DE2804931A1 - Metallsulfadiazine in feinteiliger form - Google Patents

Metallsulfadiazine in feinteiliger form

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DE2804931A1 DE19782804931 DE2804931A DE2804931A1 DE 2804931 A1 DE2804931 A1 DE 2804931A1 DE 19782804931 DE19782804931 DE 19782804931 DE 2804931 A DE2804931 A DE 2804931A DE 2804931 A1 DE2804931 A1 DE 2804931A1
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sulfadiazine
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Hans-Peter Fiedler
Dac Dr Le-Kim
Heiner Dipl Chem Pitz
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LEKIM, DAC, DR., 5000 KOELN, DE
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Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
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Description

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Metallsulfadiazine in feinteiliger Form
Die Erfindung betrifft Metallsulfadiazine in feinteiliger Form, insbesondere Silber- und Zinksulfadiazine, mit einer Teilchengröße unterhalb von 5 um, vorzugsweise solche, deren Teilchen zu etwa 90 % in dem sehr engen Bereich von etwa 0,5 bis etwa 3 pm liegen.
Silbersulfadiazin weist bekanntlich sehr gute bakterizide und bakteriostatische Eigenschaften auf. Es wird gewöhnlich durch Umsetzung von Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-sulfadiazin mit einem löslichen Silbersalz in wäßriger Lösung hergestellt (vgl. US-PS 2 422 688, DE-PS 1 792 053). Bei dieser Umsetzung fällt aber das Silbersulfadiazin in Form eines käsigen, leicht klumpenden, sehr schwer, d.h. nur unter Vakuumbedingungen sehr langsam, filtrierbaren Niederschlags aus, dessen Weiterverarbeitung insbesondere zu pharmazeutischen Präparaten, wie Lotionen, Salben, Cremes, Puder oder Aerosolen, Schwierigkeiten bereitet. ,
Es wurde gefunden, daß Zinksu3fadiazin, das etwa die gleichen bakteriziden und bakteriostatischen Eigenschaften wie Silbersulfadiazin hat, bei der Herstellung durch Umsetzung von Alkali- oder Ammoniumsulfadiazin mit einem löslichen Zinksalz in wäßrigem Medium ebenfalls in Form eines schwer filtrierbaren und leicht klumpenden Niederschlags erhalten wird.
Ziel dsr Erfindung war, die Metallsulfadiazine, insbesondere die Silber- und Zink-sulfadiazine, in möglichst feinteiliger Form zu erhalten, die eine direkte und sehr einfache Weiterverarbeitung in dieser Form zu pharmazeutischen Präparaten hoher Wirksamkeit ermöglicht.
Dieses Ziel wird gemäß Erfindung dadurch erreicht, daß man die Umsetzung zwischen dem in einem polaren Lösungsmittel gelösten Salz des gewünschten Metalls, insbesondere dem Silber- oder Zinksalz, und dem in Lösung befindlichen Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsulfadiazin in Gegenwart von mindestens einem Emulgator mit einer. HLB-ihydrophilic-lipophilic balance)-Wert von etwa 7 bis etwa 20, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 16, unter Gegenstrombedingungen
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durchführt, wobei man die Höhe der gegenläufigen Bewegungsgeschwindigkeiten der beiden Reaktantenmedien so wählt, daß durch die Flüssigkeitsturbulenzen in der Reaktionszone eine Agglomeration der gebildeten Metallsulfaciiazine verhindert und die Einzelteilchen sofort aus der Reaktionszone herausgeführt werden.
Die beiden Reaktanten Metall- und Sulfadiazin-komponente werden gewöhnlich in äquimolarem Verhältnis eingesetzt. Die Ausbeute ist quantitativ.
Die Emulgatorkomponente, die aus einem oder mehreren Emulgatoren bestehen kann, wird vorzugsweise der Lösung der Sulfadiazinkomponente einverleibt und zweckmäßig in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 1,0 g Emulgatorkomponente auf etwa 1 g des gebildeten Metallsulfadiazins eingesetzt.
