DE2840910A1 - 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß die l-Alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäuren antibakterielle Mittel darstellen. Verbindungen dieses Typs, die als Dialkylaminogruppe einen Piperazinylrest oder einen substituierten 4-Piperazinylrest aufweisen, sind in der französischen Patentschrift 2 210 413 beschrieben. Die entsprechenden Verbindungen, die als Substituent in der 1-Stellung einen Vinylrest aufweisen, haben die gleichen Eigenschaften und sie sind Gegenstand insbesondere der französischen Patentschrift 2 257 292.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Einführung eines Halogenatoms (insbesondere eines Chlor- oder Fluoratoms) in die 6-Stellung in die oben genannten Verbindungen neue Derivate erhalten werden können, die aktiver sind und ein breiteres antibakterielles Aktivitätsspektrum aufweisen. Diese Produkte wirken in geringen Konzentrationen gleichzeitig auf grampositive und gramnegative Keime und stellen daher wertvolle Mittel für die Behandlung von menschlichen und tierischen Infektionserkrankungen dar. Sie können außerdem als Wachstumsfaktoren bei Tieren durch Zugabe dieser Verbindungen zu dem Futter verwendet werden.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden, in 1-Stellung substituierten 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1^-dihydro-S-chinolin-

9098U/0809

28A091Q

carbonsäuren sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

0OH

(D

worin bedeuten:

R, einen niederen Alkylrest, einen niederen Aralkylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen niederen Halogenalkylrest,

R„ und R_ einzeln jeweils niedere Alkylreste oder worin R« und R^ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden können, der ein zweites Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann, und

X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederer Alkylrest" ist ein Alkylrest mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise bedeuten:.

R₁ einen Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Chloräthylrest und

609314/0301

R- und R„ getrennt jeweils Methylreste.

Wenn R« und R- in einem heterocyclischen Ring enthalten sind, bilden sie vorzugsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder Piperazinyl-Rest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Eine bevorzugte Klasse von heterocyclischen Resten ist diejenige der unsubstituierten oder substituierten 4-Piperazinyl-Reste der allgemeinen Formel

worin η die Zahl 0, 1, 2 oder 3, R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe (n bedeutet dann 2 oder 3), einen unsubstituierten oder substituierten Phenylkern, einen Benzylrest, einen Vinylrest (n bedeutet dann die Zahl 1, 2 oder 3), oder eine niedere Acylgruppe, wie z.B. Formyl oder Acetyl, bedeuten. Bei den Substituenten R, (CH„) - handelt es sich vorzugsweise um Methyl, ß-Hydroxyäthyl, Allyl, Formyl, Phenyl und Benzyl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze, vorzugsweise die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Säuren, wie z.B. die Hydrochloride, Maleate, Methansulfonate und analoge Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere - 6-Chlor-Derivate der allgemeinen Formel

809314/0809

COOH

(Ia)

worin R,, R„ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formel

COOH

(Ib)

worin R,, R~ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 1 -Vinyl-Derivate der allgemeinen Formel

COOH

(Ic)

worin X, R~ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und 7-MorphoIino-Derivate der allgemeinen Formel

-COOH

N'

ι R,

Θ0Θ814/060Ι

28A0910

worin X und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Zu den interessantesten bzw. vorteilhaftesten Verbindungen gehören die folgenden:

- 6-Chlor-Derivate der allgemeinen Formel

Cl

COOH

worin R₁ einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Alkylrest bedeutet,

- 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formel

COOH

worin R. einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet, und

- 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formel

0 F . A^ ./"Χ /COOH

R,

»09814/0809

worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel

(ID R₃

worin R„ und R,, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer 7-Chlor-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel kondensiert

COOH

(III)

⁴L
worin R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Substitutionsreaktion ist selektiv und greift vorzugsweise an dem Chloratom in der 7-Stellung an. Wenn nämlich X = Cl, führen die Säuren (i), die in alkalischem Milieu einer katalytischen Hydrierung unterworfen werden, in Gegenwart von Palladium auf Kohle ausschließlich zu den entsprechenden l-Alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-S-chinolin-carbonsäuren.

Die Reaktion zwischen der dihalogenierten Säure (Hl) und den Aminen (il) wird vorzugsweise durchgeführt unter Erwärmen der beiden Reagentien, die in mindestens molekularen Mengenanteilen verwendet werden, in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der

909814/0009

Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure.

Als Akzeptoren kann man entweder mineralische Akzeptoren, wie Alkalimetallcarbonate, oder, vorzugsweise, organische Akzeptoren, wie tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin oder Tributylamin, verwenden. In diesem Falle verwendet man auf ein Molekül der dihalogenierten Säure (Hl) einen leichten Überschuß (1,1 bis 1,5 Molekül) an sekundärem Amin und einen beträchtlichen Überschuß an tertiärem Amin (2 bis 10 Moleküle).

Der Halogenwasserstoff-Akzeptor kann auch ein Überschuß der in der Reaktion eingesetzten sekundären Base sein, beispielsweise verwendet man pro Molekül der dihalogenierten Säure (ill) 2 bis 10 Moleküle des sekundären Amins RgRgNH.

Da das Chloratom in der 7-Stellung der dihalogenierten Säure verhältnismäßig wenig mobil ist, ist es erwünscht, bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise zwischen 110 und 150 C, zu arbeiten, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Zur Fortführung der Reaktion ist es erwünscht, in einem solchen Lösungsmittel zu arbeiten, daß nach dem Auflösen der dihalogenierten Säure das Milieu homogen bleibt. Die Entnahme von Proben erlaubt die Dosierung der Menge an gebildetem ionisiertem Chlor und damit die Bestimmung des Fortschritts des Verfahrens. Zu diesem Zweck verwendet man Lösungsmittel, deren Siedepunkt mindestens 100 C beträgt. Zu solchen Lösungsmitteln, die dieser Bedingung entsprechen, gehören z.B. die Fettalkohole, Glykol, die Glykolätheroxide (wie Methylcellosolve), Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.

8098U/0809

Wenn die Reaktion mit Piperazin durchgeführt wird, um ein Monosubstitutionsprodukt des letzteren herzustellen (R. = H, η = θ), ist es erforderlich, daß man bei Verwendung der oben genannten Lösungsmittel einen beträchtlichen Überschuß an Piperazin (6 bis 10 Mol pro Mol dihalogenierter Säure) verwendet . Trotz dieser Vorsichtsmaßnahme bilden sich immer mehr oder minder große Mengen an Ν,Ν'-disubstituiertem Derivat von Piperazin, wodurch die Ausbeute an dem gewünschten monosubstituierten Derivat vermindert und seine Isolierung und seine Reinigung erschwert werden.

Es wurde nun gefunden, daß die Selektivität der Reaktion erheblich verbessert werden kann, wenn man als Lösungsmittel Pyridin oder seine Methylderivate (Picolin, Lutidin, Kolüdin) verwendet. Die Verwendung vorzugsweise von Pyridin erlaubt nicht nur die sehr beträchtliche Herabsetzung der Bildung des Ν,Ν'-disubstituierten Derivats von Piperazin, sondern auch die Vermeidung der Verwendung eines zu großen Überschusses an Piperazin. In diesem Lösungsmittel ermöglichen 2 bis 5 Mol Piperazin pro Mol 1-Alkyl-6-halogen-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure eine vollständige Umsetzung innerhalb von 4 bis 10 Stunden unter den oben genannten Temperaturbedingungen. Wenn man mit anderen sekundären Aminen, insbesondere den N-substituierten Piperazinen, arbeitet, stellt das Pyridin ebenfalls das Lösungsmittel der Wahl dar, welches die Vermeidung der Verwendung eines großen Überschusses an basischem Reagens erlaubt und die Umsetzung begünstigt, die bei einer gleichen Temperatur und gleichen Konzentrationen an Reagentien schneller abläuft als in den oben genannten Lösungsmitteln.

909814/0809

Darüber hinaus ist das Pyridin wegen seines verhältnismäßig tiefen Siedepunktes gegebenenfalls leichter aus dem Reaktiohsmilieu zu isolieren, wodurch die Isolierung des Reaktionsproduktes erleichtert wird, das meistens in einer guten Ausbeute erhalten wird. Man kann auch Mischungen der oben genannten Lösungsmittel verwenden.

Wenn das eingesetzte Amin einen Siedepunkt unterhalb der für die Umsetzung erforderlichen Temperatur hat, führt man die Umsetzung in einem Autoklaven durch.

Die Mengen der Lösungsmittel (oder der Mischung dieser Lösungsmittel), die verwendet werden, sind derart, daß die Konzentration der darin enthaltenen Substanzen zwischen 10 und 30 % liegt.

Bei Reaktionstemperaturen, die zwischen 110 und 150 C liegen, hängt die Dauer der Reaktion bzw. Umsetzung von der Reaktivität der Base ab. Je nach Fall werden bei einer Erwärmungsdauer, die zwischen 2 und 20 Stunden variiert, mindestens 90 % Halogen in ionisierter Form eliminiert.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes hängt von seinen geeigneten physikalisch-chemischen Eigenschaften und denjenigen des (oder der) verwendeten Lösungsmittels (Lösungsmittel) ab. In Abhängigkeit von diesen Faktoren kann man die folgenden Fälle unterscheiden:

a) Das Reaktionsprodukt fällt nach der Auflösung der Reaktanten im Verlaufe der Erwärmung aus,

b) es kristallisiert in dem Milieu nach der Rückkehr zurUmgebungstemperatur. In diesen beiden Fällen wird die Mischung abgekühlt,

809814/0809

gegebenenfalls mit Wasser oder einem niederen Alkohol verdünnt und der Feststoff wird abgesaugt;

c) das Produkt bleibt nach der Abkühlung in Lösung. In diesem Falle wird die Mischung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser wieder aufgenommen, was meistens zu einer partiellen Ausfällung des Produktes führt. Die stark alkalische Mischung wird durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure auf pH 7 bis 7,5 gebracht und der Niederschlag wird abgesaugt.

Gemäß einer Variante dieses Verfahrens wird das Reaktionsprodukt nach der oben genannten Einengung und Wiederaufnahme mit Wasser vollständig gelöst durch Zugabe einer Alkalihydroxidlösung. Die dabei erhaltene Lösung kann manchmal eine leichte Trübung aufweisen, die durch die Anwesenheit von Nicht-Säure-Substanzen hervorgerufen wird, die durch Filtrieren, gegebenenfalls in Gegenwart von Tierkohle, oder auch durch Extrahieren mit einem geeigneten Losungsmittel entfernt werden. Die alkalische Lösung wird auf pH 7 bis 7,5 gebracht und das Reaktionsprodukt wird wie oben angegeben isoliert. Nach der Neutralisation kann der Feststoff gegebenenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Nach dem Einengen des Extrakts erhält man dann das Rohprodukt, das wie in den vorstehenden Fällen durch UmkristaHisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.

