DE2945138C2

DE2945138C2 -

Info

Publication number: DE2945138C2
Application number: DE2945138A
Authority: DE
Inventors: Peter John Swindon Wiltshire Gb Fydelor; David Ernest Meguyer Hounslow Middlesex Gb Taylor
Original assignee: UK Secretary of State for Defence
Current assignee: UK Secretary of State for Defence
Priority date: 1978-11-08
Filing date: 1979-11-08
Publication date: 1990-11-15
Also published as: FR2440733A1; DE2945138A1; FR2440733B1; JPS5566358A; US4377010A

Description

Die Erfindung betrifft in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare synthetische biokompatible Formkörper aus Kunststoffmaterialien, die insbesondere zur Implantation in oder auf den Körper von Säugetieren und Menschen geeignet sind.

Die Implantation von Materialien oder Prothesen in bzw. auf den Körper lebender Säugetiere oder von Menschen zur Korrektur von Fehlfunktionen, der Wiederherstellung von Funktionen oder zum Ersatz beschädigter oder erkrankter Teile ist bekannt. So können beispielsweise Herzklappen durch Ventile ersetzt oder etwa Hüftgelenke oder Gelenkteile ausgetauscht werden; auch andere Beispiele sind dem Fachmann bekannt.

Es ist allerdings ferner auch geläufig, daß Fremdkörper oder Fremdmaterialien im Körper von Säugetieren und Menschen zur Auslösung von Abstoßungs- oder Abwehrreaktionen neigen, weshalb bei der Auswahl biokompatibler, verträglicher Materialien, d. h. von Materialien, die keine biologische Gegenreaktion gegen das Implantat hervorrufen, große Sorgfalt erforderlich ist. Hierzu gehören beispielsweise die Auslösung einer übermäßigen Blutgerinnung oder die Narbenbildung an der Implantationsstelle. Relativ wenige Materialien erfüllen diese Forderung; hierzu gehören beispielsweise Edelstahl, Titan, Titanlegierungen, Cobalt-Chrom-Legierungen, pyrolytischer Kohlenstoff, glasartiger Kohlenstoff, Polytetrafluorethylen, Polyethylenterephthalat und Siliconkautschuk, die zumeist verwendet werden.

Mit Ausnahme von Produkten, die aus bestimmten biologisch abbaubaren Materialien hergestellt sind, bestehen die meisten herkömmlichen Implantate, die mit dem Blut von Säugetieren oder Menschen in Kontakt gebracht werden, aus Materialien mit entweder völlig inaktiver (nicht thrombogener) Oberfläche mit extremer Glattheit oder mit negativ geladener (kationischer) Oberfläche.

Herkömmliche Implantate sind so aufgebaut, daß sie entweder homogen und nichtporös oder mikroporös sind un ein homogenes Material darstellen, das (mit Ausnahme der Kohlenstoffmaterialien, von glasartigem und/oder pyrolytischem Kohlenstoff) durchgehende Poren aufweist, deren Größe allgemein 0,02 bis 2,0 µm beträgt, oder makroporös sind und durch Weben, Wirken oder Stricken kontinuierlicher, homogener Fadengarne hergestellt sind, die in manchen Fällen ungeschnitten und in anderen Fällen geschnitten, zu Schlingen geformt oder genoppt sind und ein Velourgewebe bilden.

Derartige biokompatible Gegenstände können auch zur Aufnahme von Körperflüssigkeiten bei außerhalb des Körpers vorgesehenen Einrichtungen wie etwa Herz-Lungen-Maschinen und künstlichen Nieren verwendet werden; unter dem hier verwendeten Ausdruck biokompatibel wird entsprechend die Eignung sowohl für die Verwendung außerhalb des Körpers als auch für die direkte Applikation an der Außenoberfläche des Körpers, wie beispielsweise bei der Behandlung von Wunden und Verbrennungen, wie auch für die Implantation in den Körper von Säugetieren und Menschen verstanden.

Aus US 36 63 288 A sind biokompatible Formkörper aus einem ungesättigten Grundpolymer bekannt, die eine Beschichtung mit einer Schicht aus Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure aufweisen. Bei dieser Beschichtung handelt es sich um Homopolymerisate, die nicht chemisch an das Grundpolymer gebunden sind. Sie werden durch radikalische Initiierung hergestellt. Durch Vornahme der Polymerisation der ungesättigten Carbonsäuren in Gegenwart des gequollenen Grundpolymers werden die entsprechenden Homopolymerisate auch im Inneren der Grundpolymermatrix gebildet, so daß beim Entstehen von Bruchflächen auch an diesen Flächen eine entsprechende homopolymerhaltige Oberfläche vorliegt.

