DE2814948A1 - 7-aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5, 6,7-hexahydro-2h-indazol-derivate - Google Patents

7-aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5, 6,7-hexahydro-2h-indazol-derivate

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DE2814948A1
DE2814948A1 DE19782814948 DE2814948A DE2814948A1 DE 2814948 A1 DE2814948 A1 DE 2814948A1 DE 19782814948 DE19782814948 DE 19782814948 DE 2814948 A DE2814948 A DE 2814948A DE 2814948 A1 DE2814948 A1 DE 2814948A1
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alkyl
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John Krapcho
Chester F Turk
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

" 7-Aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazol· Derivate "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Bezeichnungen "Alkylrest" und "Alkoxyrest" beziehen sich, unabhängig davon, ob sie für einen Rest als solchen oder für einen Teil eines größeren Restes gebraucht werden, auf Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Vorzugsweise enthalten die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung "Arylrest" bezieht sich, unabhängig davon, ob sie für einen Rest als solchen oder für einen Teil eines größeren Restes gebraucht wird, auf eine gegebenenfalls durch ein Chloroder Fluoratem, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluorine thylgruppe substituierte Phenylgruppe, Die Bezeichnung "Alkanoylrest" bezieht sich auf Reste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen .
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in (}er n den Wert 1 hat, wird zunächst ein 2-Ary!cyclohexanon der allgemeinen Formel II
809841/1034
mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel III
R^ ο
Il
CH
zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
umgesetzt
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, und vorzugsweise in Gegenwart einer 3ase durchgeführt werden. Die Umsetzungsbedingungen sind nicht kritisch, und die Umsetzung kann günstigerweise bei Raumtemperatur erfolgen.
Durch Umsetzung des 2-Aryl-6-(arylmethylen)-cyclohexanons der allgemeinen Formel IV mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
^1H (V)
in einer bekannten Mannich-Reaktion wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI erhalten.
CH9R'
R.
(VI)
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Γ
In den allgemeinen Formeln V und VI bedeutet R·. einen Alkylbenzylamino- oder Dlalkylaminorest, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe oder einen 4-Alkyl-1-piperazinylrest.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VII
H2NNHR (VII)
zu einem Indazol-Derivat der allgemeinen Formel VIII
CH-R-
(VIII)
cyclisiert werden.
Die Umsetzung kann in einen organischen Lösungsmittel, beispielsweise eimern niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, erfolgen. Die Umsetzung verläuft am besten unter Rückflußbedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen Alkylaminorest bedeutet und η den Wert 1 hat, werden durch Entbenzylieren des entsprechenden Alkylbenzylamino-Derivates der allgemeinen Formel VIII nach einem bekannten katalytischen Hydrierverfahren erhalten.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat, wird zunächst ein 2-Arylcyclohexanon der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkyl-Derivat der allgemeinen Formel IX
Rlr(CH2)n'~X ;' (IX)
umgesetzt.
In der allgemeinen Formel IX hat n' den Viert 2 oder 3 und X
L· -J
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28Μ948
bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. Diese Alkylierung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und in Gegenwart einer Kationbildenden Verbindung, wie Natriumhydrid. Das erhaltene alkylierte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X
kann mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel III zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden.
(XI)
Die umsetzung kann in der vorstehend für die Umsetzung eines Benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem 2-Arylcyclohexanon der allgemeinen Formel II beschriebenen Weise durchgeführt werden.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI kann durch Umsetzung mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel VII nach dem vorstehend für die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI beschriebenen Verfahren zu einem Indazol-Derivat der allgemeinen Formel XII cyclisiert werden.
(XII)
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γ 8
28U948
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen Alkylaminorest darstellt und η den Wert 2 oder 3 hat, werden durch entbenzylieren eines entsprechenden Alkylbenzylamino-Derivates der allgemeinen Formel XII nach einem bekannten katalytischen Hydrierverfahren erhalten.
