DE2828578C2 - Thiazolidines, their manufacture and use - Google Patents
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Description
COOHCOOH
in der R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe öder einen Niederalkoxyrest substituierte Phenylgruppe darstellt und deren Salze.in which R is optionally represented by a halogen atom, a nitro group or a lower alkoxy radical represents substituted phenyl group and their salts.
2. 2-<p-Fluorphenyl)-3-{3-mercapto-2-methyIpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure. 2. 2- <p-Fluorophenyl) -3- {3-mercapto-2-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid.
3. 3-{3-Mercapto-2-methyIpropionyl)-2-phenyl-4(R)-thiazolidincarbonsäure. 3. 3- {3-Mercapto-2-methylpropionyl) -2-phenyl-4 (R) -thiazolidine-carboxylic acid.
4. 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure. 4. 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -2- (m-methoxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid.
5. 3-{3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die am Mercaptorest anstelle des Wasserstoffatoms einen Niederalkanoyl-, Niederal- x> kyicarbamoyl-, Niederalkylthiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest trägt hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine Salz überführt.5. 3- {3-Mercapto-2-methylpropionyl) -2- (m-nitrophenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid. 6. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula I which carries a lower alkanoyl, lower alkoxy> kyicarbamoyl, lower alkylthiocarbamoyl or lower alkoxycarbonyl radical on the mercapto radical instead of the hydrogen atom is used in a manner known per se hydrolyzed and optionally converted the compound obtained into a salt.
7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Hypertension.7. Use of the compounds according to claim 1 in combating hypertension.
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Die Erfindung betrifft Derivate der 3-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-thiazolidincarbonsäure. The invention relates to derivatives of 3- (3-mercapto-2-methyl-propionyl) -thiazolidine-carboxylic acid.
Derartige Verbindungen sind bereits bekannt: In der DE-OS 27 52 719 werden substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren mit Alkyl-Substituenten in der 2er-Position beschrieben. Ihre Wirkung bei der Behandlung von Hypertension ist jedoch relativ gering.Such compounds are already known: In DE-OS 27 52 719 substituted thiazolidine, Thiazanoic and related carboxylic acids with alkyl substituents described in the 2 position. Your effect however, in treating hypertension is relatively minor.
In der DE-OS 24 46 100 werden Phenoxyalkancarbonsäureamide von substituierten Thiazolidincarbonsäuren beschrieben. Sie zeigen am normallipämischen sowie am hyperetiolesterinämischen Rattenmodell eine ausgeprägte antilipämische, insbesondere anticholesterinämische Wirksamkeit.In DE-OS 24 46 100 phenoxyalkanecarboxamides of substituted thiazolidine carboxylic acids described. They point to the normallipemic as well as one in the hyperetiolesterinemic rat model pronounced anti-lipemic, in particular anti-cholesterolemic, effectiveness.
In der »Science« (1977)441 —444 und in »Peptides« 5. Amerikanisches Symposium vom 20. —24. Juni 1977, werden Prolin-Derivate beschrieben, sowie ihre Verwendung gegen Hypertension angegeben. Ihre Wirksamkeit ist jedoch realtiv gering.In "Science" (1977) 441-444 and in "Peptides" 5th American Symposium from 20. -24. June 1977, Proline derivatives are described and their use against hypertension is indicated. Your effectiveness however, it is relatively low.
Rosamond und Fefgef beschreiben in J. Med. Chem., (1976) 763-876, Oxytocin-Derivate. Sie zeigen praktisch keine Änderung ihrer pharmakologischen Wirkung, wenn der Prolin-Kcrn durch einen Thiazolidin-Kern ersetzt wird.Rosamond and Fefgef describe in J. Med. Chem., (1976) 763-876, oxytocin derivatives. they show practically no change in their pharmacological action when the proline nucleus is replaced by a thiazolidine nucleus is replaced.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues und wirksameres Mittel zur Bekämpfung von Hypertension zur Verfugung zu steilen.The object of the invention is to provide a new and more effective means of combating hypertension available to steep.