Wenn in der allgemeinen Formel (i) R₁ einen Vinylrest bedeutet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach zwei Verfahren hergestellt werden, je nachdem, ob der Vinyl-Substituent in der 1-Stellung zu Beginn der Synthesekette erzeugt wird (Verfahren A) oder am Ende dieser gleichen Kette erzeugt wird (Verfahren B).

909814/0609

Die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata zeigen in schematischer Form die Verschiedenen Stufen dieser beiden Verfahren für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (i) X ein Fluoratom bedeutet. In diesen beiden Verfahren wird 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin (V) als Zwischenprodukt verwendet.

Das Zwischenprodukt (V) wird erhalten durch Alkylierung von 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin (IV) mit einem 2-Halogen-äthanol der Formel XQ-L-ChLOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Agens, z.B. eines neutralen Carbonate eines Alkalimetalls. Die Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur zwischen 100 und 120°C durchgeführt. Auf 1 Mol des Esters (IV), gelöst in dem 5- bis 10-fachen seines Gewichtes DMF, verwendet man vorzugsweise einen Überschuß an Alkalicarbonat (2 bis 3 Mol) und einen Überschuß an Halogenäthanol (4 Mol). Die Reaktion ist beendet, wenn der pH-Wert des Milieus neutral geworden ist, was bei Verwendung von Bromäthanol nach 4-stündigem Erwärmen erzielt wird. Wenn man Chloräthanol als Alkylierungsmittel verwendet, tritt der Vorteil der Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit auf, wenn man in Gegenwart eines Alkalibromids, z.B. in Gegenwart von Kaliumbromid, arbeitet, das in einer Menge von 0,1 bis 1 Mol pro Mol 2-Chloräthanol verwendet wird. Nach dem Einengen unter Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser fällt der Ester (V) (F. 202 C) aus; er wird abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

9093H/0809

I (IV) H

^XCH2^CH2^0H

(V)

Verfahren A/

-COOC₂H

CH.-CH₀Cl (VI) ²

OH

OH

(IX)

Verfahrep	[	B
0	[ I I J
Il	-CH
	00K
	20H

ΌΟΗ

HNR₂R₃ OOH

D SOCl 2) C₂HOH

9098U/0809

COOH

OH

CH=CH

R₃R₂N

(VIII)

(K)

In dem Verfahren A führt der nach einem an sich bekannten Verfahren mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, behandelte Ester (V) zu 7-Chlor-1-(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin (Vl), F. 222 C. Letzteres ergibt beim Erwärmen mit einem Überschuß eines Alkalihydroxids, gelöst in einem wäßrigen Alkohol, nach dem Ansäuern die 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-i-vinyl-1,4-dihydro-3-chinolin--carbonsäure (VIl), F. 210 C. Durch Erwärmen unter den oben angegebenen Bedingungen mit einem sekundären Amin der Formel R»R«NH liefert diese Säure die erfindungsgemäßen Verbindungen (VIII) mit dem Substituenten R. = Vinyl, die unter Anwendung der oben genannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.

Im Gegensatz zu den vorstehenden Angaben ist bei den Derivaten der allgemeinen Formel (l), worin R, einen niederen Alkylrest

bedeutet, der Übergang (VIl) > (VIII) hier komplizierter.

Die gebildete Menge an ionisiertem Chlor übersteigt unabhängig von den Bedingungen selten 60 % der Theorie und die Reaktionsprodukte (VIII) werden nur in verhältnismäßig geringen Ausbeuten erhalten.

9098U/0809

Bei dem Verfahren B liefert der Ester (V) nach der Verseifung mit einem Alkalihydroxid und dem anschließenden Ansäuern die 7-Chlor-6-fluor-l-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (IX), F. 266 C. Letztere führt bei der Behandlung mit einem Überschuß eines sekundären Amins der Formel HNR J? « unter den oben genannten Bedingungen zu einer 7-Dialkylamino-6-fluor-1-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure (X). Eine Säure dieses Typs ergibt bei der Behandlung mit Thionylchlorid unter Rückfluß innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 4 Stunden und nach dem Eindampfen des überschüssigen Reagens und der Wiederaufnahme des Rückstandes mit Äthanol 7-Dialkylamino-S-äthoxycarbonyl-l-ß-chloräthyl-o-fluor^-oxo-l^-dihydro-chinolin (Xl). Die Verseifung der Ester (XI) mit einer wäßrigen alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxide ergibt nach der Neutralisation die erfindungsgemäßen Verbindungen (VIII), die in !-Stellung durch einen Vinylrest substituiert sind.

Das Verfahren A ist den Fällen vorbehalten, in denen der Rest RJ^oN- Träger von Funktionen ist, die für das Thionylchlorid

empfindlich sind, das in der Stufe (X) ^ (XI) des Verfahrens

B verwendet wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen Schmelzpunkte wurden bei Temperaturen < 260 C mit der Kofier-Bank und bei Temperaturen> 260 C mit dem Maquenne-Block bestimmt. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden die genannten Analysen mit den bei 150 C unter Vakuum (5 mm Hg) getrockneten Produkten durchgeführt.

909814/0809

Beispiel 1

6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-c arbons äure

4,3 S ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure und 9 g 1-Methylpiperazin, gelöst in 45 cnr Dimethylsulfoxid, werden gerüh^rtund auf ilO°C erwärmt. Die Anzahl der Cl~-Ionen in dem Milieu zeigt, daß nach vierstündigem Erwärmen 8o# der theoretischen Halogenmenge (für die Eliminierung eines Cl-Atoms) in ionisierter Form vorliegen. Das Erwärmen und das Rühren werden noch weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Abkühlen kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aus 40 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,7 g 6-Chlor-läthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 260°C.

Analyse für C₁₇H₂₀ClN₃O₃ (Molekulargewicht (MG) 349,8):

ber.: C 58,36 H 5,76 N 12,01 Cl 10,13 gef.: C 58,12 H 5,70 N 12,00 Cl 10,

Identifikation

1,75 S dieser Säure werden in 30 cnr 70^-igem Äthanol durch Zugabe von 5 cnr In Natronlauge gelöst, dann gibt man 1,4 cnr Triäthylamin zu. Die dabei erhaltene Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur (23⁰C) in Gegenwart von 0,8 g 5% Palladium auf Kohle, die vorher in Gegenwart von 5 cnr Äthanol gesättigt worden ist, gerührt. Die Absorption (135 onr, theoretischer Wert für 1 moli 121 cnr⁵) hört nach 2 1/2 Stunden auf. Die Lösung wird filtriert und unter vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in

909814/0609

20 cnr Wasser gelöst und mit 0,3 cnr Essigsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag (das Hydrochlorid) wird aus 100 cm einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung umkristallisiert. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 0,65 g 1-Äthyl-7-(¹I-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 215°C, die in bezug auf den Schmelzpunkt und das InfrarotSpektrum mit dem durch Kondensation von 1-Methyl-piperazin und 7-Chlor-l-äthyl-4~oxo- !,^—dihydro-^-chinolin-carbonsäure erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 2

4,3 g (0,015 mol) o^-Mchlor-l-äthyl-^-oxo-l^-dihydro^- chinolin-carbonsäure und 9 g 1-Methyl-piperazin, gelöst in einer Mischung aus 45 cnr Methylcellosolve und 10 cnr Dimethylformamid, werden unter Rückfluß erwärmt. Nach 6 Stunden werden 75/£ des theoretisch ionisierten Chlors (1 Atom) in das Milieu freigesetzt. Die Erwärmung wird noch 2 Stunden lang forgesetzt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 cnr Äthanol wieder aufgenommen. Der Feststoff ergibt nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Methylcellosolve 2,78 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(ⁱi-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4—dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 26O⁰C, die mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3

6-Chlor-l-äthyl-4—oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure

2,86 g 6,7-]

carbonsäure und 10 g Piperazin in 30 cnr Dimethylsulfoxid

809814/0809

werden gerührt und auf HO⁰C erwärmt. Innerhalb von 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter gutem Vakuum wird der Rückstand in 20 cnr Wasser wieder aufgenommen. Der ausgefallene Peststoff wird abgesaugt und aus 50 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil Äthanol und 1 Volumenteil Methylcellosolve umkristallisiert, wodurch es möglich ist, eine unlösliche Verunreinigung zu eliminieren, die durch Filtrieren von der warmen Lösung abgetrennt wird. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 1,2 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 228 - 232⁰C.

Analyse für C₁₆H₁₈ClN₅O₃ (MG 335,8):

ber.: C 57,22 H 5,4O Ν 12,51 Cl 10,56 gef.: C 56,99 H 5,57 N 12,64 Cl 10,79$

Dieses Produkt ist hygroskopisch. In einer feuchten Atmosphäre bindet es Wasser, wobei man ein Dihydrat erhält, das sein Kirstallisationswasser zwischen 100 und 150⁰C verliert und dann bei 228 bis 230°C (wasserfreies Produkt) schmilzt.

Analyse für C₁^H₁oClN,0^ ·2 H_o0 (MG 371,8):

ber.: C 51,68 H 5,96 N 11,30 gef.: C 51,48 H 5,71 N 11,

Beispiel 4

6-Chlor- l-äthyI-4- (ß-hydropathy!) ^-piperazinyl-^-oxo-1, dihydro-3-Qhinolin-carbonsäure

9098H/0809

Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 4,3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo~l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 10,6 g 1-ß-Hydroxyäthyl-piperazin in 45 cnr Dimethylsulfoxid (DMSO) 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter gutem Vakuum wird der viskose .Rickstand in 20 cnr Isopropanol aufgenommen, die Mischung wird gerührt und 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4⁰C wird der Peststoff abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aus 15 crrr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3*5 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-ß-hydrox5äthyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 215°C.

Analyse	für C	18H2	2C1N	[3°4	(MG	379,	5)
	ber.:	C	56,	91	H 5	,84	N
	gef.:	C	57,	18	H 5	,91	N
Beispiel	5

11,06 Cl 9,33 11,27 Cl 9,18$

7-(4-Benzyl-piperazinyl)-6-chlor-l-äthyl-4-oxo-1 _s 4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure

4,3 g ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure und 10,5 g 1-Benzyl-piperazin, gelöst in 45 cnr DMSO, werden gerührt und auf 110⁰C erwärmt. Nach 2 Stunden entspricht die Cl~-Menge in dem Milieu 94$ der für die Eliminierung eines Halogenatoms errechneten Menge. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt wie in dem vorausgegangenen Beispiel isoliert, es wird durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt. Dabei erhält man 3,2 g 7-(4-Benzyl-piperazinyl) -6-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 228°C.