Weitere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Indazol-Derivate gehören zu den Kenntnissen des Fachmanns. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj, einen Alkanoylrest darstellt, vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Indazol-Derivates der allgemeinen Formel I, in der Rj, ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Stereoisomere vorliegen. Diese können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation, getrennt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden leicht nach bekannten Verfahren erhalten. Besonders bevorzugt sind die Säureadditionssalze, wie die Hydrohalogenide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate und Benzolsulfonate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze eignen sich zur Behandlung von Entzündungen. Gelenkschmerzen und -steifigkeit bei Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gelindert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren zu Arzneipräparaten, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pudern oder als . Injektionspräparate in einem keimfreien Trä ger formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Menge vonetwa 0,1 bis 2,0, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 1,0 g pro 70 kg Körpergewicht und Tag verabreicht wer
35 den.
L -J
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Γ ~Ι
1 Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N,2-trimethyl-3,7-diphenyl-2H-indazol-7-me thanamin-Monohy drο chiorid
A) 2-Phenyl-6-(phenylmethylen)-cyclohexanon
Eine Lösung von 6θ,Ο g 2-Phenylcyclohexanon in hOö ml Äthanol wird unter Rühren mit l60 ml 15prozentiger Natronlauge und 53,0 g Benzaldehyd behandelt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt beginnt sich nach 30 Minuten als öl aus der Lösung abzuscheiden. Das erhaltene Gemisch wird mit Impfkristallen versetzt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die erhaltene Aufschlämmung in 1,5* Liter Eiswasser gegossen, 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute: 8l,2 g Rohprodukt vom P. 75 bis 780C. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ml Isopropanol werden 62,1 g der Titelverbindung vom F. 85 bis 87°C erhalten. Eine kleine Probe
.20 schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 86 bis
B) 2-/T(Dimethylamino)-methyl7-2-phenyl-6-(phenylmethylen)-cyclonexanon-Monohydrochlorid
Ein Gemisch von 30,0 g des vorstehend hergestellten Ketons, 18,0 g Dimethylaminhydrochlorid, 15»0 g Paraformaldehyd und 300 ml Äthanol wird mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt und danach 7,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden stehengelassen und hierauf mit 10 g Paraformaldehyd und 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und 7,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Großteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer abdestilliert und der erhaltene Rückstand (93 g) nach dem Abkühlen in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird gekühlt und portionsweise mit 35 g Kaliumcarbonat behandelt. Hierauf wird das abgeschiedene öl mit 3
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- 10 - 28Η948
Portionen von je 100 ml Diäthyläther extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 23,8 g eines sirupösen Rückstandes erhalten, der mit 50 ml Hexan digeriert wird. Der erhaltene Feststoff wird etwa 16 Stunden gekühlt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 22,0 g vom F. 105 bis 107°C. 17,0 g der erhaltenen Base werden in 100 ml Äthanol suspendiert, wobei teilweise Lösung erfolgt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, und die erhaltene Suspension wird mit 8,7 nil 6,In äthanolischer Salzsäure behandelt. Sodann wird die erhaltene Lösung mit Diäthyläther auf 600 ml verdünnt, mit Impfkristallen versetzt und abgekühlt. Ausbeute: 15,4 g der festen Titelverbindung vom P. 177 bis 179°C, Durch teilweises Eindampfen des Filtrates und Verdünnen mit Diäthyläther werden weitere 1,4 g der Titelverbindung vom F. 177 bis 179°C erhalten.
C) 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N,2-trimethyl-3,7-diphenyl-2H-
indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid
Eine Lösung von 10,7 g des vorstehend hergestellten Monohydrochlorids in 70 ml Methanol wird mit 1,5 g Methylhydrazin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 13,7 g eines halbkristallinen festen Rückstandes erhalten, die aus 30 ml Isopropanol umkristallisiert werden, Ausbeute: 4,2g der Titelverbindung vom F. 225 bis 2270C (Zers.). Weitere 0,77 g des Produktes werden aus dem Filtrat isoliert, wodurch die Gesamtausbeute 4,97 g der Titelverbindung vom F. 225 bis 227°C beträgt. Durch Umkristallisieren von 5,6 g dieses Produktes aus 100 ml Isopropanol werden 4,8 g Produkt vom F, 225 bis 227°C (Zers.)