Die erfindungsgemäße Lösung ist den Ansprüchen zu entnehmen.The solution according to the invention can be found in the claims.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Niederalkoxyrest substituierte Phenylgruppe darstellt sowie die Salze dieser Säuren.The thiazolidines of the invention are compounds of the general formula I, in which R is a nitro group, optionally through a halogen atom or a lower alkoxy substituted phenyl group and the salts of these acids.
Spezielle Beispiele für Halogenatome als Substituenten an der Phenylgruppe sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.Specific examples of halogen atoms as substituents on the phenyl group are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Spezielle Beispiele für Niederalkoxyreste als Substituenten an der Phenylgruppe sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy oder Butoxygruppe.Specific examples of lower alkoxy groups as substituents on the phenyl group are the methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt vorteilahfterweise durch Hydrolyse der am Mercaptanwasserstoff durch einen Niederalkanoyl-, Niederalkylcarbanoyl-, Niederalkyithiocarbamoyl- oder Niederalkoxycarbonylrest substituierten V .rbindungen I.The compounds of general formula 1 are advantageously prepared by hydrolysis of the on the mercaptan hydrogen by a Niederalkanoyl-, Niederalkylcarbanoyl-, Niederalkyithiocarbamoyl- or Lower alkoxycarbonyl radical substituted V bonds I.
Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Hydrazin, oder in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre.The hydrolysis is generally carried out in the presence of a base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, ammonia and hydrazine, or in the presence of one Mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in an inert solvent such as water, methanol or ethanol, at ambient temperature, preferably in an inert atmosphere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die entsprechenden Metallsalze, beispielsweise in das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, in die entsprechenden Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, N-Methylhexylamin, Diethanolamin, N-Methylpiperazin, Pyridin, Pyrrolidin, Dimethy'amin, Diethylamin, Brucin oder N-Methyl-D-gIucamin,oder in die entsprechenden Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin oder Arginin, überführt werden.The compounds of general formula I can be converted into the corresponding metal salts, for example in the corresponding sodium, potassium or calcium salt, into the corresponding salts with organic bases, such as Dicyclohexylamine, N-methylhexylamine, diethanolamine, N-methylpiperazine, pyridine, pyrrolidine, dimethylamine, Diethylamine, brucine or N-methyl-D-glucamine, or in the corresponding salts with amino acids, such as glycine, Lysine or arginine.
Die erfindungsgemäßen Thiazolidine existieren in Form von optischen Isomeren, Stereoisomeren und deren Gemischen. Ein Gemisch der Isomeren kann gegebenenfalls in üblicher Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.The thiazolidines of the invention exist in the form of optical isomers, stereoisomers, and their mixtures. A mixture of the isomers can optionally in a conventional manner, for example by fractional crystallization or chromatography, can be separated into the individual isomers.
Man ist der Auffassung, daß Hypertension bei gtrontologischen Erkrankungen einen bedeutenden Risikofaktor darstellt. Es wurden eine Reihe von antihypertensiven Mitteln entwickelt, die — abgesehen von diuretischen Mitteln — in zwei breite Klassen eingeteilt werden können. Die Mittel der einen Klasse wirken auf das Nervensystem, die Mittel der anderen Klasse direkt auf das vaskuläre Sys.em. In den letzten Jahren konzentrierte sich ein wesentliches Interesse auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das als wesentlicher raktor bei Hypertension angesehen wird. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Inhibitorwirkung auf Angiotension I umwandelnde Enzyme auf und sind deshalb wertvolle antihypertensive Arzneistoffe zur Behandlung renaler Hyptertension, maligner Hypertension und essentieller Hypertension.It is believed that hypertension is an important factor in gtrontological diseases Represents a risk factor. A number of antihypertensive agents have been developed that - apart of diuretic agents - can be divided into two broad classes. The means of one class act on the nervous system, the remedies of the other class act directly on the vascular system. In the last Years ago, a major interest was focused on the renin-angiotensin-aldosterone system, which is used as a considered to be an essential factor in hypertension. The effect of the compounds according to the invention have a very good inhibitory effect on angiotension I converting enzymes and are therefore valuable antihypertensive drugs for the treatment of renal hypertension, malignant hypertension and essential hypertension.