Einige Beispiele für Emulgatoren des angegebenen HLB-Bereichs, die sich für die Zwecke der Erfindung eignen, sind: Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Polyoxyäthvlenstearat, Triester der Orthophosphorsäure, Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat, Stearylalkohol und/oder Phosphatide tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. .
Als Silbersalz wird vorzugsweise Silbernitrat oder -acetat und als Zinksalz Zinksulfat oder -acetat verwendet. ·
Bei der Umsetzung zwischen Metallsalz und Sulfadiazin-komponente wird die Konzentration der Ausgangsmaterialien in den jeweiligen Flüssigkeitsmedien so bemessen, daß das als Endprodukt - gewöhnlich in quantitativer Ausbeute - erhaltene Metallsulfadiazin in dem Reaktionsmedium in einer Konzentration von etwa 0,* bis etwa 10 Gewichtsprozent erhalten wird.
Um zu erreichen, daß das bei der Umsetzung zwischen Metallsalz und Sulfadiazinkomponente in fester Form ausfallende Metallsulfadiazin in feinstteiliger Form erhalten und nachträgliche Agglo-
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meratbildung sicher vermieden wird , wird zweckmäßig so verfah-; ren, daß man in das flüssige Reaktionsmedium, das die Sulfadiazinkomponente unc^ mindestens einen Emulgator des HLB-Bereichs von etwa 7 bis etwa 20 enthält und mit einer bestimmten Geschwindigkeit gerührt wird, im Gegenstrom zur Rührbewegung , und zwar in der. Bereich, in dem die Maximalgeschwindigkeiten auftreten, die Metallsalzlösung, d.h. des Silber- und/oder Zinksalzes, über eine Eindüsvorrichtung einführt. Hierbei müssen die gegenläufigen Bewegungsgeschwindigkeiten der beiden Reaktantenflüssigkeiten so gewählt werden, daß die in dem durch die Gegenstrombedingungen erzeugten Turbulenzbereich ausfall-enden einzelnen Silber- und/oder Zinksulfadiazinteilchen sofort aus der Reaktionszone herausgeführt werden. Die Agglomerisierung der einzelnen Metallsulfadiazinteilchen wird somit dadurch verhindert, daß durch die Anwesenheit von mindestens einem Emulgator während der Umsetzung die gebildeten Teilchen sofort vom Emulgator umhüllt und in dieser Form durch geeignete Wahl der gegenläufigen Flüssigkeitsgeschwindigkeiten sofort aus der Reaktionszone herausgeführt werden. Die EmulgatorumhUllung der Einzelteilchen wird durch die Turbulenzen in der Reaktionszone begünstigt. ·
Die Teilchengröße der auf diese Weise erhaltenen Metal?sulfadiazone , insbesondere der Silber- und Zinksulfadiazine, liegt unterhalb von 5pm, vorzugsweise zu etwa 90 %im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 3 pni.
Die gemäß Erfindung erhaltenen Silber- und/oder Zinksulfadiazine liefern bei der Weiterverarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten, Lotionen, Salben, Cremes, Puder, Aerosolen etc., die sich durcli eine mehrfach gesteigerte Wirkung -
gegenüber den nach dem vorbekannten Verfahren
erhältlichen Präparaten, z.B. der aus der DE-PS 1 792 ü53 vorbekannten Brandsalbe - auszeichnen..
Zur Weiterverarbeitung auf pharmazeutische Präparate werden der
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gemäß Erfindung erhaltenen Reaktionslösung die für die He/·- , stellung der gewünschten Anwendungsform, wie Lotion, Salbe,
'$. Creme etc. , üblichen weiteren galenischen Anwendungsgrundlagen
U in üblicher Weise einverleibt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die ,jeweils erforderlichen galenischen Anwendungsgrundlagen Teil
des Reaktionsmediums sein und vorzugsweise dem Reaktionsmedium, das die Sulfadiazinkomponer.te enthält, vor der Umsetzung einverleibt werden.
