DE2824677A1 - 3-Phenyl:piperazino-propoxy-indoline and quinoline derivs. - useful as psychotropic and cardiovascular agents - Google Patents

3-Phenyl:piperazino-propoxy-indoline and quinoline derivs. - useful as psychotropic and cardiovascular agents

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Abstract

Phenylpiperazine derivs. of formula (I) and their physiologically acceptable salts are new: (R1 = H or 1-6C alkyl; R2 = H or >=1 of the substits. 1-6C alkyl or alkoxy, halo, CF3, OH, NO2, NH2 or methylenedioxy; R3 = H, OH or 1-6c alkanoyloxy; and n = 1 or 2). (I) have psychotropic and cardio-vascular activities; specifically they are used to treat hypertension and as neuropleptics. Some cpds. have little or no cataleptic activity. They are formulated conventionally pref. for administration at 50-500 mg/day orally, or 10-200 mg/day by injection.

Description

Neue substituierte Phenylpiperazinderivate und VerfahrenNovel Substituted Phenylpiperazine Derivatives and Processes

zu deren Herstellung ~~~~~~~~~~~~~~~ Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylpiperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft besonders neue Phenylpiperazinpropyloxyindolinone, die wertvolle pharmakologische, insbesondere psychotrope und auf Herz und Kreislauf wirkende Eigenschwften besitzen und als Arzneimittel geeignet sind.to their preparation ~~~~~~~~~~~~~~~ The invention relates to new substituted Phenylpiperazine derivatives and processes for their preparation. It is particularly affecting new Phenylpiperazinpropyloxyindolinone, the valuable pharmacological, in particular have psychotropic properties that affect the heart and circulatory system and are used as medicinal products are suitable.

Gegenstand der Erfindung sind daher Phenylpiperazinderivate der Formel 1 worin bedeuten R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten folgender Bedeutung: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Vitro, Aminc, Methylendioxy, R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkanoy-loxy, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to phenylpiperazine derivatives of the formula 1 where R1 is hydrogen or a C1-C6-alkyl group, R2 is hydrogen or one or more identical or different substituents with the following meanings: C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, vitro, amine, methylenedioxy, R3 Hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkanoy-loxy, as well as their physiologically compatible salts.

Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht: Für R1 Wasserstoff, Methyl; Für R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropanol, n-Butyl, tert. Eutyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino; Für R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Trimethylacetoxy.Preferred substituents are: For R1 hydrogen, Methyl; For R2 hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropanol, n-butyl, tert. Eutyl, Methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, Hydroxy, nitro, amino; For R3 hydrogen, hydroxy, C1-C4-alkanoyloxy, e.g. acetoxy, Propionyloxy, trimethylacetoxy.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel II, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Phenylpiperazin der Formel III, worin R2 die Bedeutung von Formel I hat, umsetzt, und CjO zu Verbindungen der Formel I mit R2 = Hydroxy gelangt, oder b) eine Verbindung der Formel IV, worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet,mit einem Phenylpiperazin der Formel III umsetzt, oder c) eine phenolische Verbindung der Yormel worin R1 die oben genannte Bedeutung hatXmit einer Verbindung der Formel VI oder VII, worin R2, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX, worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel X, worin R1, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XI, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel XII, worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII, worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder g) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die dort genannte Bedeutung haben und R3 Hydroxy bedeutet, mit Acylierungsmitteln Hal-C0-C1-C6 Alkyl bzw.The invention furthermore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that a) a compound of the formula II in which R1 is as defined above, with a phenylpiperazine of the formula III, wherein R2 has the meaning of formula I, and CjO leads to compounds of formula I with R2 = hydroxy, or b) a compound of formula IV, in which R1 and R3 are as defined above and Hal is a halogen atom, is reacted with a phenylpiperazine of the formula III, or c) a phenolic compound of the formula wherein R1 has the meaning given above X with a compound of the formula VI or VII, in which R2, R3 and Hal are as defined above, or d) a compound of the formula VIII wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula IX, in which R2 and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or e) a compound of the formula X, wherein R1, R3 and Hal have the abovementioned meaning with a compound of the formula XI, wherein R2 has the meaning given above, converts, or f) a compound of the formula XII, wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula XIII, in which R2 and Hal have the meaning given above, reacts, or g) a compound of the formula I in which R1 and R2 have the meaning given there and R3 is hydroxy, with acylating agents Hal-C0-C1-C6 alkyl or

(C1-C6-Alkyl C0)20 umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I mit R3 = C1-C6-Alkanoyloxy gelangt. (C1-C6-alkyl C0) 20 converts and so to compounds of the formula I with R3 = C1-C6-alkanoyloxy arrives.