30 erhalten.
Beispiel 2 3>3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3,7-diphenyl-2-propyl-2H-
indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid 35
10,7 g des gemäß Beispiel 1 (B) hergestellten 2 -/^ Dime thyI-
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Γ ~1
28Η948 amino)-methyl7-2-phenyl-6-(phenylmethylen)-cyclohexanon-Monohydrochlorids und 2,5 g n-Propylhydrazin werden in 70 ml Methanol etwa H Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 13,2 g eines teilweise festen viskosen Rückstandes erhalten. Nach dem Auflösen des Rückstandes in 60 ml Acetonitril und dem Verdünnen mit eini-. gen Volumina Diäthyläther scheidet sich ein gummiartiger Peststoff ab. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem Gummi (1,8 g) abdekantiert,und die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer abdestilliert. Sodann wird das als Rückstand erhaltene öl in 40 ml Diäthyläther gelöst. Nach dem Versetzen mit Impfkristallen und Reiben scheiden sich langsam Kristalle ab. Nach etwa 16 Stunden Kühlen werden die faserigen Kristalle unter Stickstoff als Schutzgas filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,0 g der Titelverbindung vom P. 194 bis 196°C (Sintern bei l40°C).
Die Mutterlauge aus Methanol und Diäthyläther wird eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 100 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Es zeigt sich, daß ein Teil der Stoffe ätherlöslich ist. Sodann werden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase mit weiteren 200 ml Diäthyläther extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Diäthylätherschichten getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,0 g eines viskosen Öls.
Die vorstehend erhaltene wäßrige Schicht wird basisch gemacht und mit Kaliumcarbonat und Diäthyläther extrahiert. Ausbeute:
2,0 g Öl, das in 10 ml Methanol gelöst, mit 1 ml 6,In alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Diäthyläther auf ein Volumen von 350 ml verdünnt wird. Nach dem Impfen mit dem vorstehend erhaltenen Produkt, Reiben und Kühlen scheiden sich langsam Kristalle ab. Nach etwa 16 Stunden Kühlen werden 0,8 g der Titelverbindung vom F. 190 bis 193°C (Sintern bei 135°C) erhalten. Die beiden Produktfraktionen werden vereinigt und
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28U948 aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Gesamte Ausbeute: 1,6 g der Titelverbindung vom F. 19^ bis 196°C (Sintern bei l40°C).
5 Beispiel3
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3,7-diphenyl-2-propyl-2H-indazol-7-äthanamin-Monohydrochlorid
A) 2-£2-(Dimethylamino)-äthyl7-2-phenylcy.clohexanon-Mono-
-IQ hydro chlorid
Eine Lösung von 30 g 2-Phenylcyclohexanon in *J50 ml Toluol wird unter Rühren in einer Portion mit 9,0 g einer 50prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt und nach und nach erwärmt. Bei etwa 80 bis 900C setzt heftiges Schäumen ein.
Sodann wird das Gemisch 30 Minuten auf 105°C erhitzt, danach auf 75°C abgekühlt, mit 150 ml einer 2n Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol versetzt und unter Rühren 20 Stunden auf 100 bis 105°C erhitzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches hellt während des Erhitzens nach und nach auf.
Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 450 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer Lösung von 30 ml konzentrierter Salzsäure in 3OO ml Wasser und danach mit 60 ml Wasser extrahiert. Um den säurelabilen basischen Äther, der durch die konkurrierende O-Alkylierung der Enol-Form des Ausgangsmaterials entstanden ist, zu hydrolysieren und so das 2-Phenylcyclohexanon zurückzugewinnen, werden die vereinigten wäßrigen Basen 7 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei scheidet sich ein öl ab, das nach dem Abkühlen teilweise auskristallisiert und zweimal mit Diäthyläther extrahiert wird. Sodann wird die wäßrige Phase mit 60 g Kaliumcarbonat basisch gemacht und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 15,1 g öliges, basisches Rohprodukt.