Einige Beispiele für derartige galenische Anwendungsfqrundlagen sind
für Lotionen: mittelkettige Triglyceride, Lanoline, Isopropylpalmitat, Cetyl- und/oder Stearylalkohol, für Salben und Cremes: Vaseline, Eucerin, Carnaubawachs und/oder Bienenwachs,
für Puder: wasserfreie Dextrose, Amylum non mulcilaguni, Talcum, kolloidales Siliciumdioxyd ,
für Aerosole: Amylum non mulcilagum, übliche Treibgase.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate in Form von Lotionen, Salben, Cremes, Puder oder Aerosolen, die als Wirkstoffe Metallsulf adiazine, insbesondere Silber- und/oder Zink-sulf adia·- zin, deren Teilchengrößen unterhalb von 5 um,vorzugsweise zu etwa 90 % im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 3 um liegen.
Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung zeichnen sich durch besonders hohe antibakterielle Wirkung bei guter Verträglichkeit aus. Sie können zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden, insbesondere bei Decubitus ulcera, Unguis incarnatus, Empyem, Abszess der Peritonealhöhle. Treten bei Infektionen, z.B. solchen nach größerflächigen Hautverletzungen, Verluste an dem Spurenelement Zink ein, ist es angezeigt,die Wi.rkkomponenten Zink- und Silber-sulfadiazin gemeinsam zu verwenden.
Die Anmeldung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Hieraus sind aber keine Beschränkungen herzuleiten.
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315 g
280 β
105 g
140 g
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Beispiel 1
Zur Herstellung einer Lotion werden
27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin in 1000 ml Wasser gelöst und mit
10 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) versetzt, homogenisiert, in eine auf 500C gehaltene klare Schmelze von Paraffin,
Isopropylpalmitat,
Sorbitanmonooleat,
Polyoxyäthylen-stearat (Myrj 52) und Stearylalkohol eingetragen
und in die so erhaltene Mischung eine Lösung von
17 g (0,1 Mol) Silbernitrat in
100 ml Wasser
unter Rühren mit einem schnellaufenden Homogenisator (3000 U/min) im Gegenstrom zur Rührrichtung eingedüst (Düse: 0,05 mm, Eindüszeit pumpengesteuert: 5 min), wobei das Silber-sulfadiazin sofort in sehr feinteiliger Form ausfällt. Man erhält eine Lotion mit einem Silbersulfadiazingehalt von 1,8 Gewichtsprozent.
Nach einer Bestimmung der Silbersulfadiazinteilchengrößen (TGA-Videomat Z von Zeiss) weisen 100 % der Teilchen eine Größe von {5μπι und davon 90 % eine Größe unter 1 um auf, und zwar 90 % <0,7 um, etwa 5 % ^2,1 ;>m und etwa 0,5 % ^,3,5 um und 0,2 % <5 pm.
Diese Lotion wurde bei Hautinfektionen (Akne) im Gesicht aufgetragen, wobei in allen Fällen sofort Heilung eintrat.
Zur Behandlung von Harnweginfektionen wurden 50 ml der Lotion mittels eines Applikators pneumatisch in die Blase eingebracht, wobei nach der Behandlung die Urinkulturen steril bleiben.
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Beispiel 2
Zur Herstellung einer Lotion werden 27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin in 100 ml Wasser gelöst und
10 g Triester der Orthophosphorsäure (Hostaphat KO 380) eingerührt und in die so erhaltene Lösung unter Rühren eine Lösung von
16,7 g (0,1 Mol) Silberacetat in 700 ml Wasser
im Gegenstrom zur Rührrichtung eingedüst und in das so erhaltene Reaktionsmedium eine auf 500C gehaltene klare Schmelze von 315 g Paraffin , 280 g Isopropylpalmitat, 105 g Sorbitanmonooleat, 1U0 g Polyoxyäthylenstearat . (Myrj 52) und 35 g Stearylalkohol
unter Rühren eingetragen, wobei eine Lotion mit einem Gehalt von 2. Gewichtsprozent Silbersulfadiazin mit einer durchschnittliehen Teilchengröße von etwa 2 pm gebildet wird.