Aus US 9 43 045 A sind hydrophile Copolymere bekannt, die durch strahlungsinitiierte Pfropfcopolymerisation eines hydrophoben Monomers oder Polymers mit einem hydrophilen Monomer hergestellt werden. Aufgrund dieser Herstellungsweise resultieren Copolymere, die im strengen Sinn keine reinen Pfropfcopolymeren darstellen, sondern höchstens einen gewissen Gehalt an Pfropfcopolymeren aufweisen, da die zugrundeliegende Grundreaktion in der gleichzeitigen Copolymerisation von Monomeren besteht. Dementsprechend liegen in diesen Produkten Polymerketten vor, in denen das hydrophile und das hydrophobe Monomer in der Hauptkette copolymerisiert sind. In dieser Druckschrift ist ferner angegeben, daß die Copolymerisation so durchgeführt werden kann, daß ein hydrophobes Polymermaterial mit dem hydrophilen Monomermaterial umgesetzt wird, das als Lösungsmittel für das hydrophobe Polymermaterial dient. Die Formgebung erfolgt entsprechend erst bei dieser Copolymerisation in einer entsprechenden Form. Als hydrophile Monomere sind u. a. Acrylsäure und Methacrylsäure angegeben. Bei den im Fall der Verwendung eines hydrophoben Polymers als Ausgangsmaterial, das im hydrophilen Monomer gelöst wird, erhaltenen Produkten liegen Pfropfseitenketten vor, die Homopolymerblöcke aufweisen können, da eine Inhibierung von Homopolymerisationsreaktionen nicht angegeben ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, biokompatible Formkörper mit gegenüber dem Stand der Technik verbesserter Biokompatibilität und ihre Verwendung anzugeben.

Die Aufgabe wird gemäß den Ansprüchen 1 und 7 gelöst.

Die erfindungsgemäßen biokompatiblen Formkörper bestehen zumindest auf ihrer Oberfläche aus einem hydrophilen thermoplastischen Pfropfcopolymer, das aus einem Grundpolymer und einer durch strahlungsinitiierte Pfropfcopolymerisation aufgepfropften ethylenisch ungesättigten Carbonsäure aufgebaut ist; sie sind erhältlich durch strahlungsinitiierte Pfropfcopolymerisation eines Formkörpers aus einem Grundpolymer, das aus mindestens einem Polymer besteht, das ausgewählt ist unter Polyolefinen, partiell oder vollständig fluorierten Polyolefinen, Polyetherurethanen, Polydimethylsiloxanen, Polyethylenglycolterephthalaten, Polyamiden, Polyacrylnitril, Polymeren auf Cellulosebasis, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyvinylalkoholen, Polyethylenglycolen, Polyvinylpyrrolidon und Copolymeren von Monomeren von einem oder mehreren dieser Polymeren, mit der ethylenisch ungesättigten Carbonsäure in einer solchen Menge, daß ihr Massenanteil im Pfropfcopolymer 5 bis 45 Masse-% beträgt, in Gegenwart eines Homopolymerisationsinhibitors.

Zu den erfindungsgemäß bevorzugten ethylenisch ungesättigten Carbonsäuren gehören Acrylsäure und alkylsubstituierte Acrylsäuren, insbesondere Methacrylsäure.

Das Grundpolymer wird vorzugsweise unter den Homo- und Copolymeren von Olefinen und partiell oder vollständig fluorierten Olefinen, insbesondere Polyethylen, Polypropylen und Polytetrafluorethylen, ausgewählt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Grundpolymer aus einem Polyetherurethan.

Die erfindungsgemäß angewandte Pfropfcopolymerisation ist beispielsweise in GB 14 51 891 A und GB 14 51 892 A beschrieben. Das Grundpolymer wird allgemein vor der Durchführung der Pfropfcopolymerisationsreaktion zur erwünschten Form vorgeformt; es ist jedoch auch möglich, die endgültige Formgebung nach der Copolymerisation vorzunehmen.

Die erfindungsgemäßen Formkörper können für alle Anwendungszwecke verwendet werden, bei denen Biokompatibilität gefordert wird, um Gegenreaktionen beim Kontakt mit dem lebenden Organismus bzw. Körperflüssigkeiten zu vermeiden. Das Copolymermaterial kann sowohl den gesamten Formkörper als auch lediglich die entsprechende Oberfläche bilden, die in Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommt.

Die erfindungsgemäßen Formkörper können insbesondere als Gefäßprothesen im venösen und arteriellen System, als Herzprothesen oder Herzklappen, zum Ersatz der Hirnhaut, zur äußeren Einkapselung implantierbarer Vorrichtungen, wie von Herzschrittmachern, sowie etwa als Katheter oder Außenhülle für Katheter, die in Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommen, und dgl. verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Formkörper können ferner zur vorübergehenden Abdeckung bei Hautverlust durch mechanische Schädigung oder bei Verbrennung oder auch zur Abdeckung offener Wunden verwendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Formkörper auch bei außerhalb des Körpers vorgesehenen Vorrichtungen für biokompatible Kanäle oder Leitungen verwendet werden, durch die Körperflüssigkeiten fließen, beispielsweise bei Herz-Lungen-Maschinen und künstlichen Nieren. Nachdem die Materialien derartiger Geräte oder Vorrichtungen allgemein die Eigenschaften semipermeabler Membranen aufweisen, können sie als solche in außerhalb des Körpers vorgesehenen Vorrichtungen eingesetzt werden.