Die erhaltene Base wird in Methylenchlorid gelöst und mit
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■j 11,4 ml 5,5n alkoholischer Salzsäure behandelt. Anschließend werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, wobei ein glasartiger Peststoff erhalten wird, der in 75 ml Aceton aufgenommen wird. Nach dem Versetzen mit Impfkristallen und Reiben scheidet sich das kristalline Hydrochlorid ab. Ausbeute (nach 3 Tagen in der Kälte): 9,7 g vom P. l80 bis 1830C.
B) 2-ß-(Dimethylamino)-äthyl7-2-phenyl-6-(phenylmethylen)-cyclonexanon-Monohydrochlorid
9,6 g des vorstehend erhaltenen Zwischenproduktes und 7,4 g Benzaldehyd werden in l40 ml Äthanol in Gegenwart von 28 ml 5n Natronlauge gemäß J. Org. Chem., Bd. 19 (1954), S. 6l6, umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa das halbe Volumen eingeengt und dann aufgearbeitet. Ausbeute: 11,3 g Rohprodukt als öl, das in Methylenchlorid gelöst und mit 6,3 ml 5,5n alkoholischer Salzsäure behandelt wird. Sodann werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der erhaltene schaumige Rückstand wird aus 60 ml Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 6,1 g der Titelverbindung vom P. 186 bis 1880C.
Eine zweite Fraktion von 1,5* g wird anschließend erhalten; P. 184 bis 186°C (Sintern bei 1780C).
C) 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3,7-diphenyl-2-propyl-2H-indazol-7-äthanamin-Monohydrochlorid Eine Lösung von 6,1 g des vorstehend erhaltenen Ketons in 45 ml Methanol wird unter Rühren mit 1,5 g n-Propylhydrazin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch etwa l6 Stunden stehengelassen. Sodann wird das Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Ausbeute: 7,2 g eines schaumigen Rückstandes, der in 25 ml Acetonitril gelöst und mit Diäthyläther auf ein Volumen von 300 ml verdünnt wird. Nach dem Versetzen mit Impfkristallen und Reiben scheidet sich nach und nach ein kristallines Produkt aus.
Nach etwa 16 Stunden Kühlen werden 3,8 g Produkt vom P, 193 bis 195°C (Sintern bei 1900C) erhalten. Durch Umkristallisie ren aus 45 ml Aceton werden 2,8 g Produkt (bezeichnet als
_J 809841/1034
Isomeres A) in zwei Fraktionen erhalten; P. 198 bis 2000C. Durch weiteres Umkristallisieren der vereinigten Fraktionen aus 25 ml Aceton werden 2,2 g der Titelverbindung (Isomeres A) vom F. 198 bis 2000C erhalten.
Die vorstehende Mutterlauge aus Acetonitril und Diäthyläther wird eingedampft. Es werden 3,2 g eines glasartigen Rückstandes erhalten, die aus einem kleinen Volumen Acetonitril und einem großen Volumen Diäthyläther umkristallisiert werden, Ausbeute:
2,2 g Produkt (bezeichnet als Isomeres B) in zwei Fraktionen. Die Reinigung dieses Produktes durch Umkristallisieren aus 20 ml Aceton ergibt Ij4 g der Titelverbindung (Isomeres B) in zwei Fraktionen vom F. 172 bis 174°C. Durch Umkristallisieren aus 10 ml Aceton werden 0,9 g der Titelverbindung (Isomeres B) vom