Nach dem Verfahren a kann die Umsetzung einer Epoxiverbindung der Formel II, die in an sich bekannter Weise aus der phenolischen Verbindung der Formel V und Epichlorhydrin erhalten wird, mit einem Phenylpiperazi der Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Werden Lösungsmittel verwendet, so kommen beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Glykoläther wie Diglym, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Chlorbenzol, Alkohole wie Äthanol, Isoamylalkohol, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen in Frage.According to method a, the implementation of an epoxy compound can Formula II, which in a manner known per se from the phenolic compound of the formula V and epichlorohydrin is obtained with a phenylpiperazi of formula III in the absence a solvent can be made. If solvents are used, come for example ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, glycol ethers such as diglyme, aromatic Hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene, alcohols such as ethanol, isoamyl alcohol, aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or the like in question.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 2000C vorzugsweise zwischen 500 und 1600C ausgeführt unter Verwendung von vorzugsweise äquimolaren Mengen des Amins der Formel III.The reaction is carried out at a temperature in the range from 30 to 2000C preferably carried out between 500 and 1600C using preferably equimolar amounts of the amine of the formula III.

Nach dem Verfahren b wird die Umsetzung der 3-Halopropoxiverbidung der Formel IV, die in an sich bekannter Weise, z.B. aus einer Epoxiverbindung der Formel II mit Salzen tertiärer Basen, æ.B. Pyridinhydrochlorid, oder falls R3 Wasserstoff ist, aus Phenolen der Formel V und 1 3-Dihalopropanen erhalten wird, mit einem Amin der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, tertiären Aminen wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt, jedoch kann auch in Abwesenheit einer Base gearbeitet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 500 und 2000C, vorzugweise zwischen 600 und 1600 ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen, falls sie zur Umsetzung verwendet werden, die vorstehend genannten Lösungsmittel in Frage.According to method b, the implementation of the 3-halopropoxy compound is carried out of the formula IV, which in a manner known per se, for example from an epoxy compound of Formula II with salts of tertiary bases, æ.B. Pyridine hydrochloride, or if R3 is hydrogen is obtained from phenols of the formula V and 1 3-dihalopropanes, with an amine of the formula III, preferably in the presence of a Base like sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine or pyridine, but it is also possible to work in the absence of a base will. The reaction is generally carried out at temperatures between 500 and 2000C, preferably carried out between 600 and 1600. Come as a solvent in case they do are used for the implementation, the solvents mentioned above in question.

Das Amin der Formel III wird in mindestens äquimolaren Mengen bis zu einem fünffach-molaren ueberschuß angewendet.The amine of the formula III is in at least equimolar amounts up to applied to a five-fold molar excess.

Nach dem Verfahren c wird die Umsetzung der phenolischen Verbindung der Formel V mit Phenylpiperazinderivaten der Formel VI bzw. VII in an sich bekannter Weise ausgeführt, wobei die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden. Eine bevorzugte Verfahrensvariante besteht darin, daß man zunächst die phenolische Verbindung der Formel V mittels eines Alkalialkoholates oder eines Alkal;hydrids in das entsprechende Alkalisalz überführt Nach dem Verfahren d werden die monosubstituierten Pi.perazinderivate der Formel VIII, die ihrerseits nach der Verfahrensvariante a) und b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. IV und Piperazin erhalten werden, mit Verbindungen der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Alkoholen wie Isoamylalkohol, Äthern wie Diglym oder aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 60 und 20000 in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Kaliumcarbonat, ausgeführt.According to method c, the reaction of the phenolic compound of the formula V with phenylpiperazine derivatives of the formula VI or VII are known per se Carried out manner using the reaction conditions described above applied will. A preferred variant of the process consists in that first the phenolic Compound of the formula V by means of an alkali alcoholate or an alkali hydride converted into the corresponding alkali salt According to method d, the monosubstituted Pi.perazine derivatives of the formula VIII, which in turn according to process variant a) and b) obtained from compounds of the general formula II or IV and piperazine are condensed with compounds of the formula IX. Implementation is preferred in a polar solvent, e.g. alcohols such as isoamyl alcohol, ethers such as diglyme or aprotic solvents such as dimethylformamide, at temperatures between 60 and 20,000 in the presence of an acceptor for that formed in the course of the reaction Hydrohalic acid, for example potassium carbonate.