909814/0809

Analyse für Ο^Η^σίΝ,Ο, (MG 425,9)

ber.: C 64,85 H 5,68 N 9,86 Cl 8,32 gef.: C 64,73 H 5,82 N 9,67 Cl S,39#

Beispiel 6

6-Chlor-l-äthyl-7-(4-formyl-piperaziriyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-ο arbonsäure

4,3 g ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 10 g 1-Formyl-piperazin und 45 cnr DMSO werden 3 Stunden lang auf 110 bis 120⁰C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird wie in dem vorausgegangenen Beispiel isoliert und gereinigt. Auf diese Weise erhält man 2 g ö-Chlor-l-äthyl-^-^-formyl-piperazinyl)· 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, die bei etwa 300⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C	17H1	8Cll·	(MG	363,	,79)	11,55 Cl 9,74
ber.:	C	56,	H	4,98	N	11,42 Cl 9,70$
gef.:	C	56,	H	5,19	N
Beispiel 7						,4-dihydro-3-chinolin-
T3°4	6-Chlor-l-äthyl-7-morpholino-4-oxo-l
,12	carbonsäure
,13

Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 6 werden 4,3 S-der dihalogenierten Säure und 10 crn^ Morpholin in 45 cnr DMSO 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Durch Abkühlen wird das Reaktionsprodukt kristallisiert. Es wird abgesaugt und aus 4o cnr

809314/0309

einer Mischung aus 1 Volumenteil DMP und 1 Volumenteil· Methyloellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3,3 g 6-Chlor-läthyl-7-fflorpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-· carbonsäure, P. 266°C.

Analyse für C₁₆H₁₇ClN₂O₄ (MG 336,8)

ber.: C 57,05 H 5,08 N 8,32 Cl 10,52 gef.: C 56,82 H 5,31 N 8,39 Cl 10,74$

Beispiel 8

6-Chlor-l-räthyl-4-oxo-7-piperidino-l,4-dihydro-3-Qhinolincarbonsäure

4,3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-ⁱl— oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure

"5 ' 3

und 5,5 cnr Piperizin, gelöst in einer Mischung aus 20 cnr DMF und 20 cnr Methylcellosolve, werden 5 Stunden lang auf 110⁰C erwärmt. Nach dem Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in 50 cnr Isopropanol aufgenommen. Der Feststoff wird abgesaugt und aus 50 cm Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperizino-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, F. 230⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₉ClN₂O,

ber.: C 60,98 H gef.: C 60,97 H

Beispiel 9

6-Chl·or-l-äthyl·—^ί^—oxo-7-pynΌlidino-l,4-dihydro-3-chinol·in carbonsäure

(MG	334,	8)	8,	37	Cl	ίο,	59
5,	72	N	8,	21	Cl	ίο,	79$
5,	81	N

909814/0809

Eine Mischung aus 4,3 g öjY-Dichlor-l-äthyl-^- oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, 10 cnr Pyrrolidin und 45 cnr DMSO wird 2 Stunden lang auf 110⁰C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt teilweise aus. Nach dem Abkühlen wird es abgesaugt und aus
50 crrr DMP umkristallisiert. Dabei erhält man 3 g 6-Chlor-läthyl-4-oxo-7-pyrrolidino-l,4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure,

P. 325°	C.	16H1	7C1N	2°3	(MG	32
Analyse	für C	C	59,	90	H 5,	34
	ber.:	C	59,	93	H 5,	43
	gef.:

N 8,73 ei 11,05 N 8,70 Cl 10,

Beispiel 10

carbonsäure

13 g Dimethylamin werden in einer Mischung aus 20 cirr DMP und 20 cnr Methylcellosolve gelöst. Man gibt 4,3 g 6,7-Dichlor-läthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure zu und erwärmt die Mischung unter Rühren in einem Autoklaven auf 120 bis 13O⁰C für einen Zeitraum von 7 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird

■5
in 20 cnr Wasser aufgenommen. Der Peststoff wird abgesaugt

und aus 30 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3,9 g 6-Chlor-7-dimethylamino-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 210⁰C.

Analyse	für C	14H1	5ci	N2O3	(MG	294,	7)	9,	51	Cl	12,	03
	ber.:	C	57	,05	H	5,13	N	9,	22	Cl	11,	82$
	gef.:	C	57	,60	H	5,14	N

903814/0809

Beispiel 11

7-(4-Allyl-piperazinyl)-6-chlor-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure

2 g 6,7-Dichlor-l-äthyl—'i-oxo-lj^dihydro-^-Ghinolin-carbonsäure, 3,8 g 1-Allyl-piperazin und 20 cnr Pyridin werden unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Auflö'sungder Säure beendet, nach 11 Stunden zeigt die Menge des ionisierten Chlors (83$ der Theorie), daß die Reaktion praktisch vollständig ist. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 20 cnr Wasser aufgenommen und unter Rühren wird die Suspension durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,05 g 7-(4-AlIyI-piperazinyl)-6-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure P. 212⁰C.

Analyse für C₁₉H₂₂ClN₃O₃ (MG 375,85)

ber.: C 60,71 H 5,90 N 11,18 Cl 9,43 gef.: C 60,47 H 5,99 N 11,07 Cl 9,29$

Beispiel 12

6-Chlor-l-äthyl—4-oxo-7-(4-phenyl-piperazinyl)-l,4-dihydro-3-chino1in-c arbons äure

2,15 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 6,5 g 1-Phenyl-piperazin und 20 cm-⁵ Pyridin werden 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 20 cnr Wasser aufgenommen.

9098U/0809

Die dabei erhaltene Suspension wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7 gebracht. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Methyleellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,7 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-(ⁱl-phenyl-piperazinyl)-l,²f-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 234 bis 235°C.

Analyse	für	C22H	22C1N3°3	(MG	441,88)	10	,20	Cl	8,	61
	ber.	: C	64,	H 5	,38 N	9	,95	Cl	8,	74$
	gef.	: C	63,	H 5	,57 N
Beispiel	13
,15
,81

17.2 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, ΙβΟ cnr Pyridin und 26 cnr 1-Methyl-piperazin werden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden entspricht der Gehalt an verfügbaren ionisiertem Chlor 94$ der Theorie. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 300 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird gerührt und man gibt eine im Verhältnis 1:2 verdünnte Essigsäurelösung zu, bis der pH-Wert des Milieus zwischen 7,5 und 8 liegt. Die Mischung wird eine Nacht lang bei 4⁰C stehengelassen. Der Peststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann mit Alkohol gewaschen und aus 200 cnr Methyleellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 17,2 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 260°C, die mit

dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 14

14.3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3TOhinolin-carbonsäure, 17,2 g wasserfreies Piperazin und 150 cnr Pyridin werden unter

909814/0309

Rühren β Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach der ersten Viertelstunde ist die Lösung homogen, dann nach etwa 1 1/2 Stunden beobachtet man die Bildung eines Niederschlages (das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes). Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 80 axcP Wasser verdünnt, die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird gerührt und,wie in dem vorausgegangenen Beispiel angegeben, auf pH 7,5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil Methylcellosolve und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 228 bis 232⁰C, die mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch ist.

Beispiel 15

-T-C^- methyl-piperazinyl)-4-OXo-1,4- dihydro-3-

chinolin-carbonsäure

2,18 g 6,7-Dichlor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbon-

3 3

säure, 3*5 cnr 1-Methyl-piperazin und 25 cnr Dimethylsulfoxid

werden 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird gerührt und mit 20 enr In Natron lauge versetzt. Die erhaltene Lösung, die leicht trübe ist, wird mit Tierkohle gerührt und filtriert, dann wird sie durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g 6-Chlor-l-Methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,²!— dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 286°C.

909814/0809

Analyse für C₁₆H₁₈ClN₃O₃ (MG 335,78)

ber.: C 57,22 H 5,40 N 12,51 gef.: C 57,51 H 5,98 N

Beispiel l6

6-(^lor-l-methyl-7-rcorpholino-4-oxo-l,4- dihydro-3-chino linear bonsäure

2,l8 g ö^-Dichlor-l-methyl-^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3 cnr Morpholin und 30 cnr DMSO werden 5 Stunden lang auf 125 bis 130⁰C erwärmt. Die vollständige Auflösung der dihalogenierten Säure dauert etwa 3 Stunden, dann fällt das Reaktionsprodukt aus dem Milieu aus. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Mischung mit 30 cnr Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil DMP und 1 Volumenteil Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,68 g 6-Chlorl-methyl-7-morpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P.'

Analyse für C₁₅H₁₅ClN₂O₂^ (MG

ber.: C 55,82 H 4,68 N 8,68 gef.: C 55,72 H 4,65 N 8,35^

Beispiel 17

6-Chlor-l-methyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure

2,45 g o^-Mchlor-lHnethyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3,1 g Piperazin und 30 cnr Pyridin werden-8 Stunden lang

9098U/0809

unter Rückfluß erhitzt. Die dihalogenierte Säure geht schnell in Lösung; nach 5 Stunden tritt ein Niederschlag auf, der hauptsächlich aus dem Hydrochlorid des Reaktionsproduktes besteht. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in 100 cm V/asser aufgenommen, dann wird die Mischung mit 20 cm In Natronlauge versetzt. Die leicht trübe Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7,5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 100 crn^ V/asser suspendiert; durch Zugabe von 100 errr In HCl wird eine fast vollständige Auflösung erzielt. Ein geringer unlöslicher Anteil wird durch Filtrieren eliminiert. Die Lösung wird durch Zugabe von In NaOH auf pH 7,5 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt und aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil DMF und 2Volumenteilen Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,32 g 6-Chlor-l-methyl-4-oxo-7-piperazinyll,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 288⁰C.

Analyse	für C	15H1	6C1N	r3°3	(MG	321,	76)	13,	06
	ber.:	C	55,	98	H 5	,01	N	12,	80$
	gef. :	C	56,	04	H 5	,22	N
Beispiel	18

chinolin-carbonsäure

3,3 g(0,01 mol) ö-

chinolin-carbonsäure und 4,5 cnr (0,04 mol) 1-Methyl-piperazin, gelöst in 30 cnr Dimethy.lsulfoxid, werden 4 Stunden lang auf

ο "5

110 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 250 cnr

V/asser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 cm-⁵ Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,3 g 6-Brom-l-äthyl-7-(4-

8088U/0808

methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 290⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₇H₂₀BrN₂O₅ (MG 39^,26)

ber.: C 51,78 H 5,11 N 10,65 Br 20,26 gef.: C 51,72 H 5,3o N 10,56 Br 20,2¥/o

Die 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolln-carbonsäure wird nach einem an sich bekannten Verfahren aus 3-Chlcr-4-brom-anilin wie folgt hergestellt:

- 23 g 3-Ghlor-4-brom-anilin und 23 g Xthyläthoxymethylenmalonat werden in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben, der die Rückgewinnung des gebildeten Alkohols erlaubt, auf HO⁰C erwärmt. Die Reaktion ist nach 2-stündigem Erwärmen beendet. Naoh dem Abkühlen wird der Feststoff aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 33 g (Ausbeute 88^) Kthyl-3-chlor-4-brom-anilinumäthylenmalonat, P. 86 bis 87⁰C

- 33 g der oben erhaltenen Verbindung werden zu 50 cnr' Dowtherm, das auf 250⁰C erwärmt worden ist, zugegeben und in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben gerührt, der die Rückgewinnung des bei der Reaktion gebildeten Alkohols erlaubt, die nach 15 minütigem Erwärmen beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt des Kolbens in 200 cnr Äthylacetat aufgenommen. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 27,9 g 6-Brom-7-chlor-3-äthox.ycarbonyl-^-hydroxy-chinolin, P. 368 bis 370⁰C (Zersetzung).