15 F. 172 bis 1740C erhalten.
Beispiele 4 bis 7
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Dimethylaminhydrochlorld die nachstehend in Tabelle I unter Spalte 1 und anstelle von Methylhydrazin die unter Spalte 2 aufgeführten Verbindungen eingesetzt werden. Es werden die Hydrochloride der in Tabelle I unter Spalte 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
809841/ 1 0 3 A
Ul
co ο
ro οι
ro ο
Tabelle I
Spalte 1 Spalte 2
Pyrrolidin Hydrazin
Piperidin 2,2,2-Trifluoräthyl-
hydrazin
OO Morpholin 2-HydroxyäthyIhydraz
CD
CC
N-Methylpiperazin Phenylmethy!hydrazin
103
Spalte 3
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,7-diphenyl-7-£U-pyrrolidlnyl)-methyl7-2H-indazol
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,7-diphenyl-7-ZXl-
plperidinyl)-methyl7-2-(2,2,2-trifluoräthy4)-2H-indazol
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-(2-hydroxyäthy1)-7- £I^-morpholinyl)-methyl7-3,7-diphenyl-2H-indazol «
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-7-£(if-methyl-lpiperazinyl)-methyl7-3|7-diphenyl-2-(pheny!methyl)-2H-indazol
■{>■ CD .F-CO
" 16 " 28H948
Beispiele 8 bis 12
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 2-Dimethylaminoäthylchlorid die in Tabelle II unter Spalte 1 und anstelle von n-Propylhydrazin die in Spalte 2 aufgeführten Verbindungen eingesetzt werden. Es werden die Hydrochloride der in Tabelle II unter Spalte 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
809841/1034
co
Ol
CO O
to
Oi 01
οι
Tabelle II
OD O CO CO
Spalte
3-Dimethylaminopropyl-Chlorid
2-(l-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid
3-(l-Piperidinyl)-propyl-Chlorid
2-(4-Morpholinyl)-äthylchlorid
3-(4-Äthyl-l-piperazinyl) ■ propylchlorid
Spalte
2,2,2-Trlfluoräthy.lhydrazin
2-Hydroxyäthylhydrazin 2-Phenyläthylhydrazin
Hydrazin
Methylhydrazin Spalte 3
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-7-^3-(dimethylaniino)'
propyl7-3,7-diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthyl)-2H-indazol ·
3,3a, ^l ,5,6,7-Hexahydro-2-(2-hydroxyäthyl) 3,7-diphenyl-7-^2-(l-pyrrolidinyl)-äthyl7-2H-indazol
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,7-diphenyl-2-
(2-phenyläthyl)-7-/T5-(l-piperidinyl)-
propyl7-2H-indazol
3»3a?4,5,6,7-Hexahvdro-7-/f2-(4-morpholinyl)-äthyl^-;5,7-diphenyl~2H'-indazol
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-7-0-(4-äthyl-lpiperazinyl)-propyl7-2-methy1-3,7-diphenyl-2H-indazol
~ 18 - 28H948
Beispiele 13 bis 17
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von
2-Phenylcyclohexanon dia in Tabelle III unter Spalte 1 und anstelle von Benzaldehyd die unter Spalte 2 aufgeführten Verbindungen eingesetzt werden. Es werden die Hydrochloride der in
Tabelle III unter Spalte 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
8U9841/1034
Ol
Tabelle III
Spalte
Spalte 2
Spalte 3
2-(p-Chlorphenyl)-cyclohexanon
2-(m-Trifluormethylphenyl)-cyclohexanon
2-(o-Methy!phenyl)-cyclohexanon
*"·· 2-(o-Äthoxyphenyl) -cyclohexanon
2-Pheny!cyclohexanon
ρ-Chlorbenzaldehyd
m-Trifluormethylbenzaldehyd
o-Methy!benzaldehyd
Benzaldehyd
ρ-Fluorbenzaldehyd
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,7-bls-(pchlorphenyl)-N,N,2-trlmethyl-2H-indazo1-7-me thanamin
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,7-bis-(mtrifluormethylphenyl)-N,N,2-trimethyl-2H-indazol-7-methanamin
3,3a,4l5|6,7-Hexahydro-3,7-bls-(omethylphenyl)-N,N12-trimethyl-2H-indazol-7-methanamin
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-7-(o-äthoxyphenyl)-N,N,2-trimethyl-3-phenyl-2H-indazol-7-methanamin
3,3aJ)4,5,6,7-Hexahydro-3-(p-fluorphenyl)-N,N,2-trimethyl-7-phenyl-2H-indazol-7-methanamin
rs) oo
Γ
-so- 28U948
1 Beispiel 18
3,3a,il,5,6,7-Hexahydro-N,2-dimethyl-3,7-diphenyl-2H-indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid
A) N-Benzyl-3,3a,il,5»6,7-hexahydro-N,2-dimethyl-3,7-diphenyl-