Nach dem Verfahren e wird die Kondensation der Verbindingen X mit Anilinderivaten der Formel XI in einem 10-sungsmittel, wie wie vorstehend genannt wurden, bei einer Temperatur zwischen 60 und 1600C, vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Pyridin, ausgeführt.According to the method e, the condensation of the compounds X with Aniline derivatives of the formula XI in a solvent, as mentioned above were at a Temperature between 60 and 1600C, preferably in the presence of a hydrogen halide acceptor such as potassium carbonate or pyridine, executed.

Nach dem Verfahren f werden Aminopropanolverbindungen der Formel XII, die ihrerseits in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel II bzw. IV, z.B. aus den Epoxiden II mit alkoholischer Ammoniaklösung, erhalten werden, mit N-(Bis-Halogenathyl)-aniline, kondensiert, wobei die für die Verfahren d und e beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden.According to method f, aminopropanol compounds of the formula XII, which in turn in a manner known per se from compounds of the formula II or IV, e.g. from the epoxides II with alcoholic ammonia solution, are obtained with N- (bis-haloethyl) -anilines, condensed, where those described for processes d and e Reaction conditions are applied.

Nach dem Verfahren g werden Verbindungen der Formel I, in denen R3 Hydroxy bedeutet, in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid, acyliert.According to process g, compounds of the formula I in which R3 Hydroxy means, in a manner known per se, e.g. with an acid halide or Acid anhydride, acylated.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in freier Form oder als Salze isoliert, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen. Die freien Basen können nach Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmakologisch verträglichen Salze übergeführt werden.The compounds of general formula 1 are in free form or isolated as salts, depending on the reaction conditions used. The free bases can after reaction with inorganic or organic acids in their pharmacological compatible salts are transferred.

Solche Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefeläure, Phosphorsäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.Such acids are e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or Sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, Oxalic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid or synthetic resins that contain acidic groups.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen die als pharmakologische Mittel geeignet sind. Sie zeigen verschiedene Wirkungen insbesondere neuroleptische und blutdrucksenkende Wirksamkeit.The compounds of the invention are new compounds as pharmacological agents are suitable. They show various effects in particular neuroleptic and antihypertensive efficacy.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Sie können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblicnen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als lrocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.The new compounds can be used either alone or with physiological compatible auxiliaries or carriers are used mixed. You can orally, parenteral or administered intravenously. For oral use the active compounds are mixed with the substances customary for this purpose and brought into suitable dosage forms by common methods, such as tablets, Push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily solutions. Magnesium carbonate, lactose, for example, can be used as inert carriers or corn starch with the addition of other substances such as magnesium stearate will. The preparation can take place either as dry or moist granules. Vegetable and animal substances are particularly useful as oily carriers or solvents Oils into consideration such as sunflower oil or cod liver oil.

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. inFrage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Giycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie s.B. Glukese- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.As a solvent of the corresponding physiologically compatible salts of the active compounds for intravenous administration are e.g. questions: water, physiological saline solution or alcohols such as ethanol, propanediol or glycerine, in addition, sugar solutions such as s.B. Glucose or mannitol solutions, or even one Mixture of the various solvents mentioned.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.The invention is illustrated in more detail by the following examples, but not limited.