- 13 g 6-Brom-7-öhlor-3-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-chinolin, Hg Kaliumcarbonat und 100 cnr Dimethylformamid werden 1 Stunde lang

9098U/0809

unter Rühren auf 11O°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 8O°C wird die Mischung mit 16 cnr A'thyljodid versetzt und anschließend 4 Stunden lang gerührt und auf 110⁰C erwärmt. Nach dem Einengen unter Vakuum zur Trockne wird der Rückstand in 200 cnr Wasser aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 χ 100 cnr Chloroform extrahiert, die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 95 cm Isopropanol umkristallisiert und man erhält 10 g 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-äthoxycarbonyl-chinolin, F. 166 C.

- 10 g des obigen Esters werden zu einer alkoholischen Lösung von wäßriger Natronlauge (NaOH 2,25 g, Wasser 50 cm , Äthanol 100 cnr) zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cnr Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von 3Λ cnr Essigsäure angesäuert. Der Peststoff wird abgesaugt und aus 90 cnr⁵ DKF umkristallisiert. Dabei erhält man 8,1 g (89^) 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 320⁰C (Zersetzung).

Beispiel 19 6-Brom-l-äthyl-7-n1Ofpho^ino-4-oxo-l·,¹^—dihydro-3-chinolin-carbonsäure

3,3 g ö-Brom-T-chlor-l-äthyl-²!— oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 3,5 g Morpholin werden, gelöst in 30 cnr DMSO 6,Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 200 cnr Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4 g (Ausbeute 63$) 6-Brom-l-äthyl-7-morpholino—4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 266°C.

8098U/080Q

Analyse für C₁₆H₁₇BrNgO^ (MG 380,5)

ber.: C 50,50 H 4,50 N 7,36 gef.: C 50,38 H 4,68 N 7,09$

Beispiel 20

chino1in-0 arbons äure

113 g (0,42 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-earbonsäure, I70 g (1,68 mol) 1-Methyl-piperasin und 600 cnr DMSO werden 7 1/2 Stunden lang gerührt und auf 110°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in I300 cnr' einer 10$-igen Essigsäurelösung aufgenommen. Die Mischung wird gerührt und auf 6O⁰C erwärmt. Die schwachtrübe Lösung wird mit 10 g Aktivkohle versetzt und 1/2 Stunde lange bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem filtrieren und Abkühlen wird die Lösung unter starken Rühren durch Zugabe einer 5n NaOH-Lösung auf pH 7,5 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (85 g) wird aus 500 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 80 g l-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 270 bis 272⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₇H₂₀FN₃O₃ (MG 333,35)

ber.: C 61,26 H 6,00 N 12,61 gef.: C 60,94 H 5,93 N 12,75$

9098U/0809

Die als Ausgangsmaterial verwendet 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird nach einem an sich bekannten Verfahren wie folgt hergestellt:

- I65 g 3~Chlor-4-fluor-anilin und 254 g Äthyl-äthoxymethylenmalonat werden gerührt und auf 130°C erwärme. Der im Verlauf der Reaktion gebildete Alkohol wird durch Destillation zurückgewonnen. Die Reaktion ist nach 1 1/2 Minuten beendet. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus, F. 68 bis 69⁰C.

119 g Äthyl^-chlor^-fluor-anilinomethylenmalonat, gelöst in 200 enr* Dowtherm bei 100°C₅werden zu 200 cnr des gleichen Lösungsmittels zugegeben, stark gerührt und auf 250⁰C erwärmt in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben. Nach der Zugabe werden diese Temperatur und das Rühren aufrechterhalten, bis der bei der Reaktion gebildete Alkohol aufgehört hat abzudestillieren, was etwa 45 Minuten dauert. Nach dem Abkühlen xvird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei erhält man 91 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin, F. 335°C (Zersetzung).

- 80,85 g des obigen Esters, 500 cnr Dimethylformamid und 82,8 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren in einem flrit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben 1 Stunde lang auf 110⁰C erwärmt. Während dieser Zeit geht das Ausgangsmaterial in Lösung. Nach dem Abkühlen auf 6O⁰C gibt man,.stets unter starkem Rühren,

I87 g Äthyljodid zu. Die Mischung wird gerührt und auf 110°C erwärmt, bis die Lösung gegenüber Indikatorpapier praktisch neutral ist, was 5 bis 6 Stunden dauert. Nach dem Einengen

in -5 unter Vakuum wird der Rüokstand/250 cnr Wasser aufgenommen und die Mischung wird mit 2 χ 300 cnr Chloroform extrahiert.

809814/0800

Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 100 cm Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 83 g 7-Chlor-3-äthyox}cabonyl-l-äthyl-6-fiuor-4-oxo-1,4-dihydro-ehinolin, das in zwei Stufen schmilzt, F. l45°C, Verfestigung, dann P. l62°C.

113 g dieses Esters werden durch 1 1/2-stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 30 g, Wasser 300 cnr⁵, Äthanol 100 cm-⁵) verseift. Am Ende der Alkalibehandlung wird die Lösung mit 10 g Tierkohle versetzt, filtriert und durch Zugabe von 46 cnr Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 550 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 95 g 7-Chlor-6-fluor-l-äthyi-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 277°G.

Beispiel 21

53,9 g 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und 80 g 1-Methyl-piperazin, suspendiert in 300 cnr Pyridin, werden 16 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 1 stündigem Erwärmen geht die Säure in Lösung und das Reaktionsprodukt beginnt nach 2 Stunden teilweise auszufallen. Nach 14 Stunden liegen 93$ des theoretischen Chlors in ionisierter Form vor.

Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 250 cnr Wasser versetzt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt (I5 Minuten bei 10O⁰C), um das Pyridin und das überschüssige Methylpiperazin so vollständig wie möglich zu entfernen. Der Rückstand wird in 800 cnr

8098U/08Ö9

Wasser aufgenommen, die Mischung wird stark gerührt und mit

3
52 cm Essigsäure versetzt, um den festen Anteil aufzulösen. Die schwach-trübe Lösung wird mit 5 g Tierkohle versetzt, 30 Minuten lang gerührt, filtriert und dann durch Zugabe von 5n NaOH auf pH 7 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4°C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Alkohol gewaschen. Dabei erhält man 43,7 g l-A'thyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 270⁰C, die mit dem Produkt des Beispiels 20 identisch ist.

Methansulfonat

3,33 g (0,01 mol) der Säure werden in 50 cnr Äthanol suspendiert, die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und man gibt 1 S (0,011 rnol) Methansulfonsäure zu. Das Ausgangsmaterial geht in Lösung, dann fällt das Salz aus. Nach 5 Minuten wird die Mischung auf 0⁰C abgekühlt, der Feststoff wird abgesaugt und dann aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,8 g Methansulfonat, F. 284 bis 286⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₇H₂₀FN₃O₃^HO₃SCH₃ (MG 429)

ber.: C 50,03 H 5,63 N 9,78 S 7,45 gef.: C 50,49 H 6,04 N 9,55 S 7,39$

Beispiel 22

l-A'thyl-o-fluor^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro^-chinolincarbonsäure

36 g (0,134 mol) 7-Chlor-l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 46 g Piperazin und 210 cnr Pyridin

8098U/0809

werden 6 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Mach dem Auflösen des Ausgangsmaterials entsteht nach etwa 2 1/2-stündigem Erwärmen ein Niederschlag. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird durch Einengen unter Vakuum (15 ram Hg, 10O⁰C) entfernt. Um auch das Pyridin so vollständig wie möglich zu entfernen, wird der Rückstand in 200 cnr V/asser aufgenommen und das Einengen unter Vakuum wird wiederholt. Der in 150 cnr Wasser wieder suspendierte Rückstand wird gerührt. Man gibt 150 cnr 2n NaOH zu. Die schwach-trübe Lösung wird mit 5 g Tierkohle versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Filtrieren bringt man den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure unter Rühren auf J,2. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 250 cm einer 10$-igen Essigsäurelösung gelöst. Die saure Lösung (pH 4,4) wird filtriert, dann durch langsame Zugabe von 2n NaOH auf pH 7,2 gebracht. Die Suspension wird unter Rühren auf 90 C

erwärmt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus 280 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 4 Volumenteilen A'thanol urnkristallisiert. Nach dem Trocknen unter Vakuum über Phosphorsäure erhält man 29,5 g (Ausbeute 70>o) l-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 222 C. An der Luft ist dieses Produkt hygroskopisch und ergibt ein Hemihydrat.

-H,oFN,0,-- 1/2 H_o0 (MG 319)

3 lö JJ c-

C 58,52 H 5,80 N 12,80 C 58,86 H 5,55 N 12,92^

Analyse	für C
	ber.:
	gef.:
Beispiel	23

7-(4-Allvl-piperazinyl)-l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure

809814/0600

27 g (0,1 nol) 7-Chlor-l-äthyl-S-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, 50 g (0,4 mol) 1-Allyl-piperazin und 150 cnr DMSO werden 8 Stunden lang gerührt und auf HO⁰C erwärmt, wobei während dieser Zeit das Reaktionsprodukt teilweise ausfällt. Nach dem Abkühlen wird die Masse in 300 crrr Wasser wieder aufgenommen, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 220 cm Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 20,5 g 7-(4-Allyl-piperazinyl) l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F.

Analyse für C₁₀H₀₀FN_xO, (MG 359)

i-y dd J) J)

ber.: C 63,50 H 6,13 N 11,69 gef.: C 63,83 H 6,22 N 11,

In der weiter unten folgenden Tabelle sind die Konstanten von Verbindungen angegeben, die bei Anwendung der in den obigen Beispielen 21 bis 23 beschriebenen Verfahren erhalten wurden.

Beispiel 31

chinolin-c arbons äure

2,55 g (0,01 mol) 7-Cftlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l_i)4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 4,5 cnr (0,011 mol) 1-Methyl-piperazin und 32 cm-⁵ DMSO werden 4 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in I50 cnr Wasser aufgenommen. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und in 100 cnr Methylcellosolve -umkristallisiert. Dabei erhält man 1,3 g 6-Pluor-l-methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 304°C (Zersetzung).

8098UZGSQt

Analyse für C₁₆H₁₈PN₃O₃ (MG 319,32)

ber.: C 6O,l8 H 5,68 N 13,16 gef.: C 60,58 H 5,85 N 12,99^

Die für diese Synthese verwendete 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird hergestellt aus dem in Beispiel 20 beschriebenen 7-Chlor-3-äthoxyoarbonyl-6-fluorchinolin:

14 g T-Chlor^-äthoxyeabonyl-o-fluor-chinolin, 14 g Kaliumcarbonat und 180 cnr DMF werden 1 Stunde lang gerührt und auf 110°C erwärmt in einem mit einem Rüokflußkühler ausgestatteten Kolben. Nach dem Abkühlen auf 50⁰C tropft man 30 cnr⁵ Methy1-jodid zu. Die Mischung wird gerührt und auf 70 bis 80°C erwärmt bis zur Neutralität des Milieus, was etwa 8 Stunden dauert. Nach dem Einengen unter Vakuum zur Trockne wird der Rückstand in 100 cm Wasser wieder aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 x 50 cnr Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird über MgSOh getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 200 crrr Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 13,5 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 220⁰C.

5g dieses Esters werden durch 30-minütiges Erwärmen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 1,4 g, Wasser 50 cm , Äthanol 50 cnr) verseift. Die Lösung wird mit 2 cnr Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 55 ouP DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 4,05 g 7-Chlor-6-fluor-lmethyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 342°C.

9098H/0809

Beispiel 32

e-Fluor-l-methyl-^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro^-chinolincarbonsäure

2,55 g (0,01 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l_J,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 3,5 g (0,04 mol) Piperazin in 34 cnr Pyridin werden unter Rühren 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Auflösung der Ausgangsmaterialien ist innerhalb von 2 Stunden beendet und das Reaktionsprodukt beginnt nach 4 Stunden aus dem Milieu auszufallen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum (15 mm Hg) bei 100⁰C entfernt. Der Rückstand wird in 30 cm Wasser suspendiert, die Mischung wird stark gerührt und ihr pH-Wert wird durch langsame Zugabe von Essigsäure auf 7*5 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 2 Volumenteilen DMF und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1,5 g 6-Fluor-l-nr.ethyl-²l— oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 310 C (Zersetzung).

Analyse	für C	15H1	59,	P3	(MG	305,3)	13,	78
	ber.:	C	58,	OO	H	5,	13,	43
	gef.:	C		44	H	5,
Beispiel	33
	,28 N
,54 N

o-Fluor-l-methyl^-fflorpholino-^oxo-l^-dihydro-O-chinolincarbonsäure

2,55 g (0,01 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 3,5 cm (0,01 mol) Morpholin und

9098U/080Q

34 cnr DMSO werden 7 Stunden lang unter Rühren auf 11O°C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt nach 5 stündigem Erwärmen aus. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 100 cnr Wasser verdünnt, der Peststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 45 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g 6-Pluor-l-methyl-7-morpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, P. 316 C (Zersetzung).

Analyse für C₁₅H₁^FN₂O (MG 30β,3)

ber.: C 58,78 H 4,93 N 9.14 gef.: C 58,42 H 5,17 N 9,29^

Beispiel 34

l-Allyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-c arbonsäure

1,4 g (0,005 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 2,5 cm (0,02 mol) 1-Methyl-piperazin und 21 cnr Pyridin werden 20 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum (I5 ram Hg) bei

ο "^

100 C entfernt. Der Rückstand wird in 25 cm"' Wasser aufgenommen, die Suspension wird gerührt und ihr pH-Wert wird durch Zugabe von Essigsäure auf 7,5 gebracht. Die Mischung wird mit 4 χ 10 cnr Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird über MgSOh getrocknet und zur Trockne eingesampft, und der Rückstand wird aus 10 cnr Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g l-Allyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 208°C.

909814/0809

Analyse für C₁₈H₂₀PN₃O₅ (MG 345,36)

ber.: C 62,59 H 5,84 N 12,17 gef.: C 62,28 H 6,00 N 12,15%

Die in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen verwendete l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure wird aus 7-Chlor-3-äthoxyearbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin wie folgt hergestellt:

13,5 g 7-Chlor-3-äthoxycarbcnyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin und 13,8 g Kaliumcarbonat in I60 cnr DMF werden in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben 1 Stunde lang gerührt und auf 110°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 60°C wird die Lösung mit 24 g Allylbromid versetzt. Die Mischung wird gerührt und auf 100⁰C erwärmt, bis das Milieu neutral ist (Dauer etwa 6 Stunden). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird in 300 crrr Wasser wieder aufgenommen und das Reaktionsprodukt wird mit 3 x 100 cm^ Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Mg SOj, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 72 cnr Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 12 g l-Allyl-Y-chlor-J-athoxycarbonyl-o-fluor-^-oxo-1,4-dihydrochinolin, P. I62 bis l64°C.

-9g dieses Esters werden durch 1 stündiges Erwärmen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (MaOH 2,9 Si Wasser 40 cm, Äthanol 70 cm-⁵) verseift. Die noch warme Lösung wird mit 2,9 cm Essigsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird der Peststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 4o cm einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 1 Volumenteil A'thanol umkristallisiert. Dabei erhält man 6,5 g

909814/0809

l,²!—dihydro-3-chinolin- carbonsäure F. 234°C.

Beispiel 35

l-Allyl-a-fluor-^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro-^-chinolin-carbonsäure

Eine Mischung aus 2,8 g (0,01 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3,5 g (0,04 mol) Piperazin und 20 cnr Pyridin wird 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum (15 mm Hg) in der Wärme (100⁰C) verdampft und der Rückstand wird in 30 cm"^ Wasser aufgenommen. Die alkalische Suspension (pH 9,4) wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*3 eingestellt. Der Peststoff wird abgesaugt und aus 40 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 5 Volumenteilen Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1,4 g l-Allyl-6-fluor-ⁱ)-oxo-7-piperazinyl-l,²idihydro-3-chinolin-carbonsäure, die an der Luft 1 Molekül Wasser bindet, Hydrat, F. 142°C.

Analyse	für C	17H1	8FN3	O *	-H2	°	5	(MG	349	,3)	03
	ber.:	C	58,	44	H-	5	,56	N	12,	45#
	gef.:	C	58,	41	H		,56	N	12,
Beispiel	36

l-Allyl-6-fluor-7-(4-ß-hydroxyäthyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure

Diese Säure wird erhalten wie in Beispiel 35 angegeben, indem man das Piperazin durch eine äquivalente Menge (5,2 cnr)

909814/0809

1-ß-Hydroxyäthyl-piperazin ersetzt. Das Rohprodukt wird aus 20 cnr Isopropanol umkristallisiert, F. 171⁰C, Ausbeute 1,5 g

Analyse für C₁₉H₂₂FN₃O₄ (375,38)

ber.: C βΟ,δΟ H 6,18 N 11,13 Set.: C 60,92 H 6,15 N 10,97)2

Beispiel 37

l-Allyl-7-(4-allyl-piperazinyl)-S-fluor-^-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-carbons äure

Diese Säure wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 35 hergestellt, wobei man das Piperazin durch die äquivalente Menge (6,05 g) 1-Allyl-piperazin ersetzt. Das Rohprodukt wird au.s 20 cnr Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 1,5 g, F. l86°C.

Analyse für C₂₀H₂₂FN₃O₃ (MG 371)

ber.: C 64,67 H 5,96 N 11,15 gef.: C 64,90 H 6,14 N 11,28^

Beispiel 38

l-Allyl-7-(4-benzyl-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure

2,8 g (0,01 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 7.» 2 g (0,04 mol) 1-Benzyl-piperazin und 15 cnr DMSO werden gerührt und 6 Stunden lang auf HO⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter

B098U/0809

Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 40 cm? Wasser aufgenommen. Die Suspension wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7,3 gebracht. Der Niederschlag wird mit 4 χ 20 err» Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit V/asser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wobei ein viskoser Rückstand zurückbleibt, der durch Mischen mit 10 cm Isopropanol kristallisiert. Der Feststoff wird abgesaugt und aus 30 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,5 g Säure, F. 209⁰C.

Analyse für C₂₂,H_2i(FN,O, (MG 421,45)

ber.:	C	68	,42	H	5,	73	N	9,	97
gef.:	C	68	,58	H	5,	91	N	9,	90
Beispiel 39

l-Allyl^-fluor^-morpholino^-oxo-l^-dihydro^-ohinolin-carbonsäure

1,4 s (0,005 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure und 1,75 onr Morpholin in 22 cnr Pyridin werden 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, wie in Beispiel 35 angegeben. Es wird durch Umkristallisatiön aus 25
Ausbeute 1 g (63 %), F. 210⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₇FN₂O^ (MG 332,33)

durch Umkristallisatiön aus 25 cnr Methylcellosolve gereinigt,

ber.: C 61,43 H 5,15 N 8,43 gef.: C 61,45 H 5,24 N 8,29#.

909814/0809

Beispiel 4o

1-Benzyl-fi-fluor-?- (4-methyl-piperaz inyl) -4-oxo- 1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure

1*65 g (0,005 .Tiol) l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 2,5 orar' 1-Methyl-piperazin und 12 crrr Pyridin werden 9 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, wie in Beispiel 35 angegeben. Es wird durch Umkristallisation aus 20 cm^y Methylcellosolve gereinigt. Dabei erhält man 1 g l-Benzyl-6-fluor-7-(4-methylpiperaz inyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P₀ 266⁰C.

(MG 384,32)

5,56 N 10,68 5,85 N 10,255$.

Die l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure wird hergestellt aus dem 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-fluor-4-hydroxy-chinolin:

16,2 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin, 16,8 g Kaliumcarbonat und I50 cnr DMF werden unter Rühren 1 Stunde lang in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben erwärmt. Man gibt 27,5 cnr Benzylchlorid zu und setzt das Erwärmen und Rühren fort, bis der pH-Wert des Milieus neutral ist, was etwa 2 Stunden dauert. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird durch Destillation unter Vakuum (15 mm Hg) bei 100⁰C entfernt. Der Rückstand wird in 3OO cnr⁵ Wasser wieder aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 x 100 cnr

Analyse	für C	P2H2	66,	i°3	C
	ber. :	C	66,	83	H
	gef. :	C	95	H

8098"Η/0β0β

Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSOn getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 17*5 g (81$) l-Benzyl-T-fluor-^-äthoxycarbonyl-6-fluor-chinolin, F. 211 bis 212°C.

17*5 g dieses Esters werden durch 1-stündiges Erwärmen und Rühren mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 3,9 g* Wasser 75 cm , Äthanol 50 cnr ) verseift. Das Salz, das teilweise ausfällt, wird durch Zugabe von 150 cnr Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 6 cnr Essigsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 170 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 15,4 g l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-Ghino3in-carbonsäure, F. 250⁰C.

Beispiel 4-1

6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-OXo-I-vinyl-1,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure (Verfahren A)

1,3 g 7-Chlor-D-fluor-4—oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und 2,5 cnr 1-Methyl-piperazin, gelöst in 13 cnr Pydridin, werden 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen zur Trockne unter Vakuum wird der Rückstand in 10 cm-⁵ In NaOiH wieder aufgenommen. Die stark braun gefärbte Lösung wird erwärmt und mit Tierkohle (0,5 g) gerührt. Nach dem Filtrieren bringt man den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 7t dann extrahiert man mit 4 χ 10 cnr Chloroform. Die organischen Extrakte werden miteinander vereinigt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol umkristalli siert. Dabei erhält man die 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)- ^-oxo-l-vinyl-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, die bei

9098H/0809

242°C schmilzt.

Analyse	für C	17Hl8PN	3°3	(MG	331	,3)
	ber.:	C 61	,59	H ο,	47	N
	gef.:	C 61	,38	H 5,	66	N

12,

Die für diese Synthese erforderliche 7-Chlor-6-fluor-4-cxo-I-vinyl-i,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird dort, wo es angegeben ist, wie folgt hergestellt:

- 3,1 g 7-Chlor-3-äthoxy.carbonyl-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin, 8,2 g Kaliumcarbonat und 70 cnr DMF werden 1 Stunde lang gerührt und auf 110 C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0O⁰C wird die Mischung mit 15 g 2-Bromäthanol versetzt, dann wird sie 4 Stunden lang gerührt und auf 110 C erwärmt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rück-

3 ^5

stand mit 100 cm Wasser versetzt, dann mit 4 χ 100 crrr Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden miteinander vereinigt-, mit 2 χ 100 cnr Wasser gewaschen, über NapSOh getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus I50 cnr Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 6,75 g (Ausbeute 67$) 7-Chlor-6-fluor-3-äthox_}carbonyl-l-3-hydroxyäthyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 202⁰C.

27g des oben erhaltenen Esters werden in Fraktionen zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 8,1 cnr Pyridin in 54 cnr Thionylchlorid zugegeben. Die Zugabe wird mit einer solchen Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Temperatur der Mischung zwischen 0 und 5°C bleibt. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluß erwärmt, das überflüssige Reagens wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Rühren

909ÖU/0809

in 100 cnr Eiswasser gegossen. Die Suspension wird durch Zugabe einer 10$-igen Na₀CO.,-Lösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 480 cm Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 22,4 g (Ausbeute QO¹Jo) 7-Chlor-l~(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 222⁰C.

- 5.»9 g dieses Esters werden zu einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 8,5 g, Wasser 8o cnr, Äthanol 30 cnr) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Auflösung des Esters fällt das gebildete Natriumsalz aus. Es wird durch Zugabe von 5 cm unter Rückfluß gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen. Dabei erhält man 10,8 g 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-l-vinyl- !,^-dihydro-^-chinolin-carbonsäure, F. 210⁰C.

Beispiel 42

6-gluor-7-morpholino-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3~chinolincarbonsäure

2,6 g 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, 3*5 cnr Morpholin und 30 cnr DMSO werden 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 20 cnr Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Feststoff wird abgesaugt und aus 8 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil Methylcellosolve und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,4 g 6-Fluor-7-morpholino-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 218 bis 220⁰C.

909814/0809

Analyse für C₁₅H₁₅FN₂O₄ (MG 318,29)

her.: C 60,37 H 4,75 N 3,79 gef.: C 60,37 K 4,98 M 8,62^.

3eispiel 43

c-gluor^-^-methyl-piperazinyl) -4-oxo- l-vinyl-l,4-d ihydro-3-ohinolin-carbonsäure (Verfahren B)

a) 28 g 7-Chlor-6-fluor-l-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l_J,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 40 g 1-Methylpiperazin und 200 cm Pyridin werden 18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 cm aufgenommen, die Mischung wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,8 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 24 g 6-Fiuor-l-(3-hydroxyäthyl)-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 27O°C.

Analyse für C₁₇H₃₀FN₃O₄ (MG 349,35)

ber.:	C	58,	44	H	5,	76	N	12,	02
gef.;	C	58,	58	H	5,	95	N	11,	9 ig

b) 8,75 g (0,025 mol) der obigen Säuren werden in kleinen

•5

Portionen zu 75 cnr gerührtem und von außen gekühltem Thionyl chlorid zugegeben. Die Zugabe wird in der Weise durchgeführt, daß die Temperatur der Mischung zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Man gibt 2 "cnr (0,025 mol) Pyridin zu. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Mischung 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid

9098U/080Q

wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird sr.it 6O cnr Äthanol versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die Mischung wird gerührt und durch Zugabe einer 10$-igen NapCO^-Lösung auf pH 7 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 7 g (Ausbeute 70$) l-ß-Chloräthyl-3-ätho:tycarbonyl-6-fluor-7-(²i—methyl-piperazinyl)-4-o;co-l,²*—dihydro-chinolin. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus 80 crrr einer Mischung aus 1 Volumenteil Äthanol und 1 Volumenteil Isopropyloxid gereinigt, F. 208°G. An der feuchten Luft bindet dieser Ester 1/2 Molekül Wasser.

Analyse für G₁₉H₂₃ClFN₃O₃.· 1/2 H₃O (MG 4o4,86)

ber.:	C	56,	38	H	5,93	N	10,	36
gef.:	C	55,	95	H	5,69	N	10,	02$.

c) 6g des unter (b) beschriebenen Esters werden zu einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 6,5g, Wasser 4-5 cm , Äthanol 25 cnr ) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, das als Reaktionsprodukt gebildete Natriumsalz fällt teilweise aus. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird stark gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,8 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei V³C wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im Phosphorsäurevakuum getrocknet. Dabei erhält man 4 g (Ausbeute 80$) 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l-vinyl-1,4-dihvdro-3-chinolin-carbonsäure, die durch Umkristallisation aus 100 cnr Methylcellosolve gereinigt wird, F. 242°C, die mit dem in Beispiel 21 beschriebenen Produkt identisch ist.

9098U/0809

Die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde "in vitro" bei grampositiven und gramnegativen Keimen untersucht unter Verwendung einer Nährlösung (NA) als Kulturmedium, welche der folgenden Zusammensetzung entsprach:

Fleischextrakt 3 g

Pepton 5 g

Agar 15 g

3 Wasser ad 1000 cm

Nach der Sterilisation bei 120 C betrug der pH-Wert 6,8.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (CMl) wurden durch Verdünnen der Produkte in diesem Milieu bestimmt, wobei sich die Bereiche von 0,05 bis 100 μg/cm in geometrischer Progression mit einem Wert von 2 erstreckten.

Die Beimpfung der Schalen wurde unter Verwendung einer Mehrfachimpfeinrichtung mit 18 Stunden alten Kulturen in Bouillon mit

-3
Verdünnungen von 10 durchgeführt. Die Schalen wurden in einen

Trockenschrank mit 37 C gestellt und die Ablesungen wurden nach 18-stündiger Inkubation durchgeführt. Als CMI wurde die geringste inhibierende Konzentration einer Kultur angesehen.

In der nachfolgenden Tabelle II ist die GII der erfindungsgemäßen Produkte, die in der 6-Stellung ein Chloratom enthielten und die gegenüber 5 grampositiven Keimen (1 bis 5) und \7 gramnegativen Keimen (6 bis 22) am aktivsten waren, angegeben.

909814/0809

28A0910

Für bestimmte der untersuchten Verbindungen, insbesondere diejenigen der Beispiele 1 bis 4, sind zum Vergleich die CMI-Werte der entsprechenden Säuren angegeben, die in der 6-Stellung kein Halogenatom enthielten. Diese Vergleichsverbindungen werden jeweils mit T. und T. bezeichnet.

Eine Überprüfung der nachfolgenden Tabelle II zeigt die Bedeutung des Chloratoms für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Überlegenheit der letzteren gegenüber ihren nicht-halogenierten Homologen.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen werden wegen ihres breiten Aktivitätsspektrums insbesondere als solche angesehen, die für therapeutische Zwecke in der Humanmedizin oder in der Tiermedizin verwendet werden können:

Beispiel 1; 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-

dihydro-3-chinolin-carbonsäure. Beispiel 3; o-Chlor-l-äthyl^-oxo-Z-piperazinyl-i,4-dihydro-3-

chinolin-carbonsäure.

Die in den Beispielen 20 bis 42 beschriebenen fluorierten Verbindungen weisen in vitro noch ausgeprägtere antibakterielle Eigenschaften auf als ihre chlorierten Homologen, wie die nachfolgende Tabelle III zeigt, in der die Aktivitäten der aktivsten Säuren mit derjenigen der OxoJiisäureverglichen werden. Aus dieser Tabelle geht auch hervor, daß die Säuren, die in der 6-Stellung ein Fluoratom enthalten, Verbindungen mit einem breiten Spektrum darstellen, deren antibakterielle Aktivitäten, insbesondere gegenüber

*(Furancarbonsäure)

90-9814/0809

Proteus, Klebsieila, Serratia und Providentia, fiür die Humanmedizin und für die Tiermedizin interessant bzw. vorteilhaft sein können. Zu erwähnen sind insbesondere die Produkte der folgenden Beispiele:
Beispiel 20; 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-

1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäureo Beispiel 22: 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazinyl™1,4-dihydro-3-

chinolin-carbonsäure.
Beispiel 23: 7-(4-Allyl-piperazinyl)-1 -äthyl-6-fluor-4-oxo-1,4-

di hydro-3-chinolin-carbonsäure.

Beispiel 41: 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4~oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure.

Diese Verbindungen, insbesondere diejenigen der Beispiele 20, 22 und 23, sind kaum toxisch, wie die nachfolgende Tabelle IV zeigt, in der die letalen Dosen 50 (DL-..) für die Maus angegeben sind, wenn die Produkte auf intravenösem Wege (i.v«) oder auf oralem Wege (p.o.) verabreicht v/erden.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber systemischen Infektionen der Maus, die durch Staphylococcus 50.774, Streptococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeryginosa Nr. 12 und Escherichia coli P 5101 hervorgerufen wurden, wurde untersucht.

Die Infektionen wurden hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion einer Suspension der Bakterienkultur des untersuchten Keims. Die Produkte wurden auf oralem Wege im Augenblick der Infektion «Jnd 6 Stunden später verabreichte Die Mortalität wurde 14 Tage lang bei Staphylococcus aureus und 7 Tage lang bei

9098U/0809

28A0910

den anderen Keimen beobachtet.

Auf diese Weise wurde die wirksame Dosis 50 (DE™) bestimmt,

OU

die 50 % der Tiere gegen den durch die Infektion hervorgerufenen Tod schützt, ebenso wie die DE₉₀, die 90 % der Tiere schützt. Als Vergleichssubstanz wurde Oxolinsäure verwendet.

In diesen Versuchen waren die 6-Fluor-Säuren die wirksamsten und unter ihnen vorzugsweise diejenigen der Beispiele 20, 22 und 23, wie die nachfolgende Tabelle IV zeigt, in der auch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMl) jeder der Verbindungen für die bei den experimentellen Infektionen verwendeten Keime angegeben sind. Diese drei Produkte waren deutlich aktiver als die Oxofiisäurein den untersuchten experimentellen Modellen.

Die Verbindung des Beispiels 20, die 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, scheint besonders interessant (vorteilhaft) zu sein wegen ihrer guten bakteriologischen Aktivität und ihrer sehr geringen Toxizität. Vom Hund wird dieses Produkt bei oraler Verabreichung sehr gut vertragen: die Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg ruft keine Störung hervor, die ihren Ursprung in dem Verdauungstrakt oder in dem Zentralnervensystem (Zentrum) hat.

Im Verlaufe der Versuche dieses Typs wurde das Blut von drei Hunden (A, B, C), denen auf oralem Wege die oben genannte Dosis verabreicht worden war, innerhalb der angegebenen Zeit entnommen und es wurde ihr Gehalt an aktiver Verbindung

909814/0809

bestimmt durch die bakteriologische Dosierung mit Bacillus subtilis ATCC 6633. In der nachfolgenden Tabelle V sind die gefundenen Konzentrationen angegeben ebenso diejenigen für ein Tier (d), dem auf oralem Wege 25 mg/kg der Verbindung des Beispiels 20 verabreicht worden waren.

Wie es häufig bei diesem Versuchstyp ist, wurden individuelle Schwankungen bei den Tieren festgestellt, in allen Fällen waren jedoch die beobachteten plasmatischen Konzentrationen mindestens während der ersten 6 Stunden kompatibel mit der Behandlung einer systemischen Infektion, die von dem größten Teil der untersuchten Keime hervorgerufen wurde.

Die 24 Stunden alten Urine von 3 Tieren (A, ß, C) enthielten ebenfalls sehr viel hQhere Konzentrationen (c) als die minimalen nemmkonzentrationen: A (c = 54,4 μg/cm ), ß (c = 72 μg/cm ), C (c = 61 μg/cm ).

Die Gesamtheit dieser Ergebnisse läßt eine gute therapeutische Wirkung der Verbindungen der Beispiele 20, 22, 23 und 41 erhoffen, insbesondere der zuerst genannten Verbindung, nämlich der 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können sowohl bei Menschen als auch bei Warmblütern für die Behandlung von systemischen oder lokalisierten Infektionserkrankungen, beispielsweise für die Infektionen der Harnwege oder der Gallengänge, verwendet werden. Allgemein wird eine Dosierung von 10 bis 60 mg pro kg und Tag für die Behandlung der durch die

9098U/0809

empfindlichen Keime hervorgerufenen Infektionen empfohlen. Die tägliche Dosis kann'auf 2,3 oder 4 Verabreichungen verteilt werden. Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können auf oralem Wege oder durch Injektion in einer Dosis, die innerhalb des oben definierten Bereiches liegt, verabreicht v/erden. Man kann die Dosierung je nach Schwere der behandelten Erkrankung sowie in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und der jeweiligen Tierart variieren.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze im Gemisch mit einem festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen pharmazeutischen Träger enthalten, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Für die Herstellung dieser Präparate werden Stoffe verwendet, die mit den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte pharmazeutische Trägeroder Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere für die orale Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder Suspensionen. Bei den festen Formen, beispielsweise den Kapseln oder Tabletten, enthält jede Einheit 0,2 bis 0,5 g Wirkstoff (aktive Substanz), 0,1 bis 0,5 g eines pharmazeutisch inerten Trägers oder Hilfsstoffes. Bei den Tabletten verwendet man beispielsweise Lactose, Stärke, Talk,

9098U/08Q9

Gelatine, !"lagnesiumstearat und dgl.

Die wäßrigen Suspensionen enthalten vorzugsweise 20 bis 100 mg Wirkstoff (aktive Substanz) pro cm . Für die Stabilisierung dieser Suspensionen verwendet man in Wasser lösliche Substanzen mit einem hohen Molekulargewicht, wie die Celluloseester oder die Polyäthylenglykole. Man setzt ihnen Zuckersubstanzen, Aromaten oder Farbstoffe zu, die pharmazeutisch verträglich sind«

Die injizierbaren Formen der erfindungsgemäßen Produkte werden vorzugsweise hergestellt aus pharmazeutisch verträglichen Salzen, die in destilliertem Wasser in solchen Konzentrationen gelöst

3 3

v/erden, daß 5 cm oder 10 cm der End lösung 0,2 bis 1 g Wirkstoff (aktive Substanz) enthalten. Gegebenenfalls kann man diesen Lösungen die erforderliche Menge Natriumchlorid zugeben, um sie isotonisch zu machen. Diese Lösungen können auf Ampullen mit 5

3
oder 10 cm verteilt v/erden, die in einem Autoklaven sterilisiert werden. Man kann auch nach dem sterilen Filtrieren diese Lösungen

in Volumenmengen von 5 oder 10 cm in geeignete sterile Ampullen abfüllen, in denen sie nach bekannten Verfahren einer Lyophilisierung unterworfen werden.

Außerdem können solche Lösungen, wie sie oben definiert sind, für lokale Behandlungen in der Hals-Nasen-Ohren-Medizin oder in der Augenmedizin verwendet werden. Sie werden dann sterilisiert und können Adjuvantien, wie z.B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, löslich machende Mittel, Stabilisierungsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten»

9098U/0809

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin angewendet werden, beispielsweise in de η oben genannten Formen oder als Zusätze in Viehfutter.

9098H/0809

Tabelle I

COOH

Beispiel Nr'.

Lösungsmittel und Reaktions-

259-2 60 a) Pyridin (14 h)

25 H_C -CH -N

DO i

N-

214 b) D.M.S.O. ( 8 h)

26 HOH-C-CH.N ²

230 c) D.M.S.O. ( 8 h)

348-350 d) D.M.S.O. ( 8 h)

206 d) D.M.S.O. ( 8 h)

215 d) Pyridin ( 9 h)

30 OHC-N

N- 285-287 c) D.M.S.O. ( 8 h)

Umkristallisationslösungsmittel:

a) DMF; b) Äthanol (10 Volumenteile) - DMF (l Volumenteil)

c) Äthanol (10 Volumenteile) - DMF (1 Volumenteil)

d) Äthanol

9098U/0809

Tabelle II (C.M.I.

in

	Beisp. 1	Tl	Beisp. 3	Beisp. 4	T4	Beisp. 5	üeisp. 1
1 Staph. 209 P	0,4	3,1	0,4-0,8	0,4	6,2	0,2	0,2
2 Staph. 9144	0,4-1,6	6,2	0,4	0,4	3,1	0,8	0,4
3 Strepto A 551	12,5-50	50	6,2	6,2	> 100	6,2	100
4 Strepto D.M. 19	1.6-3,1	50	1,6-3,1	5,2	100	6,2	50
5 B. Subtilis	0,2-0.4	1,6	0,2-0,4	6,2	3,1	0,4	0,2
6 Bord, bronchxs. 4.617	1,6-6,2	25'	0,2-12,5	6,2	100	12,5	12,5
7 Ps. aeruginosa A.22	3,1-6,2	12,5	1,6-3,1	12,5	100	25	12.5
8 Ps. aeruginosa,72.345	3,1-6,2	12,5	1,6-3,1	12,5	100	25	6,2
9 Esch. coli 95 I.S.M.	0,4-0,a	0,8	0,2	1,6	6,2	3,1	1,6
10 Esch. coli 54.127 O.M.S.	0,2-0,4	1,6	0,2	3,1	6,2	6,2	3,1
11 Esch. coli 111 B4	0,2-0,4	1,6	0,2	3,1	6,2	3,1	3,1
12 Klebs. Pnsjm. 10.031	0,2	0,8	0,2	0,4	3,1	0,4	0,2
13 Salm, typhi 0901	0,4-1,6	3,1	0,2	3,1	25	5,2	3,1
14 S. sntsritidis Danysz	0,4-1,5	3,1	0,2	3,1	12,"5	6,2	3,1
15 S. Oranienburg 1OBB	12,5-25	> 100	6,2-12,5	25	> 100	> 100	>100
16 Arizona 6.211	0,2-0,8	1,6	n,2	1,6	12,5	3,1	1,6
17 Serratia	1,6-3,1	12,5	3,1-12,5	25	> 100	3,1	0,8
1Ö Providentia 0223	3,1-12,5	100	1,5-3,1	25	> 100	50	> 100
19 Sh. sonnei I.P.S.	0,2-0,8	1,G	0,2	0,6 I	5,2	1 ,G	0,8
20 Pr. vulgaris 12-53	0,4-1,6	3,1	0,2	S 1,6 j	25	6,2	0,8
21 Pr. mirabilis Nig	0,4-0,8	3,1	0,2	3.1	50	6,2	1 ,6
22 Pr. morganii A. 23S	0,2-0.8	0,8	0,2	1.6	3,1	3,1	o,a

Tabelle III (C.M.I. Pg/cm"⁵)

	f	1 Staph. 209 P	ieisp. 20	Beisp.22	eisp.23	Beisp31	Beisp.32	Beisp. 34	Beisp.41	3eisp.42	I .5 » <~t U
	2 Staph. 9.144	0,2	0,2-0,4	0,1-0,2	0,4	0,8	0,8	0,1	0,8	O 3 χ :σ Q w
	3 Strepto A 561	0.2	0,2-0,4	0.2	0,4	0,8	1,6	0,2	1,6	0,8
	4 Strepto D.M. 19 -	0,8-3,1	50	1,6-3,12	3,1-6,2	12,5	6,2-12,5	50	12,5	0,8
	5 B. Subtilis	0,8-1,6	1.6-3,1	0,8-3,15	3,1-6,2	12,5	6,2-12,5	3,1	12,5	25
	6 Bord, bronchis. 4.617	0,05-0,1	0,2	0,1-0,2	O.,8	0,4	0;4	0,1	0,2	25
	7 Ps. aeruginosa A.22	0,8-3,1	6,25-12,5	3.12	6,25	6,25	0,2	1,6	12,5	0,1
CO	8 Pd. aeruginosa 72.345	0,8	0,4-0,8	1,6-3,12	1.6	0,8-3,12	3,1	0,4	3,1	3,1
O co	9 Esch. coli 95 I.S.M.	0,8	0,4-0,8	3.12	1.6	0,4-3,12	3,1	0,8	6,2	12,5
00	10 Esch. coli 54.127 O.M.S,	0,1	0.2	0,1-0,4	0,1	0,2	0,4	0,1	0,8	6.2
*■*	11 Esch. coli 111 B4	0,1	0,2	0,1-0,8	0,8	0.2	0,4	0,1	0,8	0.1
•ν, O	12 Klebs. pneum. 10.031	0,05-0,1	0.1-0,2	0,2-0,8	0,8	0,2	0,4	0,1	0,8	0.4
OO O	13 Salirn typhi 0901	0,05-0,1	0,1-0,2	0,1-0,2	0,8	0.1	0,1	0,1	0,8	0.4
to	14 S. enteritidis Danysz	0,1	0.05-0,2	0,1-0,4	.0,4	0.8	0.1	0,1	0,8	o,".
	15 S. Oranienburg 1066	0,1-0,2	0.2	0.4	0.4	0.2	0,4-0,8	0,1	1,6	0.4
	16 Arizona 6.211	3,1	6,2	6,2-12,5	6,2-12,5	12.5	12.5	1.6	100	0.8
	17 Serratia	0,1-0,2	0.2	0,2-0.8	0.2-0,4	0.2	0.4	0.1	0,8	25
	18 Providentia 0223	0,8	1 - 6,2	0.025	0,2	0.2	0,05-0,4	0.4	3.1	0,4
	19 Sh. sonnei I.P.S.	0.8-1,6	0,8-1,6	1,6-6.2	0,8-1,6	1.6	12,5	0,8	25	0,8
	20 Pr. vulgaris 12-53	0.01-0,02	0,01-0,02	0.1-0.2	0.2-0,4	0.1	0,2	0,1	0,8	25
	21 Pr. mirabilis Nig	0,1-0,4	0,05	0,2-0.4	0.2	0.2	G. Z	0,05	0,8	0,2
	22 Pr. morganii A. 236	0,2-0,4	0.1-0,2	0,4-0,8	0,4	0,2	0,8-1,6	0,05	1.6	0,05
		0,1-0,4	0,05	0.2	0.2	0.2	0,05-0,2	0,05	0.2	0,4
								0,1

a.

i—«

α

-

α

α

Q

cn

Q

ε U

in

O

cn

ε

S

rs

O

cn

Q

Q

α

α

cn

M

Q

(D

no

in

LU

in

CD

Sn.

cn

.α

U

Ss.