Das vorgeformte Grundpolymer kann nichtporös, mikroporös oder makroporös sein und auch in Form einer gewebten, gewirkten, gestrickten oder texturierten Struktur vorliegen. Während nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Formkörper über seine gesamte Dicke gleichmäßig pfropfcopolymerisiert ist (Block-Pfropfcopolymerisation), kann der Formkörper auch lediglich teilweise an einer oder mehreren seiner Oberflächen bis zu einer bekannten Tiefe von der Oberfläche pfropfcopolymerisiert sein (Oberflächen-Pfropfcopolymerisation). Wenn demgemäß ein Formkörper mit hochelastischen Eigenschaften verlangt ist, ist ein vollständig pfropfcopolymerisiertes Material bevorzugt, während ein oberflächlich pfropfcopolymerisiertes Material ausgewählt wird, wenn ein Formkörper mit hohem Modul und niedriger Elastizität verlangt ist.

Die Pfropfcopolymerisationsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für das Comonomer durchgeführt, obgleich insbesondere, wenn die Pfropfcopolymerisation lediglich auf der Oberfläche des Formkörpers aus dem Grundpolymeren durchgeführt werden soll, das Comonomer in Form einer unverdünnten Flüssigkeit oder eines verdünnten oder unverdünnten Dampfs oder Gases vorliegen kann. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für das Comonomer ist Wasser, jedoch können auch andere geeignete Lösungsmittel verwendet werden, in denen die Monomeren gelöst werden können; hierzu gehören Aceton, Methanol, Ethanol, Butanol, Benzol, Xylol, Toluol und Hexan sowie Gemische dieser Lösungsmittel in beliebigen Konzentrationsverhältnissen.

Der prozentuale Anteil des Comonomeren im Reaktionsgemisch der Pfropfcopolymerisation liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 50 Vol.-%. Dem das Comonomer enthaltenden Lösungsmittel oder dem das Comonomer enthaltenden Dampf oder Gas können Kettenübertragungsmittel, Kettenabbruchmittel, Radikalfänger und/oder Oberflächenreinigungsmittel zugesetzt werden, wie dies bei Pfropfcopolymerisationen üblich ist.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Pfropfcopolymerisationsreaktion wird das Comonomer in Wasser gelöst, das einen geeigneten Homopolymerisationsinhibitor in einer Menge von 1 bis 20 mol/l enthält, der unter Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-nitrat, bestimmten organischen Inhibitoren und am bevorzugtesten unter Eisen (II)-sulfat und Kaliumhexacyanoferrat(III) ausgewählt ist.

Die Initiierung der Pfropfcopolymerisation der Monomeren am vorgeformten Grundpolymer geschieht vorzugsweise durch ionisierende Strahlung, jedoch können auch UV-Strahlung, sichtbares Licht sowie die aktiven Species in einem elektrisch unterhaltenen Gasplasma angewandt werden.

Wenn die Initiierung durch ionisierende Strahlung wie etwa Gammaphotonen oder beschleunigte Elektronen erfolgt, liegt die absorbierte Dosis vorzugsweise zwischen 10³ und 1,5 · 10⁴ J/kg (GY), bezogen auf einen G-Wert von 15,6 (Eisen(III)-Ionen) bei Anwendung eines Fricke-Dosimeters.

Während die vollständige Pfropfcopolymerisation der Formkörper nur durch ionisierende Strahlung initiiert wird, kann die oberflächliche Pfropfcopolymerisation auch durch eines der anderen oben angegebenen Bestrahlungsverfahren initiiert werden, wobei die ionisierende Strahlung, die UV-Strahlung und/oder sichtbares Licht bevorzugt sind.

Das prozentuale Pfropfcopolymerisationsverhältnis (Masse der ethylenisch ungesättigten Säure wie etwa Acrylsäure, bezogen auf die Gesamtmasse des jeweils copolymerisierten Produkts (wobei im Fall der Oberflächen-Pfropfcopolymerisation lediglich die Masse der copolymerisierten Bereiche berücksichtigt wird), liegt zwischen 5 und 45 Masse-%.

Nach der Pfropfcopolymerisation wird das Polymermaterial vom restlichen Reaktionsgemisch, d. h. von den Lösungsmitteln, dem verbliebenen Monomer, den verbliebenen Fängern oder von anderen Additiven in geeigneter und üblicher Weise abgetrennt. Das als Endprodukt resultierende pfropfcopolymerisierte Material kann in seiner Säureform verbleiben oder auch alternativ dazu in ein Polymetallsalz, vorzugsweise ein Polynatrium-, Polykalium- oder Polycalciumsalz, umgewandelt und in dieser Form verwendet werden. Das Material kann ferner auch durch beliebige chemische und/oder thermische Behandlungen konditioniert werden, wie beispielsweise in US 41 43 218 A beschrieben ist.

Wenn das biokompatible Material nach der Pfropfcopolymerisation umgeformt oder in eine Form gegossen werden soll, kann die endgültige Formgebung in üblicher Weise durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen pfropfcopolymerisierten biokompatiblen Formkörper können vor der Verwendung in bekannter Weise gereinigt und je nach den medizinischen oder chirurgischen Anforderungen in beliebigen extracellulären oder natürlichen Körperflüssigkeiten konditioniert bzw. aufbewahrt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, die sich auf die Herstellung erfindungsgemäßer biokompatibler Formkörper sowie auf In-vivo-Tests an Ratten und Hunden einschließlich Kontrollverfahren beziehen, aus denen die nur geringe Reaktion des biokompatiblen Materials mit dem Körper dieser Tiere hervorgeht.