Beispiel 1: 5-t 3- <4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl> ) -2-hydroxypropyloxy 7-1 -methyl-2-indolinon Verfahren a Ein Gemisch aus 6,6 g (0,03 Mol) 5-(2,3-Epoxypropyloxy) 1-methyl-2-indolinon und 5,8 g (0,03 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin in 10 ml Dioxan wird 2 Stunden bei 1000C gehalten. Nach dem Erkalten wird mit 30 ml Diäthyläther verdünnt.Example 1: 5-t 3- <4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl>) -2-hydroxypropyloxy 7-1 -methyl-2-indolinone Method a A mixture of 6.6 g (0.03 mol) 5- (2,3-epoxypropyloxy) 1-methyl-2-indolinone and 5.8 g (0.03 mol) 1- (2-methoxyphenyl) - piperazine in 10 ml of dioxane is kept at 1000 ° C. for 2 hours. After cooling, it is diluted with 30 ml of diethyl ether.

Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.A crystalline precipitate forms, which is sucked off and with Ether is washed.

Ausbeute: 10,6 g (86 % d.Th.), Schmp. 96 -- 970C.Yield: 10.6 g (86% of theory), melting point 96-970C.

Die Base wird in Aceton gelöst, mit einem geringen Überschuß an äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Dihydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Schmp. 224 - 2260C, Ausbeute quantitativ.The base is dissolved in acetone with a slight excess of ethanol Hydrochloric acid is added, the dihydrochloride precipitating. It is suctioned off with acetone washed and dried. M.p. 224-2260C, quantitative yield.

Verfahren b Die Verbindung des Beispiel 1 wird auch wie folgt erhalten. 0,26 g (0,01 Mol) 5-(3-Chlor-2-hydroxy-propyloxy)-1-methyl-2-indolinon, 0,3 g (0,015 Mol) -(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 1 g Kaliumcarbonat in 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 48 Stunden bei 1200C gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 20-ml Wasser verdünnt, das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser und sodann mit Äther gewaschen. Schmp.Method b The compound of Example 1 is also obtained as follows. 0.26 g (0.01 mol) 5- (3-chloro-2-hydroxypropyloxy) -1-methyl-2-indolinone, 0.3 g (0.015 Mol) - (2-methoxyphenyl) piperazine and 1 g of potassium carbonate in 5 ml of N, N-dimethylformamide are stirred at 1200C for 48 hours. After cooling, it is diluted with 20 ml of water, the undissolved material is sucked off, washed with water and then with ether. M.p.

96 - 9700. Identisch mit der vorstehend erhaltenen Verbindung.96 - 9700. Identical to the compound obtained above.

Verfahren c Zu 1,63 g (0,01 Mol) 5-Hydrcxy-1-methyl-2-indolinon in 20 ml Dioxan werden 0,01 Mol Natriumhydrid und nach Ende der Gasentwicklung 2,7 g (0,01 Mol) 1-Chloro-2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propan gegeben.Method c To 1.63 g (0.01 mol) of 5-hydroxy-1-methyl-2-indolinone in 20 ml of dioxane are 0.01 mol of sodium hydride and 2.7 when the evolution of gas has ceased g (0.01 mol) of 1-chloro-2-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propane are added.

Die Mischung wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Erkalten mit Wasser verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Nach dem Einengen wird mit Äther versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Schmp. 95 - 960C, identisch mit der vorstehend erhaltenen Verbindung.The mixture is refluxed for 10 hours after cooling diluted with water and extracted with methylene dichloride. After narrowing it becomes ether is added, the precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried. M.p. 95-960C, identical to the compound obtained above.

Verfahren d 3,5 g (0,01 Mol) 5-[3-(Bis-(2-chloräthyl)amino)-2-hydroxypropylxi~7-1-methyl-2-indolinon und 3,7 g (0,03 Mol) o-Methoxianilin werden in 3 ml Diglym 10 Stunden auf 1500C erhitzt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt, mit Methylendichlorid extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird wie vorstehend eine kristalline Verbindung isoliert, die in allen Eigenschaften mit der vorstehend erhaltenen identisch ist.Method d 3.5 g (0.01 mol) of 5- [3- (bis- (2-chloroethyl) amino) -2-hydroxypropylxi-7-1-methyl-2-indolinone and 3.7 g (0.03 mol) o-methoxianiline are in 3 ml diglyme for 10 hours at 1500C heated. The mixture is diluted with water and extracted with methylene dichloride and the solvent removed in vacuo. The residue becomes as above isolated a crystalline compound identical in all properties to the above obtained is identical.