Gemäß pharmakologischer Untersuchungen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibitorwirkung gegenüber eine durch Angiotensin I verursachte vasopressorische Reaktion bei Ratten und kontraktile Reaktion bei isoliertem lleum von Meerschweinchen sowie eine antihypertensive Wirkung bei spontanhypertensiven Ratten und renal hypertensiven Ratten. Im übrigen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen wenig nachteilige Nebenwirkungen, wie Tachycardie,According to pharmacological tests, the compounds according to the invention show an inhibitory effect versus angiotensin I induced vasopressor response in rats and contractiles Reaction in isolated ileum from guinea pigs and an antihypertensive effect in spontaneously hypertensive Rats and renally hypertensive rats. The compounds according to the invention also show few adverse side effects, such as tachycardia,
Zunahme der Ödembildung durch Carrageenin und durch Bradykinin induzierte Schmerzreaktion bei Ratten. Außerdem weisen diese Verbindungen eine sehr geringe akute Toxizität bei Ratten und Mäusen auf.Increase in edema formation due to carrageenin and bradykinin-induced pain response Rats. In addition, these compounds have very low acute toxicity in rats and mice.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze zur Behandlung von Hypertension ohne Nachteile für die Patienten in üblich zubereiteter Form in Kombination mit üblichen Tragerstoffen verabreicht werden.The compounds of the general formula I according to the invention can thus be used in free form or in the form their salts for the treatment of hypertension without disadvantage for the patient in the usual prepared form can be administered in combination with conventional carriers.
Nachfolgend werden Beispiele für entsprechend formulierte Arzneimittel angeben:Examples of appropriately formulated drugs are given below:
b)b)
Die erfindungsgtmäßen Verbindungen werden in
üblichen Dosen verabreicht.
Die Beispiele erläutern die ETmdung.The compounds according to the invention are administered in customary doses.
The examples explain ET training.
3535
a) Eine Lösung von 5,4 g S-Acetylthio^-methylpropionsäure in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 7,1 g Thionylchlorid versetzt und dann 2 Stunden bei 50 bis 600C gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird das erhaltene S-Acetylthio^-methylpropionylchlorid bei -10° C zu einer Lösung von 10,7 g 2-(p-Chlorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure und 8,9 g Triethylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei - 8 bis — 5°C und dann 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Eiskühlung mit 3 η Salzsäure versetzt. Das gebildete Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der blaßgelbe ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 8,2 g Dicyclohexylamin in 20 ml Aceton versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, bo Man erhält das Dicyclohexylaminsalz der 3-(3-Aeetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-chIorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 233 bis 234°C(Zers.).a) A solution of 5.4 g of S-acetylthio ^ -methylpropanoic acid in 25 ml of anhydrous benzene is added with 7.1 g of thionyl chloride and then stirred for 2 hours at 50 to 60 0 C. After evaporation of the reaction mixture under reduced pressure, the S-acetylthio ^ -methylpropionyl chloride obtained is at -10 ° C to a solution of 10.7 g of 2- (p-chlorophenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid and 8.9 g of triethylamine given in methylene chloride. The mixture is stirred for 1 hour at -8 to -5 ° C and then for 4 hours at ambient temperature. After the reaction mixture has been evaporated under reduced pressure, 3 η hydrochloric acid is added to the residue while cooling with ice. The oil formed is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The pale yellow oily residue is dissolved in 50 ml of acetone, and a solution of 8.2 g of dicyclohexylamine in 20 ml of acetone is added to the solution while cooling with ice. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol, bo The dicyclohexylamine salt of 3- (3-ethylthio-2-methylpropionyl) -2- (p-chlorophenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid is obtained in the form of a white crystalline powder from F. 233 to 234 ° C (dec.).