Beispiel 1 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polyethylen hoher Dichte (HDPE)

Ein 40 µm dicker Film aus handelsüblichem HDPE wurde mit einer einzigen Lage eines absorbierenden Zwischenlagenmaterials gerollt und in einen senkrechten, aus einer Aluminiumlegierung bestehenden Reaktor eingesetzt, der anschließend bis über die Höhe des gerollten Films mit einer wäßrigen Lösung gefüllt wurde, die 25 Vol.-% Acrylsäure (Handelsqualität, stabilisiert) und 4 g Eisen(II)-sulfat (analysenrein) pro Liter Monomerlösung enthielt. Der Reaktor wurde mit Inhalt mit einer Flüssigkeitsringpumpe 20 min evakuiert, wonach er wieder mit sauerstofffreiem Stickstoff bis zu einem gerade über Atmosphärendruck liegenden Druck gefüllt und danach verschlossen wurde. Der Reaktor mit Inhalt wurde im Anschluß daran bei 20°C mit Gammastrahlung aus einer ⁶⁰Co-Quelle bis zu einer gesamten absorbierten Dosis von 7,3 · 10³ J/kg bei einer Dosisrate von 24,66 W/kg (GY/s) bestrahlt. Der pfropfcopolymerisierte Film wurde dann aus dem Reaktor entnommen und automatisch zunächst bei 20°C mit Leitungswasser, dann bei 20°C mit N/10 Salzsäurelösung und danach bei 20°C mit destilliertem Wasser gewaschen und schließlich vor dem Wiederaufrollen auf eine Papierspule warmluftgetrocknet.

Der Anteil der pfropfcopolymerisierten Acrylsäure betrug 27,3 Masse-%, bezogen auf die Masse des resultierenden Copolymers, und bestand, soweit dies feststellbar war, aus einem homogenen Pfropfmaterial. Die resultierende "trockene" Dicke des Copolymerfilms betrug 50 µm; der Gleichgewichts-Wassergehalt bei Raumtemperatur wurde zu 19 Masse-% ermittelt, wobei gegenüber dem ursprünglichen Polyethylenfilm eine leichte Quellung in der Filmbreite und -länge vorlag.

Die Pfropfcopolymerisationen der folgenden Beispiele wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei die in den jeweiligen Beispielen angegebenen Abweichungen vorlagen.

Beispiel 2 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polyethylen niedriger Dichte (LDPE)

Ein 38 µm dicker Film aus handelsüblichem LDPE wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die Gesamtdosis bei 24°C 6 · 10³ J/kg bei einer Dosisrate von 2,28 W/kg betrug. Das als Endprodukt erhaltene Copolymer besaß eine Dicke von 32 µm und war mit 31,9 Masse-% Acrylsäure gepfropft. Das Material besaß eine Wasseraufnahme von 20 Masse-%.

Beispiel 3 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polypropylen

Ein im Handel erhältlicher Polypropylen-Film von 32 µm Dicke wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die Gesamtdosis 1,32 · 10⁴ J/kg bei einer Dosisrate von 2,2 W/kg betrug. Das als Endprodukt erhaltene Copolymer besaß eine Dicke von 38 µm, enthielt 35,5 Masse-% gepfropfte Acrylsäure und besaß eine Wasseraufnahme von 27 Masse-%.

Beispiel 4 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von porösem Polypropylen

Ein im Handel erhältlicher Polypropylen-Film von 25 µm Dicke wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die Pfropflösung 30 Masse-% Acrylsäure und 8 g/l Eisen(II)-sulfat enthielt.

Die Gesamtdosis betrug 10⁴ J/kg bei einer Dosisrate von 75 W/kg. Das als Endprodukt erhaltene Copolymer besaß eine Dicke von 28 µm, enthielt 24,5 Masse-% gepfropfte Acrylsäure und wies eine Wasseraufnahme von 60 Masse-% auf.

Beispiel 5 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polytetrafluorethylen (PTFE)

Ein im Handel erhältlicher PTFE-Film von 25 µm Dicke wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die Pfropflösung aus einer 12,5masse-%igen wäßrigen Lösung von Acrylsäure mit 7 g/l Kaliumhexacyanoferrat(III) bestand. Die Gesamtdosis betrug 7,5 · 10³ J/kg bei einer Dosisrate von 1,95 W/kg.

Das Pfropfcopolymer wurde durch Wärmebehandlung in Glycerin bei 102°C in die Kaliumsalzform umgewandelt. Die resultierende Filmdicke betrug 25 µm. Der Gehalt an gepfropfter Acrylsäure betrug 19,4 Masse-%, die Wasseraufnahme 23 Masse-%.

Beispiel 6 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis eines Polyetherurethans (PU)

Ein PU-Film von 29 µm Dicke (medizinische Qualität wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die wäßrige Lösung von 30 Vol.-% Acrylsäure (AA, Handelsqualität, stabilisiert) enthielt und die Gesamtdosis bei einer Dosisrate von 2,13 W/kg 9,3 · 10³ J/kg betrug.

Das als Endprodukt erhaltene Copolymer besaß eine Dicke von 32 µm, enthielt 28,6 Masse-% gepfropfte Acrylsäure und hatte eine Wasseraufnahme von 33 Masse-%.