2H-indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid
Die Beispiele 1 (B) und 1 (C) werden mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Dimethylaminhydrochlorid das N-Benzyl-N-methylaminhydrochlorid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B) 3,3a,lJ,5,6,7-Hexahydro-N,2-dimethyl-3,7-diphenyl-2H-
indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid Eine Suspension von 10 Teilen des vorstehend unter (A) erhaltenen Produktes in 100 ml Äthanol wird mit einem Teil 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff behandelt, mit einem Wasserstoffdruck von etwa 3 bar beaufschlagt und geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist. Danach wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiell9
3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-2-acetyl-3,7-diphenyl-7-A( 1-pyrroHdinyl)-methyl7-2H-indazol-Monohydrochlorid
Eine Suspension von 7,5 g des gemäß Beispiel H erhaltenen 3,3a,1J,5,6,7-Hexahydro-3,7-diphenyl-7-r(l-pyrrolidinyl)-methyl7-2H-indazol-Monohydroch3orids in 75 ml Essigsäureanhydrid wird etwa 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die Titelverbindung erhalten.
809841/1034

Claims (13)

  1. u.Z.: M 659 (Vo/Ra/ko) I f, ^1. „,;C!
    Case: A-735,396-S
    E. R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A.
    10
    11 7-Aminoalkyl-3,7-diaryl-3, 3a, 4,5,6,7-hexahydro-2H-indazol· Derivate "
    Priorität: 7. April 1977, V.St.A., Nr. 785 396
    Patentansprüche 20
    1, 7-Aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazol-Derivate der allgemeinen Formel I
    (CH J-R
    I η 1 n
    N N-R
    \ f_ Λ Il I // ΊΛ : /T^
    U w
    in der R1 einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe oder einen 4-Alkyl-l-piperazinylrest bedeutet, R3 und R, gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, Rh ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine 2,2,2-Trifluoräthyl- oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe, einen Arylalkyl- oder Alkanoylrest bedeutet und η den Wert 1,
    809841 / 1034
    ORIGINAL
    -2- 28U948
    2 oder 3 hat, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthalten, die Arylreste eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellen und die Alkanoylreste 2 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre Salze mit Säuren»
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 oder 3 hat.
  4. H. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der IL einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch ^ der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Dialkylaminorest darstellt.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe oder einen ^-Alkyl-l-piperazinylrest darstellt.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 und R-, Wasserstoff atome bedeuten.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rm einen Alkylrest darstellt.
    30
  9. 9. S^a^jSjöjT
    indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid».
  10. 10. 3,3a,il,5J6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3,7-diphenyl-2-propyl-2H-indazol-7-methanamin-Monohydrochlorid.
  11. 11. 3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-N,N-dimethyl-3,7-diphenyl-2-propyl-2H-indazol-7-äthanamin-Monohydrochlorid.
    L -J
    8 0 9 8 4 1 /1034
    - 3 - 28H948
  12. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 zur Behandlung von Entzündungen.
  13. 13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 11 als Wirkstoff sowie übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe,
    L -I
    809841 /1034
DE19782814948 1977-04-07 1978-04-06 7-aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5, 6,7-hexahydro-2h-indazol-derivate Withdrawn DE2814948A1 (de)

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