b) In einer Stickstoffatmosphäre werden 5OmUs 3 η Natriumhydroxidlösung langsam mit 6 g der gemäß a) erhaltenen freien Säure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 30 ml 30%iger Schwefelsäure versetzt. Das gebildete OI wird mit Diethylether extrahiert Der Diethyletherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert Man erhält 2-(p-ChlorphenyI)-3-(3-mercapto-2-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 100 bis 1033 C.b) In a nitrogen atmosphere, 50mUs 3 η sodium hydroxide solution are slowly mixed with 6 g of the free acid obtained according to a). The mixture is stirred for 2 hours at ambient temperature and then treated with 30 ml of 30% sulfuric acid while cooling with ice. The oil formed is extracted with diethyl ether. The diethyl ether extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The solid residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane. 2- (p-ChlorophenyI) -3- ( 3-mercapto-2-methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidincarbonsäure in the form of a white crystalline powder melting at 100 to 103 C. 3
Gemäß Beispiel 1 wird aus einem Gemisch von 6,6 g 3-Acetylthio-2(S)-methylpropionylchIorid, 11g 2-(p-MethoxyphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure und g Triethylamin in Methylenchlorid die Verbindung 3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphe- nyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure in Form eines blaßgelben Öls ([x%= +784; Methanol) hergestellt.According to Example 1, the compound 3- (3- Acetylthio-2 (S) -methylpropionyl) -2- (p-methoxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid in the form of a pale yellow oil ([x% = +784; methanol).
Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel ta) hydrolysiert Man erhält 3-(3-Mercapto-2(S)-methyIpropionyl)-2(p-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäu- re von F. 130 bis 132°C und [tx]? = + 1223; Methanol.The compound obtained is hydrolyzed according to Example ta). 3- (3-Mercapto-2 (S) -methyIpropionyl) -2 (p-methoxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid having a melting point of 130 ° to 132 ° C. is obtained [tx]? = + 1223; Methanol.
In entsprechender Weise werden aie folgender. Verbindungen erhalten:Similarly, they become the following. Get connections:
J« (D 3-(3-Acetylthio-2(S)-methyIpropionyl)-2-(m-nitrophenyl)-4(R)-thfirzolidincarbonsäure, Öl; [a]? = +35,8 (Methanol). J «(D 3- (3-Acetylthio-2 (S) -methyIpropionyl) -2- (m-nitrophenyl) -4 (R) -thfirzolidinecarboxylic acid, oil; [a]? = +35.8 (methanol).
3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-fluorphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; Ia]O' = +51,5 (Methanol).3- (3-Acetylthio-2 (S) -methylpropionyI) -2- (p-fluorophenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, oil; Ia] O ' = +51.5 (methanol).
3-(3-Acetylthio-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-bromphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; [oft = +65,3 (Methanol).3- (3-Acetylthio-2 (S) -methylpropionyI) -2- (p-bromophenyI) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, oil; [often = +65.3 (methanol).
3-(3-Mercapto-2(S)-methyIpropirtnyl)-2-(m-nitrophenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; F. 117 bis 1250C.3- (3-Mercapto-2 (S) -methyIpropirtnyl) -2- (m-nitrophenyI) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, amorphous powder; F. 117 to 125 0 C.
2-(p-FIuorphenyI)-3-(3-mercapto-2(S)-methylpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, amorphes Pulver; F. 141 bis 144°C.2- (p-FluorphenyI) -3- (3-mercapto-2 (S) -methylpropionyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, amorphous powder; M.p. 141 to 144 ° C.