Verfahren e Eine Mischung aus 2,4 g (0,01 Mol) 5-(3-Amino-2-hydroxpropyloxi)-1-methyl-2-indolinon, 2,5 g (0,01 Mol) Bis-N,N-(2-chloroäthyl)-2-methoxi-anilin, 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 70 ml N,N-Dimethylformamid wird 10 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt und wie vorstehend aufgearbeitet. Die Verbindung ist mit der nach Verfahren 1 erhaltenen identisch.Method e A mixture of 2.4 g (0.01 mol) 5- (3-Amino-2-hydroxpropyloxi) -1-methyl-2-indolinone, 2.5 g (0.01 mol) of bis-N, N- (2-chloroethyl) -2-methoxy-aniline, 5 g of anhydrous potassium carbonate and 70 ml of N, N-dimethylformamide is heated to 130.degree. C. for 10 hours. After cooling down is diluted with water and worked up as above. The connection is with identical to that obtained by method 1.

Beispiel 2: 5-[3-<4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl>-2-hydroxypropyl oxi 2-1-methyl-2-indolinon Verfahren a Ein Gemisch aus 4,4 g (0,02 Mol) 5-(2,3-Epoxypropyloxi)-1-methyl-2-indolinon und 3,9 g (0,02 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-piperasin wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.Example 2: 5- [3- <4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl> -2-hydroxypropyl oxy 2-1-methyl-2-indolinone Method a A mixture of 4.4 g (0.02 mol) 5- (2,3-epoxypropyloxi) -1-methyl-2-indolinone and 3.9 g (0.02 mol) 1- (4-chlorophenyl) -piperasin is heated on the steam bath for 45 minutes.

Der erkaltete kirstallisierte Rückstand wird mit Äther verrieben, abgesaugt und mit Äther gewaschen.The cooled crystallized residue is triturated with ether, sucked off and washed with ether.

Ausbeute: 8,0 g (96 % d.Th.), Schmp. 1440C.Yield: 8.0 g (96% of theory), melting point 1440C.

Das Dihydrochlorid wird in Analogie zu Beispiel 1 dargestellt Schmp. 2020C, Ausbeute quantitativ.The dihydrochloride is shown in analogy to Example 1, mp. 2020C, quantitative yield.

Beispiel 3: 5-[3-<4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl>-2-pivaloyloxypropyloxi]-1-methyl-2-indolinon Verfahren g Ein Gemisch aus 2,1 g (5 mmol) 5-[3-<4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl> 2-hydroxipropyloxi]-1-methyl-2-indolinon, 5 g Pivalin- säure und 5 g Pivalinsäureanhydrid werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in 30 ml Aceton gelöst.Example 3: 5- [3- <4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl> -2-pivaloyloxypropyloxi] -1-methyl-2-indolinone Method g A mixture of 2.1 g (5 mmol) 5- [3- <4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl> 2-hydroxipropyloxi] -1-methyl-2-indolinone, 5 g pivalic acid and 5 g of pivalic anhydride are stirred for 4 hours at room temperature. The volatile components are removed in vacuo and the residue is dissolved in 30 ml of acetone.

Nach Zugabe eines Überschusses an äthanolischer Salzsäure bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,0 g (80 % d.Th.) Dihydrochlorid der Titelverbindung vom Schmp. 2450C (Zersetzung).After adding an excess of ethanolic hydrochloric acid, it forms a crystalline precipitate. It is filtered off with suction, washed with acetone and dried. Yield 2.0 g (80% of theory) of the dihydrochloride of the title compound with a melting point of 2450C (Decomposition).