Beispiel 7 Herstellung einer Herzklappe auf der Basis eines Polyurethans (PU)

Eine fertige Herzklappe aus PU mit einem Blättchen mit drei Spitzen und einer mittleren Dicke des flexiblen Teils von 60 µm wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die Gesamtdosis bei einer Dosisrate von 2,33 W/kg 6,7 · 10³ J/kg betrug.

Die resultierende Herzklappe besaß auf beiden Oberflächen der Spitzen eine oberflächliche Pfropfcopolymerschicht und eine resultierende Pfropfungsmasse von 4,2%.

Es wurde festgestellt, daß die Pfropfcopolymerisation nur eine minimale Auswirkung auf die mechanischen Schlageigenschaften der Klappe besaß, wobei zugleich hinsichtlich der Thrombusbildung verbesserte Eigenschaften vorlagen.

Beispiel 8 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polydimethylsiloxan (PDMS)

Eine im Handel erhältliche poröse, aus PDMS bestehende Siliconfolie von 1000 µm Dicke (medizinische Qualität) wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die wäßrige Lösung 30 Vol.-% Acrylsäure (Handelsqualität, stabilisiert) enthielt. Das als Endprodukt erhaltene Copolymer besaß eine Dicke von 1,6 mm, enthielt 35,2 Masse-% gepfropfte Acrylsäure und besaß eine Wasseraufnahme von 159 Masse-%.

Beispiel 9 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polyamid 12

Ein im Handel erhältlicher Film aus Polyamid 12 wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die wäßrige Lösung 75 Vol.-% Acrylsäure (Handelsqualität, stabilisiert) enthielt und die Gesamtdosis bei einer Dosisrate von 2,23 W/kg 6,4 · 10³ J/kg betrug.

Das als Endprodukt erhaltene Copolymer enthielt 34,3 Masse-% gepfropfte Acrylsäure.

Beispiel 10 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polyamid 6

Ein Film aus Polyamid 6 wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die wäßrige Lösung 5 Vol.-% Acrylsäure (Handelsqualität, stabilisiert) enthielt und die Gesamtdosis bei einer Dosisrate von 5 W/kg 6 · 10³ J/kg betrug.

Das als Endprodukt erhaltene Copolymer enthielt 22,5 Masse-% gepfropfte Acrylsäure.

Beispiel 11 Herstellung eines biokompatiblen Formkörpers auf der Basis von Polyamid 11

Ein Film aus Polyamid 11 wurde wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied copolymerisiert, daß die wäßrige Lösung 30 Vol.-% Acrylsäure (Handelsqualität, stabilisiert) enthielt und die Gesamtdosis bei einer Dosisrate von 5 W/kg 7 · 10³ J/kg betrug.

Das als Endprodukt erhaltene Copolymer enthielt 37,4 Masse-% gepfropfte Acrylsäure.

Die in den obigen Beispielen angegebenen Materialien wurden durch Implantation in Ratten auf ihe Biokompatibilität geprüft; eine Kontrolluntersuchung wurde durch Einpflanzen eines im Handel erhältlichen herkömmlichen Materials (gewirkter Doppelvelour-Polyester) vorgenommen.

Die Materialien wurden in 1 cm² große Stücke geschnitten und durch 48 h Einlegen in sterile Natriumlactatlösung (nach GB-Arzneibuch) zur Implantation vorbereitet. Die Materialien wurden anschließend mit Ultraschall gereinigt, wobei die gläsernen Behälter 30 min in ein Beschallungsbad eingesetzt und danach sechsmal mit steriler Natriumlactatlösung gespült wurden. Die Stücke wurden anschließend zwischen sterile Tupfer gebracht, verpackt und autoklaviert, so daß sie sich unmittelbar vor der Implantation in einem hydratisierten Zustand befanden.

Die Implantation wurde an folgenden Stellen vorgenommen:

1. Etwa auf der Höhe des vierten Lendenwirbels wurde ein Einschnitt in die Scheide des Sacrospinalis-Muskels gemacht und das Materialquadrat so tief wie möglich in den Muskel eingesetzt;
2. ein weiteres Stück wurde in den Peritonealhohlraum eingesetzt;
3. ein drittes Stück wurde unmittelbar neben der Einschnittstelle subkutan implantiert.

Die Ratten wurden mit Pentobarbiton-Natrium (600 mg/ml i. p.) anästhetisiert; die beiden kleinen Einschnitte wurden mit 2,5 Abralon-umsponnener Seide zugenäht; die Stiche wurden nicht entfernt.

Lediglich in 3 Fällen, die unten erläutert sind, wurde eine Gegenreaktion festgestellt. Eine Ratte starb 3 h nach der Implantation an einer Überdosis des Anästhetikums, eine weitere starb nach 30 Tagen, deren Kadaver jedoch nicht zur postmortalen Untersuchung aufbewahrt wurde.

Die Biokompatibilitäts-Tests wurden an 2 Gruppen zu je 20 Ratten durchgeführt, wobei 4 Ratten jeder Gruppe eines der getesteten Materialien implantiert erhielten. Die Kontrollgruppe bestand aus 8 Ratten von 150 bis 200 g Körpermasse und einem Alter von 6 Monaten. Die Biokompatibilitäts-Tests wurden an zwei Gruppen zu je 20 Ratten durchgeführt, die jeweils 18 Monate alt waren und eine Körpermasse von 350 g besaßen.

Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf die Ergebnisse von Post-mortem-Untersuchungen nach dem Töten der Tiere nach 6 Wochen und ihre Interpretation; hierbei ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Formkörper in überraschender und bemerkenswerter Weise nur wenig Anzeichen auf eine Reaktion der Wirtsorganismen auf ihr Vorliegen ergaben. Allgemein bedeutet im folgenden eine fehlende Erwähnung eines an einer bestimmten Stelle implantierten Materialstücks, daß im betreffenden Tier an dieser Stelle keine Gegenreaktion festgestellt wurde. Ferner ist festzustellen, daß die eingesetzten Materialien sämtlich zumindest durchscheinend sind, weshalb beim Fehlen einer biologischen Reaktion, beispielsweise der Bildung von Blutgerinseln, ihre Lokalisation im tierischen Körper sehr schwierig sein kann. Acrylsäure ist im folgenden mit AS abgekürzt.

Beispiel 12
Erste Ratten-Testgruppe
(a) HDPE/AS (Beispiel 1)
Ratte Nr.
1
Muskelimplantat in das Subkutangewebe eigewandert und leicht eingewachsen. Kein Peritonealimplantat aufgefunden. Subkutanes Implantat leicht haftend.
2	Keine Gegenreaktionen festgestellt.
3	Der Einstichreaktion entsprechender Subkutantumor an der Laparotomie-Einschnittstelle. Peritonealimplantat unter der Diaphragmenfläche haftend.
4	Muskelimplantat in das Subkutangewebe gewandert. Subkutanimplantat stark anhaftend.

(b) LDPE/AS (Beispiel 2)
Ratte Nr.
1
Subkutanimplantat nicht sichtbar, jedoch möglicherweise im zur histologischen Untersuchung entnommenen Gewebe. Peritonealimplantat unter den rechten Leberlappen gewandert, predunculierte Verbindung.
2	Muskelimplantat in das Subkutangewebe gewandert. Peritonealimplantat bei geringer fibröser Reaktion an der Ileumschleife haftend. Blasse, leicht vergrößerte Leber.
3	Kein Anzeichen des Peritonealmaterials.
4	Keine Gegenreaktionen festgestellt.

(c) CPP/AS (Beispiel 3)
Ratte Nr.
1
Keine Gegenreaktionen festgestellt.
2	Peritonealimplantat an der Leber sowie am Diaphragma unter der linken Wölbung haftend.
3	Peritonealimplantat am Diaphragma haftend.
4	Peritonealimplantat frei.

(d) PPP/AS (Beispiel 4)
Ratte Nr.
1
Muskelimplantat herausgefallen, Material vollständig ausgetrocknet. Subkutanimplantat vollständig ausgetrocknet.
2	Peritonealimplantat frei.
3	Tod des Tiers 3 h nach der Implantation an Überdosis des Anästhetikums.
4	Tod des Tiers 30 Tage nach der Implantation; wegen nicht durchgeführter Post-mortem-Untersuchung Ursache unbekannt.

(e) PTFE/AS (Beispiel 5)
Ratte Nr.
1, 2, 3
Kein Peritonealimplantat gefunden. Keine makroskopische Evidenz des Materials, keine Haftung und kein Anzeichen für eine Peritonitis.
4	Subkutanimplantat etwa 2,5 cm von der Implantationsstelle seitlich gewandert. Keine Haftung festgestellt.

Beispiel 13
Zweite Testgruppe (20 Ratten)
(a) HDPE/AS (Beispiel 1)
Ratte Nr.
1
Peritonealimplantat am größeren Omentum haftend.
2	Subkutanimplantat ausgetrocknet und nicht haftend. Kleine Umstellungsreaktion am Bauch. Peritonealimplantat ausgetrocknet und lose in der Bauchhöhle.
3	Peritonealimplantat ausgetrocknet und unter dem rechten Lappen am Diaphragma haftend.
4	Muskelimplantat völlig ausgetrocknet und bei der Incision ausgefallen. Peritonealimplantat am größeren Omentum haftend. Hämorrhagisches Aussehen beim Implantat. Bereich einer Stichreaktion um das rechte Abdomen, Schnitt zur histologischen Untersuchung entnommen. Leber sehr zerreibbar.

(b) LDPE/AS (Beispiel 2)
Ratte Nr.
1
Muskelimplantat in das Subkutangewebe gewandert. Peritonealimplantat im größeren Omentum.
2	Peritonealimplantat am größeren Omentum haftend.
3	Muskelimplantat nicht aufgefunden. Peritonealimplantat am größeren Omentum haftend.
4	Peritonealimplantat am Ileum haftend.

(c) CPP/AS (Beispiel 3)
Ratte Nr.
1
Muskelimplantat ziemlich trocken und lose liegend. Subkutanimplantat freiliegend, keine Reaktion. Kein Peritonealimplantat aufgefunden.
2	Muskelimplantat in das Subkutangewebe gewandert. Subkutanimplantat gewandert und nicht haftend. Peritonealimplantat frei im Hohlraum schwimmend.
3	Muskelimplantat in das Subkutangewebe gewandert. Subkutanimplantat gewandert und zu einer engen Materialrolle aufgerollt. Peritonealimplantat nicht aufgefunden.
4	Alle Stücke aufgefunden; sämtlich nicht haftend.