2-(p-Bromphenyl)-3-(3-mercapto-2(S)-methyIpropionyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, 2- (p-bromophenyl) -3- (3-mercapto-2 (S) -methyIpropionyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid,
F. 151 bis 1560C.F. 151 to 156 0 C.
3-(3-Acetyllhio-2-methylpropionyl)-2-phenyl)-4(R)-thiazoIidinciirbonsäure als Brucinsalz,3- (3-Acetyllhio-2-methylpropionyl) -2-phenyl) -4 (R) -thiazoIidinciirboxylic acid as brucine salt,
F. 122 bis 123°C.122 to 123 ° C.
3-(3-Acetylthio-2-methyIpropionyl)-2-(m-methoxyphenyI)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; Ia]O' =+128,0 (Methanol).3- (3-Acetylthio-2-methyIpropionyl) -2- (m-methoxyphenyI) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, oil; Ia] O ' = + 128.0 (methanol).
3-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-2-(p-ethoxy-3- (3-acetylthio-2-methylpropionyl) -2- (p-ethoxy-
phenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; [a]S' =+ 121,6 (Methanol).phenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, oil; [a] S '= + 121.6 (methanol).
(10) 3 - (3 - Mercapto - 2 - methylpropionyl) -2 - phenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, Öl; /;'„' = 1,5795; [ff]? = -78,2 (Methanol):(10) 3 - (3 - Mercapto - 2 - methylpropionyl) -2 - phenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid, Oil; /; '"' = 1.5795; [ff]? = -78.2 (methanol):
(11) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(o-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidinearbonsäure, amorphes Pulver; [a]'J = +169,0 (Methanol).(11) 3- (3-mercapto-2-methylpropionyl) -2- (o-methoxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinearboxylic acid, amorphous powder; [a] 'J = +169.0 (methanol).
(12) 3-(3-Mercapto-2-melhylpropionyl)-2-(m-methoxyphenyl)-4(R)-thiazolidincarbonsäure, (12) 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -2- (m-methoxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid,
F. 116 bis 12O0C.F. 116 to 12O 0 C.
(13) 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-(p-methoxyphenylM(R)-thiazolidincarbonsäure, (13) 3- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -2- (p-methoxyphenylM (R) -thiazolidinecarboxylic acid,
F. 152 bis 154°C.M.p. 152 to 154 ° C.
Die Verbindungen (1), (2), (3), (7), (8) und (9) sind Hemmung der ADgiotensin-l-induzierten Kontraktion Zwischenprodukte. ' bewirkt bestimmtThe compounds (1), (2), (3), (7), (8) and (9) are inhibition of ADgiotensin-I-induced contraction Intermediates. 'definitely causes
2. Ergebnisse2 results
(14) !-(p-EthoxyphenyO-S-O-mercapto-l-methylpro-Uibä (14)! - (p-EthoxyphenyO-S-O-mercapto-l-methylpro-Uibä
pyHWpyHW
F. 147 bis 148°C.M.p. 147 to 148 ° C.
Nachgereichter pharmakologischer Vergleichstest
1. MethodeSubsequently submitted pharmacological comparison test
1st method
Ein Präparat aus isoliertem Meerschweinchen-IIeum wurde in einer Superfusions-Apparatur bei 37° C suspendiert Atropi« (5 mg/1) enthaltende Tyrode-Lösung wurde mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,4 ml/min zuzgegossen. Die durch wiederholten Zusatz von Angiotensin-I (1,0 - 10~7 M) während 2 min in 18 min-Intervallen induzierte Kontraktion wurde mittels eines SCymographen aufgezeichnet. Die Test-Verbindung wurde 6 min lang und 2 min mit Angiotensin-I zugegossen. Die Hemmwirkung des Angiotensin-I umwandelnden Enzyms wurde nach der folgenden Forme! berechnet.A preparation from isolated guinea pig eggs was suspended in a superfusion apparatus at 37 ° C. Atropi® (5 mg / l) containing Tyrode solution was poured in at a flow rate of 1.4 ml / min. By repeated addition of angiotensin I (1.0 to 10 ~ 7 M) for 2 induced min in 18 min intervals contraction was recorded by means of a SCymographen. The test compound was infused with angiotensin-I for 6 minutes and 2 minutes. The inhibitory effect of the angiotensin-I converting enzyme was determined according to the following form! calculated.