Beispiel 4: 5-[3-<-(2-Nitrophenyl)-1-piperazinyl]-2-hydrxi-propyloxi]-1-methyl-2-indolinon Verfahren d 3 g (0,01 Mol) 5-[3-(1-Piperazinyl)-2-hydroxi-propyloxi]-1-methyl-2-indolinon, 1,7 g o-Chlornitrobenzol und 3 g Kaliumcarbonat werden in 30 ml Isoamylalkohol 17 Stunden bei 1100C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser und Methylendichlorid aufgearbeitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Aceton gelöst. Nach Zugabe von äthanolischer Salzsäure bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt und mit Aceton gewaschen wird.Example 4: 5- [3 - <- (2-Nitrophenyl) -1-piperazinyl] -2-hydrxi-propyloxi] -1-methyl-2-indolinone Method d 3 g (0.01 mol) of 5- [3- (1-piperazinyl) -2-hydroxy-propyloxi] -1-methyl-2-indolinone, 1.7 g of o-chloronitrobenzene and 3 g of potassium carbonate are dissolved in 30 ml of isoamyl alcohol was heated at 1100C for 17 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is worked up with water and methylene dichloride. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in acetone. After the addition of ethanolic hydrochloric acid, a precipitate forms, which is filtered off with suction and washed with acetone.

Ausbeute t g (87 % d.Th.) Dihydrochlorid vom Schmp.Yield t g (87% of theory) dihydrochloride of melting point.

233 - 2350C (Zersetzung).233 - 2350C (decomposition).

Beispiel 5: 5-[3-<-(Aminophenyl)-1-piperazinyl>-2-hydroxi-propyloxi ;T-1-methyl-2-indolinon 2,5 g (3 mMol) 5-[3-<-(2-Nitrophenyl)-1-piperazinyl> -2-hydroxi-propyloxi j-1-methyl-2-indolinon - Dihydrochlorid (Beispiel 4) werden in 40 ml Methanol nach Zugabe von 0,5 g Ra-Nickel bei Raumtemperatur in einer Schüttelapparatur mit Wasserstoff hydriert. Nach 1 Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Vom Ra-Nickel wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,der kristalline Rückstand in Aceton suspendiert, abgesaugt und mit Aceton gewaschen.Example 5: 5- [3 - <- (Aminophenyl) -1-piperazinyl>-2-hydroxy-propyloxi; T-1-methyl-2-indolinone 2.5 g (3 mmol) of 5- [3 - <- (2-nitrophenyl) -1-piperazinyl> -2-hydroxi-propyloxi-1-methyl-2-indolinone - dihydrochloride (Example 4) are in 40 ml After adding 0.5 g of Ra-nickel, methanol is hydrogenated with hydrogen at room temperature in a shaking apparatus. The calculated amount of hydrogen has been absorbed after 1 hour. The Ra nickel is filtered off, the solvent is removed in vacuo, the crystalline residue is suspended in acetone, filtered off with suction and washed with acetone.

Ausbeute 2 g (85 % d.Th.) Dihydrochlorid vom Schmp. 203 -2060C (Zersetzung).Yield 2 g (85% of theory) of dihydrochloride of melting point 203 ° -2060 ° C. (decomposition).