Anmerkung:
Dieses Material ist nahezu transparent, weshalb eine Lokalisation im Peritonealhohlraum schwierig ist.

(d) PPP/AS (Beispiel 4)
Ratte Nr.
1
Peritonealimplantat unter dem Diaphragma haftend. Leber sehr zerreibbar.
2	Kein Peritonealimplantat aufgefunden.
3	Weder Muskelimplantat noch Subkutanimplantat aufgefunden.
4	Alle Stücke aufgefunden.

(e) PTFE/AS (Beispiel 5)
Ratte Nr.
1
Peritonealimplantat an der Abdomenwand haftend.
2	Unsicher, ob sich das Material im Einschnitt des ausgewählten Muskels befindet; keine Anzeichen für eine Migration. Peritonealimplantat am Caecum haftend.
3	Peritonealimplantat nicht aufgefunden.
4	Peritonealimplantat am größeren Omentum haftend.

Beispiel 14 Kontrollversuche

Eine Kontrollgruppe von 8 Ratten wurde mit Implantaten aus Doppelvelourpolyester getestet.

Sämtliche Stücke des implantierten Materials hafteten am Gewebe.

Subkutanimplantat

Implantat trocken und hart, wie an einer derartigen Stelle zu erwarten war. Sämtliche Stücke mit einer dünnen Schicht von gewachsenem Gewebe bedeckt. Bei Kontrollversuch 6 an einer Ecke des implantierten Materials kleine Zyste bzw. Abszeß, der nicht durch die Stichreaktion bedingt war. Kein Anzeichen für eine Infektion im umgebenden Gewebe.

Peritonealimplantat

In den meisten Fällen am kleineren Omentum haftend und mit einer dünnen Gewebeschicht bedeckt. Keine Gegenreaktion.

Muskelimplantat

Migration des Implantats, wie aufgrund der Größe des Implantats im Verhältnis zur Größe der Muskelscheide zu erwarten war. Diese Implantatstellen zeigten den höchsten Anteil einer Fibrose, die jedoch nicht übermäßig war. Kontrollversuch 1 fiel aus, da die Stiche von der Ratte entfernt worden waren und das Implantat vor dem Wiedervernähen offenbar verlorengegangen war.

Leber

Gesund bei allen 8 Tieren.

Nieren

In allen Fällen gesundes Aussehen; bei Kontrollversuch 7 etwa 1 cm distal von der linken Niere eine kleine Zyste bzw. ein kleiner Abszeß eingebettet im umgebenden Fettgewebe.

Die histologischen Unterschiede zwischen der Gewebereaktion auf das getestete Material im Vergleich zum Kontrollmaterial waren folgende:

a) Die fibröse Kapsel ist erheblich dünner, beispielsweise bei der intramuskulären Implantation 40 µm für Material 4 gegenüber 100 µm für das Polyester-Velourmaterial.
b) Das Collagen ist dichter gepackt, auch liegt mehr reifes Collagen in den die Testmaterialien umgebenden Kapseln vor.
c) Minimale celluläre Infiltration neben den Fibroblasten um die Testmaterialien, während 3 Monate danach eine beträchtliche Infiltration von Lymphocyten und Makrophagen sowie das Auftreten vielkerniger Riesenzellen um das Kontrollmaterial herum festgestellt wurden.

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Formkörper eine erheblich höhere Biokompatibilität gegenüber herkömmlicherweise zur Herstellung von Prothesen und ähnlichen Formkörpern herangezogenen Materialien aufweisen.

Beispiel 15 Thrombogenitätstest

Gesunde ausgewachsene und von einer zugelassenen Bezugsquelle bezogene Beagle-Hunde wurden für sämtliche Thrombogenitätstests herangezogen. Ein In-vivo-Versuch wurde durchgeführt, wobei die in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Materialien verwendet wurden. Das Material wurde jeweils in 2 Hunde implantiert, die 2 h unter Anästhesie am Leben gehalten wurden.

Die Materialien wurden in 4×4 cm große Stücke geschnitten und in Natriumlactatlösung (nach GB-Arzneibuch), die der Körperflüssigkeit nahekommt, 24 h vor dem Einsetzen aufbewahrt. Zur Entfernung bestimmter Stoffe von den Materialien wurde kein spezielles Reinigungsverfahren angewandt, jedoch waren sämtliche bei der Handhabung verwendeten Behälter und Instrumente ultraschallgereinigt.

Die Tiere wurden mit 5% Thiopentonnatrium i. v. anästhetisiert und mit einem Beatmungsgerät unter Sauerstoff/N₂O gehalten. Die Brust wurde durch rechte Thorakotomie geöffnet; danach wurde das Pericardium geöffnet und ausgenäht. Nach dem Abklemmen der Vorhofseite wurde ein etwa 20×25 mm großes Stück herausgeschnitten. Das Materialstück wurde elliptisch zugeschnitten und mit 6/0 Prolen (monofilamentäres Polypropylen) an das Atrium genäht. Nach der Entfernung der Klammer wurde die übliche chirurgische Verfahrensweise angewandt, bei der ein Tupfer fest am Implantat gehalten wurde. Dabei wurde festgestellt, daß die Nahtlinie innerhalb von 5 min dicht wurde, wobei die Nadellöcher erheblich schneller als mit üblichem, aus Polyestervelour bestehendem Implantatmaterial verschlossen wurden. Nach 2 h wurden das Implantat sowie das umgebende Gewebe entfernt.