Hemmwirkung (%): Inhibiting effect (%) :
A-BAWAY
x 100.x 100.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßtThe results are summarized in the table below
Angiotensin-I vor Angiotensin-I nachAngiotensin-I before angiotensin-I after
Kontraktile Intensität von
Zugabe der Test-Verbindung
B: Kontraktile Intensität von
Zugabe der Test-VerbindungContractile intensity of
Adding the test compound
B: contractile intensity of
Adding the test compound
Eine die Test-Verbindung enthaltende Lösung einer Konzentration von 1 - 1O-6M bis 1 ■ 10-9M wurde zugesetzt, und die prozentuale Hemmung bei jeder der Konzentrationen wurde nach der vorstehenden Formel berechnet Daraus wurde die IC50, diejenige Konzentration der Test-Verbindung, die eine 50prozentigeA test compound-containing solution having a concentration of 1 - 1O -6 M to 1 ■ 10- 9 M was added, and the percent inhibition at each of the concentrations was calculated by the above formula It was the IC50, the concentration of the test Connection that is a 50 percent
- azolidin-carbonsäure - Beispiel ? (10); B: 2-(p-FluorophenyI)-3-(3-mercapto-2tS)-methylpropionyl)-- azolidine-carboxylic acid - example ? (10); B: 2- (p-FluorophenyI) -3- (3-mercapto-2tS) -methylpropionyl) -
4(R)-thiazoIidin-carbonsäure - Beispiel 2 (5); C: 3-(3-Mercapto-2(S)-methylpropionyI)-2-(p-met!ioxy-4 (R) -thiazoIidin-carboxylic acid - Example 2 (5); C: 3- (3-Mercapto-2 (S) -methylpropionyI) -2- (p-met! Ioxy-
phenyl)-4(R)-thiazoIidin-carbonsäure - Beispiel 2; D: 3-(3-Mercapto-2(S)-melhylprop:onyl)-2-(m-methoxy-phenyl) -4 (R) -thiazoIidin-carboxylic acid - Example 2; D: 3- (3-Mercapto-2 (S) -melhylprop: onyl) -2- (m-methoxy-
phenyl)-4(R)-th'azol'tlin-carbonsäure - Beispiel 2 (12); E: 3-(3-Mercapto-2(S)-meihylpropionyl)-2-(m-nitropheny!)-phenyl) -4 (R) -th ' azo l'tlin-carboxylic acid - Example 2 (12); E: 3- (3-Mercapto-2 (S) -meihylpropionyl) -2- (m-nitropheny!) -
4(R)-thiazolidin-carbonsäure - Beispiel 2 (4); F: Captopril.4 (R) -thiazolidine-carboxylic acid - Example 2 (4); Q: captopril.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen A-E sind der Vergleichssubstanz F in der Hemmwirkung überlegen. Gleiches gilt für die Toxizität: z. B. ist LD von Verbindung 10 aus Beispiel 2 > 1000 mg/kg (intraperitoneaI,pH7). The compounds A-E according to the invention are superior to the comparative substance F in terms of the inhibitory effect. The same applies to toxicity: z. B. is LD of compound 10 from Example 2 > 1000 mg / kg (intraperitoneal, pH7).
Claims (1)
L Thiazolidine der allgemeinen Formel IPatent claims:
L thiazolidines of the general formula I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP52078179A JPS5834474B2 (en) | 1977-06-29 | 1977-06-29 | Method for producing thiazolidine derivatives |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| OD | Request for examination | ||
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Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD, OSAKA, JP |
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