Die Verbindungen der folgenden Tabelle werden in Analogie zu den Beispielen 1 - 4 nach den dort angegebenen Verfahren dargestellt Bsp. R1 Indolinon R2 Schmelzpunkt Nr. Isomeres +) Base bzw. Salze in °C 6 CH3 4 2-CH3O 2 HCl 226-228 7 CH3 6 2-CH3O 2 HCl 233-235 8 CH3 7 4-Cl 2 HCl 206-207 9 CH3 5 H 108-110 2 HCl 176-178 10 CH3 5 3-CH30 2 HC136-138 11 CEI3 5 4-CH30 159 2 HCl 224 12 CH3 5 2-C2H5O 2 HCl 212-214 13 CH3 5 4-OH 194 2 HCl 200 14 CH3 5 2-Cl 2 HCl 180 15 CH3 5 3-Cl 137-138 2 HCl 251-253 16 CH) 5 2-CP3 2 HCl 270 17 CH3 5 3-CF3 2 HCl 190 18 CH3 5 4-F 152 2 HCl 230 19 CH3 5 2-CH3 2 HCl 250 20 CH3 5 2,6-Di-CH3 2 HCl 256 21 H 5 2-CH3O 2 HCl 203 22 H 5 3-Cl 2 HCl 178 23 H 5 4-F 2 HCl 163 +) Stellung der -Gruppe am Benzolrin Beispiel 24: 5-[3-<4-(4-Chlorphenyl)-1-piperazinyl#-propyloxi]-1-methyl-2-indolinon Stufe 1: Darstellung von 5-(3-Erompropyloxi)-1-methyl-2-indolinon: Ein Gemisch aus 11,9 g 5-Hydroxy-1-methyl-2-indolinon, 29,2 g 1,3-Dibrompropan, 11 g Kaliumcarbonat, 1 gKaliumjodid und 75 ml Äthylmethylketon werden 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird mit 300 ml Methylendichlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.The compounds in the following table are shown in analogy to Examples 1-4 by the processes specified there Ex. R1 indolinone R2 melting point no. Isomer +) base or salts in ° C 6 CH3 4 2-CH3O 2 HCl 226-228 7 CH3 6 2-CH3O 2 HCl 233-235 8 CH3 7 4-Cl 2 HCl 206- 207 9 CH3 5 H 108-110 2 HCl 176-178 10 CH3 5 3-CH30 2 HC136-138 11 CEI3 5 4-CH30 159 2 HCl 224 12 CH3 5 2-C2H5O 2 HCl 212-214 13 CH3 5 4-OH 194 2 HCl 200 14 CH3 5 2-Cl 2 HCl 180 15 CH3 5 3-Cl 137-138 2 HCl 251-253 16 CH) 5 2-CP3 2 HCl 270 17 CH3 5 3-CF3 2 HCl 190 18 CH3 5 4 -F 152 2 HCl 230 19 CH3 5 2-CH3 2 HCl 250 20 CH3 5 2,6-Di-CH3 2 HCl 256 21 H 5 2-CH3O 2 HCl 203 22 H 5 3-Cl 2 HCl 178 23 H 5 4 -F 2 HCl 163 +) position of the -Group on Benzolrin Example 24: 5- [3- <4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl # -propyloxi] -1-methyl-2-indolinone Step 1: Preparation of 5- (3-erompropyloxi) -1-methyl-2-indolinone: A mixture of 11.9 g of 5-hydroxy-1-methyl-2-indolinone, 29.2 g of 1,3-dibromopropane, 11 g of potassium carbonate, 1 g of potassium iodide and 75 ml of ethyl methyl ketone are refluxed for 20 hours. The mixture is diluted with 300 ml of methylene dichloride, washed with water and the solvent is removed in vacuo.

Das erhaltene Rohprodukt wird uber Kieselgel (Desaktiviert mit 10 % Wasser) mit Äthyleacetat : Gyclohexan (1 : 1) filtriert. Nach einem Verlauf wird ein Öl eluiert, das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist und direkt weiter verwendet wird.The crude product obtained is dried over silica gel (deactivated with 10 % Water) with ethyl acetate: cyclohexane (1: 1) filtered. After a course will an oil is eluted which is uniform according to thin-layer chromatography and directly onwards is used.

Stufe 2: 2,8 g (0,01 Mol) 5-(3-Brompropyloxi)-1-methyl-2-indolinon, 2 g (0,01 Mol) 1-(4-Ohlorphenyl)-piperazin, 2,6 g Kaliumcarbonat und 20 ml Toluol werden 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die erkaltete Mischung wird mit 100 ml Methylendichlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.Stage 2: 2.8 g (0.01 mol) 5- (3-bromopropyloxi) -1-methyl-2-indolinone, 2 g (0.01 mol) 1- (4-chlorophenyl) piperazine, 2.6 g potassium carbonate and 20 ml toluene are stirred under reflux for 12 hours. The cooled mixture is with 100 ml Diluted methylene dichloride, washed with water and the solvent in vacuo removed.

Der amorphe Rückstand der organischen Phase wird in 100 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe eines Überschusses an äthanolischer Salzsäure bildet sich ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und mit Aceton gewaschen wird. Ausbeute 4,1 g (87 d.Th.) Dihydrochlorid der Titelverbindung vom Schmp. 170 - 17300 (Zersetzung).The amorphous residue of the organic phase is dissolved in 100 ml of acetone solved. After adding an excess of ethanolic hydrochloric acid, it forms crystalline precipitate, which is filtered off with suction and washed with acetone. yield 4.1 g (87 of theory) of dihydrochloride the title compound from m.p. 170 - 17300 (decomposition).

