel eingestellt werden. Der Wirkstoffgehalt der in der Dosier- und Kippstation entnommenen Proben wird anschließend außerhalb der Apparatur bestimmt.
Eine objektive und therapeutisch relevante Bewertung von Arzneimittelsuspensionen in bezug auf ihre Redispergierbarkeit und damit Handhabbarkeit durch den Patienten sind mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung ermöglicht.
Ebenso ist eine objektive Bewertung der Redispergierbarkeit von Dispersionen oder der Verflüssigung von thixotropen Gelen, die durch Schüttelbewegungen von Menschen erfolgen soll, mit dem Einsatz der neuerungsgemäßen Schüttelapparatur mit nachfolgender Prüfung - Auswertung der Schüttelergebnisse ermöglicht.
Claims (12)
1. Schüttelapparatur zur Prüfung der Redispergierbarkeit von Suspensionen, wie pharmazeutischen Suspensionen, Dispersionen bzw. Verflüssigung von thioxotropen Gelen, wobei die zu prüfende Suspension, Dispersion oder Gel sich in einem Behältnis, wie einer Flasche, befindet, dadurch gekennzeichnet, daß ein eine sinusförmige Schüttelbewegung erzeugender Antrieb vorgesehen ist und der Antrieb mit einer die Flasche aufnehmenden Haltevorrichtung verbunden ist, sodaß die Flasche mit einer sinusförmigen Schüttelbewegung beaufschlagbar ist.
2. Schüttelapparatur nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Antrieb der Haltevorrichtung elektrisch, pneumatisch oder hydraulisch ausgebildet ist.
3. Schüttelapparatur nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeitdauer, die Frequenz und Größe der Amplitude der sinusförmigen Schüttelbewegung mittels einer Steuereinrichtung für den Antrieb steuerbar sind.
4. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Führungsschiene vorgesehen ist und die Haltevorrichtung für die Flasche entlang der Führungsschiene verschiebbar gelagert ist und mittels des Antriebes hin und her verschiebbar ist.
5. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Führungsschiene horizontal ausgerichtet ist, so daß die Flasche während des Schüttelns in einer Horizontalen hin und her verschiebbar ist.
6. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Antrieb ein Elektromotor mit Schwungrad und Pleuelstange, die an der Haltevorrichtung für die Flasche angreift, zum Erzeugen der sinusförmigen Schüttelbewegung vorgesehen ist.
7. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Linearantrieb für die Haltevorrichtung mit Flasche zum Erzeugen der sinusförmigen Schüttelbewegung vorgesehen ist.
8. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer Kipp- und Dosiervorrichtung zur Probenentnahme aus der Flasche nach dem Schütteln ausgerüstet ist, in welche die Flasche nach Beendigung des Schüttelvorganges bewegbar ist.
9. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Transporteinrichtung für den Transport der Flaschen aus einem Magazin in die Haltevorrichtung und aus der Haltevorrichtung zu der Dosier- und Kippvorrichtung und zum Magazin zurück vorgesehen ist.
10. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zum automatischen Durchführen eines Schüttel- und Dosierzyklus für eine Probe aus einer Flasche eine Steuerungseinrichtung mit einem Rechner (PC) vorgesehen ist.
11. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosier- und Kippvorrichtung für die Probenentnahme mit einer Vorrichtung zum Ausüben eines Druckes auf die verformbar ausgebildete Flasche bzw. eine mit der Flasche verbundene verformbare elastische Tropfvorrichtung zwecks Entleerung eines Tropfens ausgestattet ist.
12. Schüttelapparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Schüttelbewegung mittels eines empirisch aus dem Schüttelverhalten von Menschen ermittelten Schüttelprofiles mittels der Steuereinrichtung steuerbar ist.
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