Die Versuchsergebnisse waren ausreichend gut, um eine genauere Untersuchung mit einer dreiwöchigen Überlebenszeit zu erlauben. Die in den Beispielen 3, 4 und 5 angegebenen Materialien wurden bei dieser Gruppe von Versuchen ebenfalls eingesetzt.

Ein gewebter Polyestervelour wurde zur Kontrolle in zwei Hunde implantiert. Diese für die Überlebens-Implantationstests verwendeten Materialien wurden in gleicher Weise wie für die Rattenversuche hergestellt, wobei unter völlig sterilen Bedingungen verfahren wurde. Ferner wurde in gleicher Weise wie bei den auf eine Überlebenszeit von 2 h bezogenen Versuchen verfahren; wenn die Nahtlinie zu nässen aufgehört hatte, wurde der Brustkorb wieder geschlossen, wobei in der rechten Pleurahöhle 3 bis 4 h eine Drainage belassen wurde. Die Hunde wurden bis zur Entfernung der Drainage sediert gehalten. Anschließend wurden die Tiere wieder zu sich kommen gelassen, wobei sie während der ersten 24 h dauernd überwacht wurden.

Ein durch das chirurgische Verfahren bedingter Todesfall trat auf; 4 Hunde mit jedem Material überlebten und waren während der 3 Wochen Versuchsdauer ohne Komplikationen gesund.

Die erste Untersuchung nach der Tötung zeigte eine geringe Thrombusbildung bei 11 Hunden, wobei 1 Hund der Gruppe mit Material 3 eine große Thrombusmenge aufwies, die 85% der Oberfläche des eingesetzten Stücks bedeckte. Nieren und Leber zeigten bei keinem der 12 Tiere auffällige Veränderungen.

Die zu Vergleichszwecken herangezogenen Polyestervelour-Implantate zeigten Schädigungen an den oberen und unteren Kanten, wobei ein haftender Thrombus ohne intimale Abdeckung über die Fläche des eingesetzten Stücks festgestellt wurde. Leber und Nieren besaßen normales Aussehen.

Insgesamt ergibt sich, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Formkörper an der ausgewählten Stelle im Hinblick auf ihre niedrige Thrombogenität und ihre hohe Biokompatibilität den gegenwärtig chirurgisch am meisten verwendeten herkömmlichen Materialien deutlich überlegen waren.

Wie die obigen Versuchsergebnisse zeigen, können die erfindungsgemäßen Formkörper z. B. für Prothesen, insbesondere Vaskulärprothesen, Wundverbandmaterialien, insbesondere für die Behandlung von Hautverlusten und offenen Wunden, sowie für außerhalb des Körpers vorgesehene, Körperflüssigkeiten behandelnde Vorrichtungen, bei denen Oberflächen mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, vorteilhaft eingesetzt werden.

Claims

1. Biokompatible chirurgische Formkörper, die zumindest auf ihrer Oberfläche aus einem hydrophilen thermoplastischen Pfropfcopolymer bestehen, das aus einem Grundpolymer und einer durch strahlungsinitiierte Pfropfcopolymerisation aufgepfropften ethylenisch ungesättigten Carbonsäure aufgebaut ist; erhältlich durch strahlungsinitiierte Pfropfcopolymerisation eines Formkörpers aus einem Grundpolymer, das aus mindestens einem Polymer besteht, das ausgewählt ist unter Polyolefinen, partiell oder vollständig fluorierten Polyolefinen, Polyetherurethanen, Polydimethylsiloxanen, Polyethylenglycolterephthalaten, Polyamiden, Polyacrylnitril, Polymeren auf Cellulosebasis, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyvinylalkoholen, Polyethylenglycolen, Polyvinylpyrrolidon und Copolymeren von Monomeren von einem oder mehreren dieser Polymeren, mit der ethylenisch ungesättigten Carbonsäure in einer solchen Menge, daß ihr Massenanteil im Pfropfcopolymer 5 bis 45 Masse-% beträgt, in Gegenwart eines Homopolymerisationsinhibitors.

2. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie vollständig aus dem hydrophilen thermoplastischen Pfropfcopolymer bestehen.

3. Formkörper nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch Acrylsäure oder eine alkylsubstituierte Acrylsäure, insbesondere Methacrylsäure, als ethylenisch ungesättigte Carbonsäure.

4. Formkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Pfropfcopolymer in Form eines Polymetallsalzes vorliegt.

5. Formkörper nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Pfropfcopolymer als Polynatriumsalz, Polykaliumsalz oder Polycalciumsalz vorliegt.

6. Formkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Vaskulärprothesen darstellen.

7. Verwendung der Formkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als oder für implantierbare Prothesen, Wundabdeckungs- und Verbandmaterial sowie als Material für außerhalb des Körpers vorgesehene Vorrichtungen, bei denen Oberflächen mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen.