DE2832648A1

DE2832648A1 - Verfahren und einrichtung zum analysieren und bestimmen von bestandteilen von festen und fluessigen stoffen

Info

Publication number: DE2832648A1
Application number: DE19782832648
Authority: DE
Inventors: Guy Brossard; Claude Studievic; Philippe Yribarren
Original assignee: Laboratoires Biotrol SA
Current assignee: Laboratoires Biotrol SA
Priority date: 1977-07-25
Filing date: 1978-07-25
Publication date: 1979-02-15
Also published as: GB2001435A; IT1108785B; FR2399024B1; US4249826A; IT7868747A0; GB2001435B; FR2399024A1

Description

Beschreibung zum Patentgesuch

der LABORATORIES BIOTROL S.A., F-75140 Paris Cedex 03/Frankreich

betreffend:

"Verfahren und Einrichtung zum Analysieren und Bestimmen von Bestandteilen von festen und flüssigen Stoffen"

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Einrichtung zum Analysieren und Bestimmen von Bestandteilen von festen und flüssigen Stoffen, insbesondere von Bestandteilen biologischer Stoffe.

In der Praxis werden üblicherweise die Analysen und Bestimmungen beim Behandeln eines Materials in Form von Probeentnahmen und Reagenzen durchgeführt, die sehr häufig der Umgebungsluft ausgesetzt sind. Auch sind automatisierte Einrichtungen bekannt, um die Anzahl von manuellenArbeitsgängen beim Durchführen jeder Messung zu verringern.

So weist beispielsweise insbesondere das System ACA, das unter dieser Bezeichnung von der Du Pont Company, Instrument Products Division in Wilmington Delaware, USA vertrieben wird, einen Behälter aus Kunststoff oder -harz auf, der die zu untersuchenden

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Reagenzen enthält und als Meßgefäß dienen muß; aber dieser Behälter muß gesondert hinter dem Behälter, der die zu prüfende Probe enthält in eine sehr komplizierte Apparatur eingebracht werden, die notwendig ist, damit strenge Betriebsbedingungen beachtet werden, um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Bei diesem System wird mit einer Lichtmessung gearbeitet und außerhalb des Reaktionsbehälters muß eine genau arbeitende Photozelle vorgesehen sein, wobei die zwei durchsichtigen Wände des Behälters herangezogen werden, so daß ein kompliziertes System und eine gewisse Beschränkung bezüglich der Verschiedenartigkeit von möglichen Versuchen und Prüfungen vorliegt.

Ein anderes System ,das unter der Bezeichnung Clinicard von Instrumentation Laboratory (die durch R. Delhomme et Cie, Paris repräsentiert sind) vertrieben wird, weist einen kleinen Behälter auf, der ein einziges Gefäß mit drei Abteilen umgibt und ganz aus einem für ultraviolete Strahlen durchlässigen, geformten Kunststoff hergestellt ist. In einer derartigen Einrichtung müssen die Teile, welche die Messung ermöglichen müssen, bis zum letzten Augenblick zugedeckt sein, um zu vermeiden, daß sie Fingerabdrücke oder Streifenmuster aufweisen. Denn vor jeder Bestimmung muß das Gefäß mit den drei Kammern erfaßt werden und in eine von ihnen muß die vorher bestimmte Menge an Reagenzen eingebracht werden. Außerdem können sie nicht in fester Form vorliegen. Darüber hinaus müssen beim Füllen des Meßgefäßes mit dem festen Reagenz, einem (obligatorischen) Lösungsmittel und der Probe in dessen drei entsprechende Kammern Membrane durchstochen werden, welche öffnungen verschließen, die an der oberen Fläche des Gefäßes vorgesehen sind, wobei das Durchbohren mittels einer dreifachen Locheinrichtung durchgeführt wird; die offenen öffnungen müssen dann wieder verschlossen werden. Dieses System eignet sich daher nicht für eine Automatisierung.

Ferner ist eine Einrichtung für spezifische Analysen von Mikromengen bekannt, das unter der Bezeichnung STAC von Technicon vertrieben wird und eine analytische Zelle aufweist, die durch

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zwei Behälter gebildet ist und die Reagenzen in lyophilisierter Form aufweisen. Die Durchführung des Verfahrens mit diesen Zellen ist sehr kompliziert und die Erhaltung der lyophilisierten Reagenzen erfordert ein Minimum an Vorsichtsmaßnahmen. Darüber hinaus müssen bei dieser Ausführung die Reagenzen vor jeder Messung verdünnt werden, was ein weiterer Nachteil ist, wenn eine sehr dringliche Analyse durchgeführt werden muß.

Mit keiner der derzeit verfügbaren Einrichtungen oder Apparaturen können folglich Analysen und Dosierungen in einfacher und praktischer Weise durchgeführt werden, ohne daß spezielle, komplizierte Materialien benutzt werden und insbesondere, ohne daß sowohl mit einer beson_deren Sorgfalt gearbeitet werden muß und strenge Verfahrensabläufe gewissenhaft eingehalten werden müssen.

Die Erfindung soll daher besondere einfache Möglichkeiten schaffen, um sowohl manuell als auch automatisiert Analysen bzw. Bestimmungen und Dosierungen von Bestandteilen sowohl flüssiger als auch fester Stoffe, und insbesondere von Bestandteilen von Probeentnahmen biologischer Stoffe durchzuführen.

Gemäß der Erfindung ist eine vorteilhafte Einrichtung zum Bestimmen und Dosieren von Bestandteilen fester oder flüssiger Stoffe geschaffen, die einen luftdicht verschlossenen Behälter aufweist, der die für eine Analyse erforderlichen chemischen oder biologischen Reagenzen in flüssiger, lyophilisierter oder fester Form enthält, wobei der Behälter einen beliebig geformten Hohlraum aus einem durchbohrbaren Material aufweist, der inert gegenüber den Reaktionsteilnehmern ist und einen steifen, unbeweglichen Deckel aufweist, der vorzugsweise zumindest auf seiner Innenseite optisch eben und zumindest in seinem Mittelteil optisch durchlässig ist.

Gemäß der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Durchführung von Analysen und Bestinnimgen - von Bestandteilen flüssiger oder fester Stoffe geschaffen, bei welchem durch ein Durchbohren in

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dem durchbohrbaren Teil einer vorher umgekehrten Einrichtung der vorbeschriebenen Art entsprechende Mittel oder Einrichtungen eingeführt werden,um Verdünnungsmittel und/oder Probeentnahmen eines zu messenden Stoffs einzuleiten und um eine Messung sowie gegebenenfalls eine Optimierung der Reaktion durchzuführen, welche die eingebrachten Dosierungen zulassen.

Diese Einrichtungen gemäß der Erfindung erlauben es, auf eine besonders einfache und sichere Weise sowohl manuell als auch halbautomatisch oder vollautomatisch die qualitative sowie quantitative Analyse von verschiedenartigen Bestandteilen durchzuführen, die in den festen oder flüssigen Stoffen und insbesondere in den Probeentnahmen von biologischen Flüssigkeiten vorhanden sind. Die Analyse von biologischen Flüssigkeiten dürfte eine der häufigsten und üblichsten Anwendungsfälle der Erfindung sein.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von bevorzugten Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen im einzelnen erläutert. Es zeigen?

Fig.1 in perspektivischer Darstellung eine Ausführungsform eines Behälters gemäß der Erfindung mit einer Anordnung von kodierten Informationen?

Fig ο 2 eine Schnittansicht durch eine in eine Analysierstellung umgekehrte Einrichtung gemäß der Erfindung mit einer photometrischen Abfühlung;

Fig.3 eine schematische Darstellung des Funktionsablaufs des Verfahrens gemäß der Erfindung in der automatisierten Form; und

Fig.4 ein Funktionsschema eines automatisierten Fließbandes zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit der erfindungsgemäßen Einrichtung.

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Bei derAnwendung nimmt der vorher umgedrehte Behälter 1, damit er auf seinem Deckel 2 aufliegt, wie oben angezeigt, eine vorbestimmte Menge der Probe auf, welche den Stoff oder die Stoffe enthält, die zu bestimmen oder nachzuweisen sind.

Zur eigentlichen Messung oder zur eigentlichen Bestimmung wird nach oder gleichzeitig mit einem Durchbohren von durchbohrbaren Wandungen des Behälters zumindest ein entsprechender Meßfühler 6 eingeführt, der in den flüssigen Stoff eingetaucht wird; hieraus ist zu ersehen, daß in der Praxis auch der Fall möglich ist, daß Bestandteile eines festen Stoffesbestiramt werden, der in pulverförmiger oder körniger Form eingebracht ist, indem dieser feste Stoff mittels entsprechender Lösungsmittel verdünnt wird. In besonderen Fällen könnte es auch das Reagenz selbst sein, sofern es in flüssiger Form vorliegt, mit welchem diese Verdünnung innerhalb des Behälters durchgeführt wird.

Die Mittel oder Einrichtungen gemäß der Erfindung erlauben entweder spezifische Bestimmungen oder Bestimmungen . in Serie; hierbei ist besonders vorteilhaft, die erforderlichen Reagenzen in einer vernünftigen Form darzustellen, so daß sie für einen Gebrauch bereit sind, um sowohl die Konservierung unter optimalen Bedingungen sicherzustellen als auch zu erlauben, daß die Analysen und die Bestimmungen durchgeführt werden, indem diese Reagenzen durch einfaches Anschließen an die entsprechenden, vorgesehenen Einrichtungen eingebracht werden,wobei der Verfälschungsgrad mehr oder weniger groß sein kann.

Der Behälter, der mit dem vorstehend erwähnten Deckel versehen ist und die erforderlichen Reagenzen aufweist, stellt ein funktionelles Ganzes in Form einer einzigen Kammer dar. Ferner ist seine Herstellung sehr einfach und kann aus preiswerten Materialien und mit Hilfe wenig kostspieliger Verfahren hergestellt werden. Hierbei kann der Fachmann unter einer großen Anzahl von Materialien, die neu geschaffen und bereits auf dem Markt sind oder bereits älter sind, aber zur Zeit noch laufend benützt wer-

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den, die Materialien festlegen, die in jedem Einzelfall benutzt werden können, um wunschgemäß äne Einrichtung gemäß der Erfindung zu schaffen, die bestimmten Einzelausführungen entspricht und gleichzeitig kostengünstig ist.

Beispielsweise kann außer dem Deckel oder der Abdeckung 2 der Hauptteil 1 des Behälters gemäß der Erfindung aus irgendeinem halbsteifen Kunstharz oder Kunststoff durch Formen, durch Strangpressen oder Extrudieren, durch Warmverformung eines Blattes oder durch irgendein anderes entsprechendes Verfahren hergestellt werden. Dieses halbsteife Kunststoffmaterial kann beispielsweise aus ABS (Akrylnitril-Butadien-Styrol), aus Zellulose-Azetat, aus einem Kopolymer von Propylen und Äthylen-Kristallin, aus einem Kopolymer von PVC, aus Äthylen-Ionomeren, aus Polyäthylen geringer Dichte,· aus warm verformbarem oder expandiertem Polystyrol oder anderen Materialien gebildet sein.

Das halbsteife Material des Hauptteil des Behälters kann auch Karton oder Pappe sein, die entweder parafiniert oder vorzugsweise mit entsprechenden Kunststoff- oder Metallteilen verbunden ist, die dem Material erforderlichenfalls eine chemische Trägheit und eine erhöhte Undurchlässigkeit verleihen. Genauso können zu diesem Zweck andere komplizierte Materialien verwendet werden, wie beispielsweise ein zusammengesetztes Aluminium/Polypropylen, wobei vorauszusetzen ist, daß sie im Hinblick auf das Verhalten des Materials den Alterungsbedingungen genügen und kein Wasser aufsaugen bzw. anziehen. Vorzugsweise muß das Material opak bzw. lichtundurchlässig sein und den abgeschlossenen Inhalt des Behälters vor Feuchtigkeit schützen. Dieser Behälter muß einen Hohlraum beliebiger Form vorzugsweise mit einer zylindrischen oder doch wenigstens quaderförmigen Form aufweisen, und er ist durch eine nichtbewegliche Abdeckung bzw. einen entsprechenden Deckel verschlossen. Der Deckel 2 darf nicht abnehmbar sein und muß steif, zumindest auf seiner Innenseite 7 optisch eben und zumindest in seinem mittleren Teil 8 durchsichtig bzw. lichtdurchlässig sein.

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Die Abdeckung wird auf der Oberseite des Behälters ,in welchen vorher das oder die Reagenzen, die er enthalten muß, eingebracht und gemessen werden, angebracht^indem sie entweder aufgeklebt oder durch Ultraschall verschweißt oder mit irgendeinem anderen herkömmlichen Mittel angebracht wird. In der Praxis wird für das Material der Abdeckung ein steifer, transparenter bzw. lichtdurchlässiger Kunststoff gewählt, und unter anderem ein transparenter in Tafel- oder Plattenform vorliegender Kunststoff in Form von Polyäthylen, Polystyrol, PVC, Polyester, Polykarbonat, einem Polyakrylharz sowie von Polymethakrylatsäuremethylester, von Äthylen-Glykol-Polyterephtalat, von Aminoplast-Melaminformol oder anderen Kunststoffen. Bevorzugt wird jedoch Polystyrol oder auch noch Polymethakrylatsäuremethy!ester.

In diesem Zusammenhang wird unter "transparentem Material" ein Material verstanden, das lichtdurchlässig bzw. durchsichtig oder zumindest gegenüber sichtbarem Licht sowohl im ultravioletten Bereich bis mindestens etwa 340 nm als auch möglicherweise darüber hinaus durchscheinend ist. Diese Bedingung muß nur im Fall von photometrischen Messungen erfüllt sein.

In jedem Einzelfall kann durch einfache Probenuntersuchungen bestimmt werden, ob das vorgesehene Material auf die ausgesuchten Spezifizierungen anspricht oder nicht. Entsprechend den Eigenschaften bezüglich der Transparenz oder Durchsichtigkeit eines Blattes oder einer Tafel wird ein Teil eines Lichtbündefe, welches hindurchgeht, unter einem mehr oder weniger großen Winkel bezüglich der Richtung des einfallenden Strahlenbündels diffundiert, wodurch es zu einer Störung bzw. Trübung der gewonnenen oder untersuchten Bilder durch dieses Blatt oder diese Tafel bzw. Platte kommt. Hierbei kann man; sichln dieser Beziehung auf die französische Norm AFNOR NF T 54-111 vom April 1971 beziehen CTransparente Blätter aus Polyäthylen - Bestimmung einer Störung oder Trübung durch Auswertung des gestreuten und durchgelassenen Lichtes) . Gemäß dieser Norm kann nacheinander mit Hilfe einer Photo-

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zelle mittels einer sogenannten Lichtkugel der Lichtfluß, der durch ein Blattmuster durchgelassen wird und der Lichtfluß ausgewertet werden , der üblicherweise unter einem festen Winkel gestreut wird. Der Wert der Störung bzw. Trübung wird durch Prozentwerte dieser beiden Flüsse ausgedrückt.

Die Behälter gemäß der Erfindung können als Einheit für sich einzeln hergestellt werden; bei einer bevorzugten Herstellungsart wird eine Reihe dieser Einrichtungen hintereinander oder in Form von sogenannten "Blasen" ("blisters") in einer oder mehreren !Serienvorbereitet; eine derartige Herstellung kann vollkommen automatisch durchgeführt werden, was den Vorteil bietet, daß die Herstellung auf einer einzigen Maschine in drei aufeinanderfolgenden Arbeitsgängen, nämlich formsn, füllen (emplissage) und festlegen bzw. befestigen der Abdeckungen im wesentlichen aus zwei Platten oder Streifen des Grundmaterials entweder mittels einer halbautomatischen Einrichtung, welche Streifen oder Rollen von warmverformten, offen zu füllenden Behältern oder durch ein gesondertes Aufbringen der Abdeckung durchgeführt werden kann.

Auch kann die Abdeckung selbst mit einer Schutzeinrichtung 9 versehen werden, die auf der Außenfläche der Abdeckung durch ein entsprechendes Mittel angebracht und befestigt ist. Diese Schutzeinrichtung kann beweglich oder ständig fest angebracht sein; in letzterem Fall muß jedoch ein Teil, vorzugsweise der mittlere Teil der Abdeckung frei gelassen werden, und in der Praxis wird dies in einfacher Weise dadurch erreicht, daß die Abdeckeinrichtung die Form eines kreisförmigen Ringes aufweist.

Eine solche Schutzeinrichtung kann, wenn die Einrichtung gemäß der Erfindung damit versehen ist, den Vorteil aufweisen, daß sie bei der Einrichtung gleich als eine Art Sockel dient, wenn sie umgedreht wird,und daß sie im Hinblick auf deren Verwendungin eine entsprechende Lage gebracht werden kann. Die optisch transparente bzw. lichtdurchlässige Abdeckung bleibt in diesem Fall

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bezüglich jeden Kontaktes isoliert, durch den die optischen Eigenschaften verschlechtert werden könnten.

Die Abdeckung kann nach dem Einbringen der notwendigen Reagenzen 19 unlösbar auf dem Hauptteil der erfindungsgemäßen Einrichtung auf herkömmliche Weise ,beispielsweise durch Verkleben, durch Verschweißen mittels Ultraschall usw. angebracht werden. Gewöhnlich wird das Einstellen und Befestigen der Abdeckung erleichtert, wenn der Hauptteil des Behälters einen ebenen Rand 11 aufweist, auf dem sich die Abdeckung abstützen kann.

Dieser Behälter kann außerdem an seinem Umfang in der Weise ausgebildet sein, daß er Einschnitte oder Nute 3 aufweist, um erfor^ derlichenfalls eine Übertragung (bzw. eine Beförderung) der Behälter mit Hilfe mechanischer Einrichtungen sicherstellen zu können und/oder um an einen entsprechenden Meßfühler die Informationen zu übertragen, die von mechanischen, elektronischen oder anderen Einrichtungen notwendigerweise für einen guten Verlauf der halbautomatisierten oder automatisierten Analysen gebraucht werden .

Stattdessen oder noch dazu können die äußeren Wandungen außer der Abdeckung des Behälters Informationen aufweisen, die von einer Bedienungsperson oder von elektronischen oder mechanischen Einrichtungen gelesen werden. Diese Informationen können insbesondere Angaben aufweisen, welche die Dosierungsart, die sicherzustellenden Bearbeitungen oder ganz allgemein jede Information betreffen, die für eine gute Durchführung der Analyse und/oder der Kennzeichnung bzw. Identifizierung der Probe brauchbar sind. Es kann sich um Beschriftungen, die in alphanumerischer Form aufgebracht sind, aber auch (und vorzugsweise) um Informationen 4 handeln, die in Form von Streifen kodiert sind, die mittels einer entsprechenden Einrichtung gelesen und entschlüsselt werden? die letztgenannte Methode ist zur Zeit Sehr weit verbreitet und ist dem Fachmann im wesentlichen unter der englischen Bezeichnung "Bar Coded Labels" (streifenkodierte Aufkleber) sehr gut bekannt.

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Der Behälter gemäß der Erfindung enthält ,wie oben bereits ausgeführt ist, in entsprechender Form die für eineBestimmung ^er~ forderlichen Reagenzen. Diese Reagenzen müssen vor dem luftdichten Aufbringen der optisch transparenten bzw. lichtdurchlässigen Abdeckung eingebracht werden. Sie können flüssig oder lyophilisiert oder auch in fester Form, d.h. beispielsweise in Form von Kristallen, von inerten Pulverpartikeln, in Form von Mischungen aus Pulverpartikeln und Kristallen, in Form von Tabletten usw. vorliegen.

Die Abdeckung weist einen steifen, festen Teil auf, während die Seitenwandungen und der Boden des Behälters halbsteif und durchstoßbar sind und in der Praxis eine geringe Dicke aufweisen.

Für eine Benutzung gemäß der Erfindung wird der Behälter zuerst umgedreht, d.h. er wird auf seine Abdeckung oder auf die an dieser angebrachte Schutzeinrichtung gestellt, wenn diese Schutzeinrichtung ständig angebracht ist und nur einen Teil der Oberfläche der Abdeckung ausfüllt. Es wird dann irgendeine der durchstoßbaren Wandungen, vorzugsweise der Boden, mit Hilfe entsprechender Einrichtungen durchbohrt, um den Durchgang und das Einleiten in den Behälter sicherzustellen, und zwar von Spritzen, um gegebenenfalls Verdünnungsmittel und/oder Probenentnahmen von zu bestimmsnden ι Stoffen bzw. Produkten einleiten zu können, von verschiedenen Meßfühlern, die insbesondere zur Bestimmung der Temperatur, des pH-Werts oder der geschaffenen Reaktion erforderlich sind (wobei optische, chemische, elektrische, elektro-optische, kalorimetrische Fühler, deren Kombinationen oder deren Verbindungen, und zwar gleichzeitig oder auch nicht, oder andere Einrichtungen verwendet werden können), von Einrichtungen, die die Zufuhr bzw. den Einschluß der Reagenzen oder von Komplementen der Reagenzen in der entsprechenden Form und von spezifischen Fühlern, wie beispielsweise von Elektroden kombinieren, die Enzyme aufweisen, die auf inerten Trägern festgehalten sind,
oder im allgemeinen von jeder Einrichtung,die für eine Durchfüh-

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rung und für die Messung der vorgesehenen Reaktion erforderlich ist.

In dem Fall, daß Reagenzen in fester Form in dem Behälter vorhanden sind, wird nach dem Umdrehen des Behälters damit begonnen, sie zu lösen, um zumindest eine entsprechende Flüssigkeit durch eine der durchbohrbaren Wandungen mittels Spritzen oder ganz allgemein mittels einer Dosiereinrichtung einzubringen. Dieser Lösungsvorgang kann beschleunigt werden, indem vorgewärmte Verdünnungsmittel eingebracht werden, oder indem der Behälter in ein Ültraschall-Strahlungsfeld eingebracht wird. Hierauf kann auf ähnliche Weise die entnommene, zu untersuchende Probe mittels einer Meßeinrichtung eingebrac_ht werden, welche die Einrichtung 5 selbst sein kann.

Wenn die Reagenzen schon in flüssiger Form in dem Behälter vorhanden sind oder, wie oben bereits beschrieben_fvor dem Einbringen der Probe gelöst worden sind, beginnt unmittelbar die Reaktion. Die Reagenzen, die vorzugsweise benutzt werden, können nach Belieben ohne irgendeine Schwierigkeit für einen Fachmann unter allen Reagenzen und Mischungen von bekannten Reagenzen ausgewählt werden, die für die Analyse und/oder die Bestimmung von Bestandteilen der festen oder flüssigen Stoffe und insbesondere der Bestandteile von biologischen Stoffen verwendbar sind»

In besonderen Fällen, in welchen der Fachmann selbst eine Bestimmung vornehmen will, können gleichzeitig in dem Behälter, welcher die Meßzelle darstellt, die Probe und die Verdünnungsmittel eingebracht werden, wobei die Probe vorher verdünnt wird oder nicht. Bei einer Abwandlung kann dem Einführen der Probe eine entsprechende Behandlung vorausgehen, beispielsweise um eine Deproteinisation (im Fall von biologischen Proben), oder eine Filtrierung zu bewirken, wenn der gute Verlauf der weiteren Analyse es erfordert. Dies kann mittels herkömmlicher Einrichtungen durchgeführt werden.

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Das Einbringen der Meßfühler 6 in den Behälter, die für die Messungen und für die Mengenbestimmung der entwickelten Reaktionen bestimmt sind, erfolgt durch ähnliche Verfahren wie die, welche zum Einbringen der Verdünnungsmittel oder gegebenenfalls der Reagenzen oder der Probe angewandt werden. Hierbei wird eine der durchstoßbaren Wandungen, vorzugsweise der Boden des Behälters durchbohrt und der Meßfühler wird eingeführt, bis er mit dem flüssigen Stoff in Berührung kommt und vorzugsweise in diesen eintaucht„

um die Darstellung zu vereinfachen und anschaulicher zu gestalten, ohne dadurch jedoch die Einrichtung sowie das Verfahren gemäß der Erfindung einzuschränken, wird nachstehend schematisch anhand der Fig.2 der Fall einer Bestimmung mittels Photometrie beschrieben.

Hierbei wird ein zylindrischer Behälter 1 aus gespritztem Polystyrol verwendet, der in flüssiger Form die entsprechend bemessenen Reagenzen für die Bestimmung aufweist, bei welcher sie angewendet werden, und welcher mit einer steifen, optisch transparenten und zumindest an seiner Innenfläche 8 ebenen Abdeckung 2 aus Polymethakrylsäuremethy!ester versehen ist, der luftdicht mit dem Rest des Behälters verschweißt ist, der hierzu einen Rand 11 aufweist. Die Abdeckung selbst ist auf ihrer Außenseite mit einem nicht abnehmbaren ringförmigen Schutz 9 versehen. Der Behälter wird dann umgedreht und er wird dann über einer entsprechenden Lichtquelle 14 angeordnet.

Nach dem Durchbohren des Bodens des umgekehrten und entsprechend angeordneten Behälters wird eine optische Faser 12, deren brauchbares Ende ein ganz ebenes Plättchen trägt, das beispielsweise durch einen Saphir oder durch einen synthetischen Rubin gebildet istj, eingeführt und soweit eingetaucht, bis sie in die Flüssigkeit eintaucht, deren Absorption zu messen ist.

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Das Ende dieser optischen Faser wird in eine bestimmte, genaue Lage gebracht, wozu vorteilhafterweise eine entsprechende ,extern vorgesehene, mechanische Einrichtung verwendet wird, um eine genau festgelegte, vorbestimmte Flüssigkeitsdicke (die im Laufe einer Reihe von aufeinanderfolgenden Bestimmungen konstant ist) zwischen der Innenfläche 7 der optisch transparenten Abdekkung und dem verwendbaren Ende der in den flüssigen Stoff eingetauchten, optischen Faser zu schaffen.

Hierauf kann dann eine eingewogene Probenmenge oder eine Probe entweder vor oder nach der Einstellung der Meßeinrichtung eingebracht werden. Vorzugsweise wird jedoch die Probe später eingebracht, denn es kann dann vorher, wenn es gewünscht wird, eine sogenannte Leermessung durchgeführt werden. Dies ist ein zusätzlicher Vorteil der Erfindung im Hinblick auf die Verfahren, die üblicherweise zur Zeit benutzt werden.

Bei der anhand von Fig.3 beschriebenen Ausführungsform wird das durchgelassene Licht über die optische Faser 12 zu einem herkömmlichen Photovervielfacher 15 geleitet, nachdem es ein Wellenlängen-Auswahlsystem 16 durchlaufen hat, das von Hand oder mechanisch angeordnet und eingestellt wird und welches einer durchzuführenden Messung entspricht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann diese Wellenlängenauswahl automatisch durchgeführt werden, wenn entsprechende Einrichtungen 17 und 18 zum Lesen, zum Entschlüsseln und zum Interpretieren von kodierten Informationen 4 vorgesehen sind, welche auf der Abdeckung oder auf einer der Wandungen der Einrichtung gemäß der Erfindung aufgebracht sind, wie oben ausgeführt ist. Eine Bestimmung mittels der Photometrie ist sicher nicht die einzige Möglichkeit.

Immer wenn dieselbe Einrichtung verwendet, umgedreht und gegebenenfalls so angeordnet wird, wie vorstehend beschrieben ist, können, wenn in dem zu bestimmenden Reaktionsstoff das Ende einer optischen Faser vorgesehen wird, in denselben Stoff andere physikochemische Fühler eingeführt werden, um in gleicher Weise die

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Messung durchzuführen oder um einen physikochemischen Parameter abzuschätzen, der für einen guten Abschluß der Hauptmessung erforderlich ist, wie beispielsweise die Temperatur oder den pH-Wert. Die Meßfühler, die auch verwendet werden könnten, sind unter anderem thermometrische Sonden, Ionenelektroden, Gaselektroden, Elektroden, die mit unauflösbaren Enzymen an der Membran vorgesehen sind, usw.

Ferner kann statt der üblichen Lichtquelle der Einsatz eines Lasergenerators und einer entsprechenden Apparatur vorgesehen werden, damit beispielsweise die Trübung eines Stoffs gemessen werden kann, die während einer Reaktion in Form von Antigenen-Antikörpern entstehen könnte.

Im allgemeinen kann bei der Erfindung jeder physikochemische Fühler verwendet werden, sofern seine Abmessungen mit denen des benutzten Behälters verträglich sind. Erforderlichenfalls können gleichzeitig in den gleichen Behälter mehrere dieser Fühler eingeführt werden, die gleich oder verschieden sein können.

Wie oben bereits ausgeführt, kann der Behälter gemäß der Erfindung wie er zumindest zum Teil in Fig.3 wiedergegeben ist, in Verbindung mit entsprechenden Einrichtungen verwendet werden, von welchen einige nachstehend aufgeführt werden, nämlich Einrichtungen, um die Reagenzen zu lösen, wenn sie in dem Behälter in fester oder konzentrierter Form vorhanden sind (beispielsweise Spritzen oder mechanische Meßeinrichtungen für Flüssigkeiten^ mittels welchen vorteilhafterweise die durchstoßbaren Wandungen des Behälters durchbohrt werden können); Einrichtungen.um eine Lösung herzustellen (wobei dies durch Vibration, durch Rühren_fmit Hilfe von Ultraschall oder durch Erwärmen bewirkt wird);

Einrichtungen 5 zum Injizieren der eingewogenen Probenmenge 19 nach einer eventuellen Verdünnung (20); Inkubationseinrichtungen_rum im Bedarfsfall die Ausbildung der Re-

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aktion zu fördern;

Einrichtungen im wesentlichen in Form von physikochemischen oder physikalischen Fühlern 6, die einem Behälter zugeordnet sind und in entsprechender Weise in diesem bezüglich einer normalen Lichtquelle oder einer Laserquelle angeordnet sind; Einrichtungen zur Umwandlung von Informationen, die durch den oder die Fühler weitergeleitet worden sind. Hierbei handelt es sich in der Praxis um Photovervielfacher 15, Stromverstärker, überprüfungs- und Vergleicherelemente für bevorzugte Ströme. In einem automatisierten oder halbautomatisierten System kann auch vorgesehen werden, diese Informationen an analoge oder digitale Meßeinrichtungen zu übertragen. Sie können auch gespeichert, verglichen, gegebenenfalls mittels eines Mikroprozessors 23 verarbeitet und übertragen werden oder erforderlichenfalls an einem Drukker 24 erscheinen. Bei einer weiteren Ausführungsform können bestimmte Informationen unmittelbar zu dem Mikroprozessor weitergeleitet werden, (beispielsweise die, welche die eingewogene Probenentnahme, die Wellenlänge des zu verwendenden Filters, die Nummer der verarbeiteten Probe, usw. betreffen) und als Gegenleistung kann eine entsprechende Einstellung der Meßeinrichtung oder das Ausdrucken von Funktionsergebnissen von vorher eingespeicherten Werten (nach einer vorherigen überprüfung und/oder Eichung) erhalten werden.

Bei einer automatischen Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung (beispielsweise für ein wiederholtes Durchführen von medizinischen Analysen in Labors ) mittels welchem zahlreiche Proben am Ende von Analysen dargestellt und dfese Analysen in Serie durchgeführt werden können, kann für eine Automatisierung ein mechanischer Förderer 25 verwendet werden, welcher den oder die Behälter 1 zu jeder der Stationen befördert, in welchen beispielsweise folgende Funktionen ausgeführt werden, ein Messen/Einbringen von Verdünnungsmitteln (26), ein Messen/Einbringen der eingewogenen Menge (27) , eine Inkubation (28) , und eine Quantisierung der Reaktionen (29).

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Hierbei können die erforderlichen Einstellungen in jeder dieser Stationen durchgeführt werden, das heißt in der Praxis^ es kann vorgenommen werden eine Auswahl von Volumen, von Temperaturen einer eventuellen Inkubation und von Kenndaten der Messung, wie beispielsweise der Wellenlänge oder der Eichung, und zwar durch menschliches Eingreifen oder mit Hilfe einer Maschine, um kodierte Informationen abzugeben, die durch den Behälter, der die Meßzelle darstellt, eingebracht worden sind, von einem logischen Prozessor verarbeitet worden£ind, und entweder im Augenblick oder in dem Muster bzw. Schema verwendet werden, das vorher ausgewählt werden kann. Hieraus ist zu ersehen, daß auch zufällige Folgen von Behältern aufeinanderfolgen können, welche Meßzellen darstellen, die verschiedenen Bestimmungen entsprechen.

Von beinahe allen den sehr komplizierten Systemen, die gegenwärtig zur Durchführung von einheitlichen und wiederholten Analysen in den Handel gebracht und zu haben sind, unterscheiden sich die Einrichtungen und die verschiedenen möglichen Ausführungen des Verfahrens gemäß der Erfindung durch ihre besondere Einfachheit, wie der vorstehenden Beschreibung zu entnehmen ist. Tatsächlich können gemäß der Erfindung sowohl einheitliche bzw. Einzelbestimmungen als auch Bestimmungen in Serien durch eine Handbetätigung, halbautomatisch oder automatisch entsprechend den Bedürfnissen und den Einrichtungen durchgeführt werden, an welchen sie vorgesehen ist. Selbstverständlich ist hierdurch auch eine Anpassungsfähigkeit an verschiedene Anwendungsfälle gesc häffen, welche bei den bisher bekannten Einrichtungen nicht gegeben ist. Aufgrund ihrer Konzeption und Ausführung,aufgrund deren sie auf jeden Fall besonders zuverlässig und betriebssicher ist,da sie eine einfache und sichere Stabilisierung und Konservierung sowie einen einfachen und sicheren Transport von zu analysierenden Reagenzen schafft, kann die erfindungsgemäße Einrichtung bei sehr verschiedenen Anwendungen verwendet werden, insbesondere und vorzugsweise im Bereich der Flüssigkeitsanalyse. Einige dieser Anwendungsmöglichkeiten liegen auf biologischem Gebiet (Labors für biologische Analysen und Einrichtungen wo Arbeiten im Zusammen-

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hang mit der Biochemie, der Immunologie oder der Mikrobiologie durchgeführt werden), auf biochemischem Gebiet, insbesondere in der biochemischen Industrie, bei der überwachung von Produktionen in der chemischen, pharmazeutischen oder Nahrungsmittelindustrie, bei Messungen von Verschmutzungen oder Verunreinigung, insbesondere der Verschmelzung von Wasser.

Aber auch andere Anwendungen sind genauso möglich; im allgemeinen handelt es sich darum, alle diese Analysearten entweder einzeln mittels einfacher Systeme durch eine manuelle Betätigung oder in Vielfachserien durchzuführen jsobei Systeme zum automatischen Steuern und Regulieren gebraucht werden können.

Wenn ferner ein Minimum an Bedingungen bei der Konservierung der Reagenzen berücksichtigt wird, stellen die Einrichtung und das Verfahren gemäß derErfindung ein System oder ein Teil eines Systems für biologische Analysen und insbesondere für eine Anwendung im Bereich derEntwicklung dar. Sie können in der Tat sehr einfach ausgeführt werden und auch unter rauhen Bedingungen benutzt werden.

Ende der Beschreibung

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Claims

LABORATORIES BIOTROL S.A., F-75140 Paris Cedex 03/Frankreich

Patentansprüche

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1J Einrichtung zum Analysieren und zum Bestimmen von Bestandteilen von festen oder flüssigen Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen luftdicht verschlossenen Behälter (1) aufweist, der zu analysierende chemische oder biologische Reagenzen in flüssiger, lyophilisierter oder fester Form enthält, wobei der Behälter (1) einen beliebigen Hohlraum aus einem durchbohrbaren Material darstellt, das inert gegenüber Reaktionsteilnehmern ist, und eine nicht abnehmbare, steife Abdeckung (2) aufweist, die vorzugsweise zumindest auf ihrer Innenseite optisch eben und zumindest in ihrem mittleren Teil (8) optisch transparent ist.
2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter (1) einen zylindrischen oder quaderförmigen Hohlraum schafft, der durch eine nicht abnehmbare, steife Abdeckung (2) verschlossen ist.
3. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch g ekennzeichnet, daß der mit der Abdeckung (2) versehene Behälter (1) die notwendigen Reagenzen enthält und eine funktionelle Einheit in Form einer einzigen Kammer darstellt.
4. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g ekennzeichnet, daß mit Ausnahme der Abdeckung (2) der

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ORIGINAL INSPECTED

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Behälter (1) durch Formen, durch Strangpressen oder durch Warmverformung eines Blattes aus einem halbsteifen Kunstoff oder Kunstharz gebildet ist.
5. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der halbsteife Kunststoff gebildet ist aus ABS, Zellulose-Azetat, einem Kopolymer aus Propylen und Äthylen-Kristallin, einem Kopolymer von PVC, aus Äthylenionomeren, aus Polyäthylen geringer Dichte oder aus warmverformbarem oder expandiertem Polystyrol.
6. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß außer der Abdeckung (2) der Behälter aus einem opaken, undurchsichtigen Material gebildet ist und den Inhalt des geschlossenen Behälters (1) vor Feuchtigkeit schützt.
7. Einrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichn e t, daß das Material aus Kartonen bzw. Pappen, die gegebenenfalls parafüniert oder mit Kunststoff- oder Metallbestandteilen versehen sind, die den Kartonen eine chemische Trägheit und eine erhöhte Undurchlässigkeit verleihen, und aus komplizierten Aluminium/Polypropylenverbindungen ausgewählt ist.
8. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckung (2) durch eine steife, transparente lichtdurchlässige Platte gebildet ist, die im wesentlichen aus Polyäthylen, Polystyrol, PVC, Polyester, Polykarbonat,einem Polyakrylharz, wie Polymethakrylatsäuremethylester, Äthyl-Glykol-Polyterephtalat oder Aminoplast-Melamin-Formol hergestellt ist.
9. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckung (2) aus einem transparenten oder aus einem zumindest gegenüber sichtbarem Licht und

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gegenüber Ultraviolettstrahlung bis mindestens etwa 340 nm durchlässigem Material gebildet ist.
10. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch g ekennzeichnet, daß die Abdeckung (2) mit einerSchutzeinrichtung (9) versehen ist, die abnehmbar ist oder ständig an der Außenseite der Abdeckung (2) angebracht und befestigt ist.
11. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bi s 9, dadurch g e ke nnzeichnet, daß sie ein Teil einer Serie oder eines Bandes von gleichen Einrichtungen bildet, deren Herstellung die Arbeitsgänge Formen, Füllen (emplissage) und Festlegen bzw. Befestigen der Abdeckungen umfaßt.
12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch g ekennzeichnet, daß sie am Umfang der Abdeckung (2) Einschnitte oder Nute aufweist, die vorgesehen sind, um ein Weiterleiten bzw. übertragen der Behälter (1) mit Hilfe mechanischer Einrichtungen sicherzustellen und/oder um Informationen an einen entsprechenden Meßfühler (6) zu übertragen.
13. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch g ek e η η ζ e lehnet, daß außer der Abdeckung (2) des Behälters (T) die Außenwandungen Informationen tragen, die von der Bedienungsperson oder mittels elektronischer oder mechanischer Einrichtungen gelesen werden.
14. Einrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Informationen aus Beschriftungen bestehen, die in alphanumerischer Form aufgebracht sind oder in Form von Strichen kodiert sind, die mittels einer entsprechenden Einrichtung lesbar und entschlüsselbar sind.
15. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch g ek e η η ζ e i c h η e t, daß sie flüssige ,lyophilisierte oder feste Reagenzen ,insbesondere in Form von Kristallen, von inertem

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Pulver, von Mischungen aus Pulver und Kristallen, oder in Form von Tabletten oder Preßlingen enthält.
16. Verfahren zur Durchführung von Analysen und Bestimmungen von Bestandteilen flüssiger oder fester Stoffe, dadurch gekennzeichnet, daß für ein Durchbohren in dem durchbohrbaren Teil einer vorher umgekehrten Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 Einrichtungen eingeführt werden, um Verdünnungsmittel und/oder Probeentnahmen eines zu messenden Stoffes einzuleiten und um eine Messung sowie gegebenenfalls eine Optimierung der Reaktion durchzuführen, welche die eingebrachten Dosierungen zulassen.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst die Einrichtung umgekehrt wird, so daß sie auf ihrer Abdeckung (2) oder auf der Schutzeinrichtung (9) aufliegt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch g ekennzeichnet, daß nach oder gleichzeitig mit einem Durchbohren der durchbohrbaren Wandungen des Behälters (1) zumindest ein entsprechender Meßfühler (6) eingeführt wird, der in den flüssigen Stoff (10) eintaucht.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß zur Durchführung der Analyse ein fester Stoff in pulvriger oder körniger Form eingeführt wird und daß er insbesondere mit Hilfe entsprechender Verdünnungsmittel verdünnt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekenn ze ich-

n e t, daß die Verdünnung mittels des Reagenz selbst durchgeführt wird, das in flüssiger Form vorliegt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch g ekennzeichnet, daß eine der durchbohrbaren Wandungen, vorzugsweise der Boden des Behälters mittels entsprechender Ein-

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richtungen durchstochen wird,und daß der Durchgang oder das Einführen entsprechender Einrichtungen in den Behälter (1) sichergestellt wird, wie Einrichtungen zum Einführen von gegebenenfalls erforderlichen Verdünnungsmitteln und/oder von Probeentnahmen der zu bestimmenden Stoffe, von Meßfühlern, die zur Bestimmung der Temperatur, des pH-Wertes oder der erzeugten Reaktion erforderlich sind, von Einrichtungen, die das Zuführen von Reagenzen oder von Komplementen von Reagenzen in entsprechender Form und von spezifischen Meßfühlern verbinden, oder im allgemeinen jeder Einrichtung, die zur Durchführung und zur Messung der vorgesehenen Reaktion erforderlich ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch g e — kenn ζ eichnet, daß eine Bestimmung mittels Photometrie durchgeführt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch g eke η η ζ e ic h n et, daß der Behälter (T) umgedreht wird, daß er über einer entsprechenden Lichtquelle angeordnet wird, daß der Boden des umgekehrten und entsprechend angeordneten Behälters durchbohrt wird, und daß eine optische Faser, deren verwendbares Ende ein vollkommen ebenes Plättchen trägt, das vorzugsweise durch einen synthetischen Saphir oder durch einen entsprechenden Rubin gebildet ist, eingeführt und eingetaucht wird, bis es in die Flüssigkeit eintaucht .
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Ende dieser optischen Faser in eine genau vorgegebene Lage gebracht wird, um eine genau festgelegte vorbestimmte Flüssigkeitsdicke zwischen der Innenfläche (7) der optisch transparenten Abdeckung (2) und dem verwendbaren Ende der optischen Faser zu schaffen, die in den flüssigen Stoff eingetaucht ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Faser mit einem Photovervielfacher (T5) verbunden wird, dem ein Wellenlängen-Auswahl-

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system vorgeschaltet ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch g e kennzeichne t,daß in den Behälter (1) andere physikochemische Meßfühler eingeführt werden, die das Messen oder die Bewertung eines physikochemischen Parameters ermöglichen, der für einen guten Abschluß der Hauptmessung erforderlich ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch g e kennzei chnet, daß physikochemische Meßfühler verwendet werden, die aus thermometrischen Sonden, Ionenelektroden, Gaselektroden und Elektroden ausgewählt sind, die mit den auf einer Membran unlöslichen Enzymen chemisch gebunden sind.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch g ekennzeichnet, daß anstelle einer üblichen Lichtquelle ein Lasergenerator und eine mit diesem verbundene Anordnung eingesetzt wird, um insbesondere die Trübheit eines Stoffes zu messen, die bei einer Reaktion in Form von Antigenen-Antikörpern entstehen würde.