In Analogie zu Beispiel 24 werden aus dem 5-(3-Brompropyloxi)-1-methyl-2-indolinon die folgenden Derivate hergestellt.In analogy to Example 24, 5- (3-bromopropyloxi) -1-methyl-2-indolinone are converted produced the following derivatives.

Beispiel 25: 5-[3-<4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl>-propyloxi]-1-methyl-2-indolinon Ausbeute: 92 ffi d.Th. Dihydrochlorid Schmp. 210 - 211°O Zersetzung.Example 25: 5- [3- <4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl> -propyloxi] -1-methyl-2-indolinone Yield: 92 ffi of theory Dihydrochloride m.p. 210-211 ° O decomposition.

Beispiel 26: 5-[3-<4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl>-propyloxi]-1 methyl-2-indolinon Ausbeute: 8 d.Th., Dihydrochlorid Uchmp. 205°C Zersetzung Freie Base: Schmp. 107°C.Example 26: 5- [3- <4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl> -propyloxi] -1 methyl-2-indolinone Yield: 8 of theory, dihydrochloride Uchmp. 205 ° C decomposition free Base: m.p. 107 ° C.

Claims (6)

Patentansprüche: l1s Phenylpiperazinderivate der Formel worin bedeuten R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten folgender Bedeutung: C1-C6-Alkyl, C1 -C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Methylendioxy, K3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkanoyloxy, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.Claims: l1s phenylpiperazine derivatives of the formula where R1 is hydrogen or a C1-C6-alkyl group, R2 is hydrogen or one or more identical or different substituents with the following meanings: C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, methylenedioxy, K3 Hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkanoyloxy, as well as their physiologically compatible salts. 2. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Phenylriperazin der Formel III b) eine Verbindung der Formel IV worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einen Phenylpiperazin der Formel III umsetzt, oder c) eine phenolische Verbindung der Formel V worin R1 die oben genannte Bedeutung hat mit eine Verbindung der Formel VI oder VII, worin R2, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel IX worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel X, worin R1, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XI worin R2 die oben genannte Bedeuztung hat, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel XII worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII, g) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die dort genannte Bedeutung haben und R3 Hydroxy bedeutet, mit Acylierungsmitteln THal- -C0-C1-C6 Alkyl bzw. (C1-C6-Alkyl CO) 20 umsetzt und so zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R³ = C1 -c6-Aikanoyloxy gelangt.2. Process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a) a compound of the formula II in which R1 has the meaning given above, with a phenylriperazine of the formula III b) a compound of the formula IV in which R1 and R3 have the abovementioned meaning and Hal is a halogen atom, reacts with a phenylpiperazine of the formula III, or c) a phenolic compound of the formula V wherein R1 has the meaning given above with a compound of the formula VI or VII, in which R2, R3 and Hal are as defined above, or d) a compound of the formula VIII wherein R1 and R3 have the abovementioned meaning with a compound of the formula IX in which R2 and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or e) a compound of the formula X, wherein R1, R3 and Hal have the abovementioned meaning with a compound of the formula XI in which R2 has the abovementioned meaning, or f) a compound of the formula XII wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula XIII, g) a compound of the formula I in which R1 and R2 have the meaning given there and R3 is hydroxy, with acylating agents THal- -C0-C1-C6 alkyl or (C1-C6-alkyl CO) 20 and so to form compounds of general formula I with R³ = C1-c6-Aikanoyloxy arrives. 3. Phenylpiperazinderivate nach Anspruch 1 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren.3. Phenylpiperazine derivatives according to claim 1 for use in one therapeutic procedures. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.4. Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that one compounds according to claim 1, optionally together with customary pharmaceutical Carriers and / or stabilizers in a dosage form suitable for therapeutic purposes brings. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.5. Medicines, characterized by a content of a compound according to claim 1 or consisting of such a compound. 6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck und als Neuroleptikum.6. Use of compounds according to Claim 1 in combating of high blood pressure and as a neuroleptic.
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