IS

O

N.

O

N.

atm

+j

Sn,

LU

O in

cn

O

a°

ta 3.

■·

α

v-

α

ω

rs

α

CM

ipj£

to

ω

LU

CM

cn

3

CM

|ρ

co

·■

CM

3l

CM

α

O

C bfl

■ *

M

Λ

V-

Λ

in

Λ

CU

in

Λ

O

\—'

co

O CL

O

O α.

V-

*

CD

α α.

cn

CM

α α.

co §

cn

ο"

v-

α

v-

cn

CM

co

QO

"ε

cn

v-

3.

•H V-

O

S^

U

in

i-H O

bO

cn

cm

Sn

ιη

cn

u in

J>£

LU

cn

GO

cn

cn

α

UD/

CD

UD/

■*-

IX

/cm

I

rs

CN

a?

• a. [) I

CO

in

SP

O r-

CO

se

CM

to m

CM

*

cn

rs

IS.

co

in

σ in

OO

V"

CD

rs

O*

cn

cn

ID tn

LU

rs

v-

O

cn

v-

a

v-

CM

C

cn

cn

■

•H CM

cn

^.

M

M V-

H

cn

cn

H

a

t-i O

in

m

CD

ε

ω ζ

α

• *

ε

in

ε

α

Iu

bfl

cn

U

CM

O

ca

cn

O

ε

LU

CM

/cm

O

•

a?

V- Λ

Q.

cn cn

CO

α in LU

O

rs

O

m

in

O

C /Q)

CD

V Λ

co

ω

α

ο in >iCO Ql !

α

■

O

m

O)

M

v-

" *ΐ

r—%

LU

cn

co

■

Λ

a.

I1

α

ε

ω

cn

O

cn

ti

CM cn

U

α

ν-

CM

in

+■*

^»·

Λ

V

co

CO α

rs

σ> CM

CM

CM in

cn 3

110

IU IS,

•

t

m

C

cn

•ri

■H

cn

rs v-

κ

O

CM

O

CM

cn

CM

CN

CU

Ih

:α

ω

Ö098U/0809

Tabelle V

	Dosis	A	0	,5 h	1	Konzentrationen in μ9	h	2	h	3 h	/cm3	Plasma nach	6 h	8 h	10 h	24	h	3
	P.O.	mg/Kg B	2	.6	3	.4	7	.7	10,8	4	h	8,4	6,3	5,1	2		B
	C	4	,6	19	.2	. 23	.4	20,6	9.	8	13,2	B,8	4,5	0.	1
50	ITgAgD					4	.4	11,2	18		16,4	10,4	6.2	a.
		2	.6	7		7	.β	6,5	17,	2	4,1	2,7	1.6	a,
25			6,	1

Claims (36)

PAT E N TA N WA LT E KLAUS D. KIRSCHNER WOLFGANG GROSSE DIPL.-PHYSIKER DIPL.-I NGENIEUR LABORATOIRE ROGER BELLON 159 avenue du Roule 922o1 NEUILLY SUR SEINE Frankreich HERZOG-WILHELM-STR. D-8 MÜNCHEN IHR ZEICHEN: VOUR REFERENCE: UNSERZEicHEN: β 3271 K/gr OUR REFERENCE: datum: 2o. September 1978 Z-Dialkylamino-o-halogen-'i-oxo-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel Patentansprüche

1. In !-Stellung substituierte 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo~
1 ^-dihydro-S-chinolin-car bonsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

COOH

(D

9093U/0S09

284091Q

worin bedeuten:

R₁ einen niederen Alkylrest, einen niederen Aralkylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen niederen Halogenalkylrest,

R„ und R_ einzeln jeweils niedere Alkylreste, wobei unter dem hier verwendeten Ausdruck "niedererAlkylrest" ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,zu verstehen ist, oder worin R„ und R~ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt wird aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Hydroxypiperidino, Morpholino, Piperazinyl oder substituiertes 4-Piperazinyl der Formel

R₄-CCH₂)_n-

worin η die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und R. H, OH (mit der Maßgabe, daß η die Zahl 2 oder 3 bedeutet) oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Benzylrest, Vinylrest (mit der Maßgabe, daß η die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet) oder eine niedere Ao/lgruppe darstellen,und

X ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom,

sowie die Säureadditionssalze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) R, einen Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Hydroxy-äthyl- oder 2-Chlor-äthyl-Rest, R« und R. einzeln Methylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Hydroxypiperidino, Morpholino, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Allyl-piperazinyl, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl, 4-Phenyl-piperazinyl, 4-Benzyl-piperazinyl und 4-Formyl-piperazinyl_y und X ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:

COOH

(Ia)

worin R,, R« und R« die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

(Ib)

9098U/0SQ9

v/orin R,, R^ und R« die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

O
X U COOH

(Ic)

worin X, R~ und R_ die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

COOH

worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

909314/0309

COOH

worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet,

8. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

COOH

worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben

COOH

worin X und R, die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.

9098H/OS0Q

10. 6-Chlor-1-öthyl-7-piperazinyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

11. 6-Chlor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

12. 6-Fluor-1 -äthyl-Z-piperazinyl^-oxo-i ,4-dihydro-3~chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. „

13. 6-Fluor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

14. 6-Fluor-1-vinyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

15. 6-Fluor-1-äthyl- 7-(4-allyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

16. 6-Chlor-l -äthyl-7-[4-(ß-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

17. 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-benzyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-

9098U/0e09

3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

1 8. 6-Ghlor-1-äthyl-7-morpholino-4-oxo-1 ^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

19. o-Fluor-i-methyl-Z-piperazinyl^-öxo-l ^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureaddtionssalze.

20. 6-Fluor-l-methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-di hydro-3-chinölin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

21. 6-Fluor-1-allyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

22. 6-Fluor-1-vinyl-7-morpholino-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

23. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in einer medizinisch wirksamen Menge, gegebenenfalls assoziiert mit einem nicht-toxischert, pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

814/0609

28A0910

24. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Verabreichung von 10 bis 60 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht pro Tag auf oralem Wege geeigneten Dosierungsform, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, die 0,1 bis 0,5 g Wirkstoff enthalten, vorliegt.

25. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Verabreichung auf parenteralem Wege geeigneten Dosierungsform, vorzugsweise in Form einer in

3
Ampullen zu 5 bis 10 cm , die jeweiL

verteilten wäßrigen Lösung vorliegt.

Ampullen zu 5 bis 10 cm , die jeweils 0,2 bis 1 g Wirkstoff enthalten,

26. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff o-Chlor-l-äthyl-7-piperazinyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure.enthält.

27. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff o-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure enthält.

28. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-äthyl-7-piperazinyl-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.

29. Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.

30. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-9thyl-7-(4-allyl)piperazinyl)-4-oxo-l^-dihydro-^-chinolincarbonsäure enthält.

31. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis

25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-l-vinyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.

32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel

worin R« und R- die in den Ansprüchen 1 bis 22 angegebenen Bedeu tungen haben, mit einer 7-Chlor-6-halogen-4~oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

(III)

worin R, und X die in den Ansprüchen 1 bis 22 angegebenen Bedeutungen haben,

in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise zwischen 110 und 150 C, kondensiert.

909814/0109

28A0910

33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Pyridin oder eines Methylderivats von Pyridin als Lösungsmittel arbeitet.

34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Siedepunkt mindestens 100 C beträgt, das ausgewählt wird aus der Gruppe der aliphatischen Alkohole, der Glykole, der Glykolätheroxide, Dimethylformamid, Dimethyläcetamid und Dimethylsulfoxid, arbeitet.

35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (i), worin X ein Fluoratom und R, einen Vinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

α) Alkylierung von 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin der Formel

COOC₂H₅

(IV)

mittels eines 2-Halogen-äthanols der Formel X-OL-OLOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Agens unter Bildung des 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-1-(2-hydroxy-äthyl)-4-OXO-1_f4-dihydro-chinolins der Formel

«09Ö14/0Θ09

284091G

(V)

CH₂-CH₂OH

b) Behandlung des dabei erhaltenen Esters (V) mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, zur Herstellung des 7-Chlorl-(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolins der Formel

COOC

(VI)

c) Verseifung der Verbindung (Vl) mit einem Überschuß an Alkalihydroxid in wäßriger alkoholischer Lösung und nachfolgende Neutralisation zur Herstellung der Z-Chlor-o-fluor^-oxo-i-vinyl-1^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure der Formel

COOH

(VII)

d) Kondensation der Verbindung (VIl) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

NH

(ID

909814/0809

zur Herstellung der gewünschten Verbindung.

36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel (i), worin X ein Fluoratom und R, einen Vinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

a) Alkylierung des Z-Chlor-S-äthoxycarbonyl-o-fluor-^-oxo-l,4-dihydro-chinolins der Formel

COOC₂H₅

(IV)

mittels eines 2-Halogen-äthanols der Formel X-CH^-G-LOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Mittels zur Herstellung der Z-Chlor-S-äthoxycarbonyl-o-fluor-l-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolins der Formel

COOC₀H,

2 5

(V)

b) Verseifung der Verbindung (V) mit einem Alkalihydroxid und anschließende Ansäuerung zur Herstellung der 7-Chlor-6-fluor-1-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure der Formel

909814/0800

COOH

(ix)

c) Kondensation der Verbindung (IX) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

NH

(II)

zur Herstellung der 7-Dialkylamino-6-fluor-i-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

(X)

,—R

--R

d) Behandlung der dabei erhaltenen Säure (X) mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, unter Rückfluß, Verdampfung des überschüssigen Reagens und Wiederaufnahme des Ruckstandes in Äthanol zur Herstellung des 7-Dialkylamino-3-äthoxycarbonyl-l-ß-chloräthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolins der allgemeinen Formel

.COOC₂H₅

(XI)

■- R

CH₂-CH₂Cl

909814/0809

e) Verseifung der Verbindung (Xl) mit einer wäßrigen alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxids und anschließende Neutralisation zur Herstellung der gewünschten Verbindung.

9G98U/Ö809