Beispiel 3
Zur Herstellung einer Lotion werden 27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin in 1000 ml Wasser gelöst, mit
315 g Sojaöl und 10 g Polyoxyäthylen-polyoxypropyler.-copolymerisat
(Pluronic F 68) versetzt und in
die so erhaltene Emulsion j.n der in Beispiel 2 besenriebenan Weise zunächst eine Lösung von
11,0 g (0,05 Mol) Zinkacetat -Dihydrat in 100 ml Wasser
eingedüst und dann in das so erhaltene Reaktionsmedium eine auf 5O0C gehaltene klare Schmelze von
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315 g Paraffin,
280 g Isopropylpalmitat,
105 g Sorbitanmonooleat,
140 g Triester der Orthophosphorsäure (Myrj 52) und 35 g Stearylalkohol
unter Rühren eingetragen. Nach 1 Stunde Homogenisieren ist die Reaktion beendet. Man erhält eine Lotion mit einem Gehalt an 1,2 Geviichtsprozent Zinksulfadiazin.
Beispiel 4
Zur Herstellung einer Salbe werden
27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin in
400 ml Wasser gelöst und mit
10 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) versetzt, in eine auf 45°C gehaltene homogene Schmelze von 420 g Vaseline,
420 g Stearylalkohol,
455 g Isopropylpalmitat und
105 g Polyoxyäthylen-stearat (Myrj 52) eingerührt und in die so erhaltene Mischung eine Lösung von 17 g (0,1 Mol) Silbernitrat in 2oO ml Wasser
unter Homogenisieren im Gegenstrom zur Homogenisierung richtung eingedüst, wobei man eine Salbe mit einem Gehalt von 1 tj Gewichtsprozent Silbersulfadiazin, dessen Teilchengröße zu 100 % urr liegt (^O % zwischen 1 und 3 um), erhält.
Die erhaltene Salbe wurde bei infiziertem Ungius incarnatus 1 Tag vor der Operation auf die betroffene Stelle dick aufgetragen und zur postoperativen Weiterbehandlung verwendet. Die Wundheilung erfolgte per primam.
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Bei Ulcus cruris, insbesondere bei alten Ulcerationen, wurde die Salbe dick aufgetragen, Die Entzündungen verschwanden innerhalb einiger Tage, und die Wundheilung setzte ein. Obwohl die Ausheilung der Ulcera nicht immer erfolgte, verschwanden jedoch stets die Anzeichen der Entzündung.
Beispiel 5
Zur Herstellung einer Salbe wurde eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin in
100 ml Wasser gelöst und mit
10 g Triester der Orthophosphorsäure (Hostaphat KO 380) homogenisiert, im Gegenstrom zur Homogenisierungsrichtung eine Lösung von
16,7 g (0,1 Mol) Silberacetat in 700 ml Wasser
eingedüst und das erhaltene Reaktionsmedium mit einer auf 45°C gehaltenen homogenen Schmelze von
420 g Vaseline,
420 g Stearylalkohol,
455 g Isopropylpalmitat und
105 g Polyoxyäthylen-stearat (Myrj 52)
in der in Beispiel 4 angegebenen Weise versetzt, wobei man eine Salbe mit einem Gehalt von 1,5 Gewichtsprozent Silbersulfadiazin mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 2 um erhält. Die erhaltene Salbe sowie die des Beispiels 4 wurden erfolgreich als Gleitmittel für Katheter eingesetzt.
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• 11-
Beispiel 6
Zur Herstellung einer Salbe wird wie in Beispiel U verfahren, aber statt 17 g (0,1 Mol) Silbernitrat werden 5,6 g (0,033 Mol) Silbernitrat und 9,5 g (0,033 Mol) Zinksulfat-Heptahy-' drat eingesetzt. Die so erhaltene Salbe weist einen Gehalt von 1,5 Gewichtsprozent Metallsulfadiazin auf.
Beispiel 7
Es wird wie in Beispiel U verfahren, aber statt Polyoxyäthylensorbitan-monooleat (Tween 80) werden 10 g Triester der Orthophosphorsäure (Hostaphat KO 380) eingesetzt.
Beispiel 8
Es wird wie in Beispiel U verfahren, aber statt Polyoxy· äthylensorbitan»monooleat (Tween 80) werden 10 g Polyoxyäthylenepolyoxypropylen-copolymerisat (Pluronic F 68) eingesetzt,
Beispiel 9
Es wird wie in Beispiel 4 verfahren, aber 0,1 Mol Silbernitrat durch 0,05 Mol Zinksulfat ersetzt,
Beispiel 10
Zur Herstellung einer Salbe wird wie in Beispiel M verfahren, aber 0,1 Mol Silbernitrat durch 0,05 Mol Zinkacetat versetzt.
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Beispiel 11
Zur Herstellung eines Puders werden ?O g Amylum non mulcilagum und 27,2 g (0,1 Mol) Natriumsulfadiazin mit 200 ml Äthanol,
200 ml'Wasser und
10 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) versetzt , kräftig gerührt und^ndie erhaltene Suspension im Gegenstrom zur Rührrichtung eine Lösung von
17 g (0,1 Mol) Silbernitrat in 200 ml Wasser
eingedüst., wobei das Silbersulfadiazin sofort in Form feiner Teilchen ausfällt, die zu 100 % in einer Größe von <5 pm (90 % zwischen 1 und 3 pn) vorliegen und sich adsorptiv an die Stärkepartikel anlagern.
Diese erhaltene Suspension wird dann mit 100 bis 350 g Amylum non mulcilagum in einer Kugelmühle nach 24 Stunden naß vermählen und die gebildete Paste danach in einem Wirbelschichtpastentrockner bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1 bis 5 % zu einem feinen Pulver getrocknet.
Zur Herstellung eines Puders werden noch 3000 g Amylum non
mulcilagum und 50 bis 500 g Lactose dem getrockneten Pulver
zugemischt, so daß ein 1 Gewichtsprozent Silbersulfadiazin enthaltender Puder erhalten wird.
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-13-
Beispiel 12
Zur Herstellung von Silbersulfadia^zin werden 27,2 g Natriumsulfadiazin (0,1 Mol)
in einem 5 1-Becherglas mittels eines hochtourig laufenden Homogenisators (z.B. Ultra-Turax) in etwa
etwa 600 ml Wasser
gelöst und mit ·
10 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) versetzt. Dann wird eine Lösung von
If g Silbernitrat p.a. (etwa 6,1 Mol) in 1000 ml Wasser
im Gegenstrom langsam eingedüst. Es entsteht eine Suspension^ deren Gehalt an Silbersuifadiazin etwa 2,2 Gewichtsprozent beträgt.· Die Umsetzung ist quantitativ.
Untersuchungen haben ergeben, daß in dieser Suspension das
Silbersuifadiazin zu 100 % in einer Teilchengröße von <5 um
und zu 90 % in einer Teilchengröße von etwa 0,7 bis 3 um vorliegt.
Beispiel 13
Zur Herstellung von Zinksulfadiazin werden
27,2 g Natrium-sulfadiazin (0,1 Mol) in einem 5 1-Becherglas in etwa 500 ml Wasser
mittels eines hochtourig laufenden Homogenisators (z.B. Ultra-Turax) gelöst und mit
10 g Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (Tween 80) versetzt. Dann wird eine Lösung von
14,4 g Zinksulfat-Heptahydrat p.a. (0,05 Mol) in etwa . -.;
1000 ml Wasser -_-'-Klfe
im Gegenstrom langsam eingedüst. Es entsteht eine Suspension, deren Gehalt an Zinksulfadiaz'in 1,9 Gewichtsprozent beträgt. Die Umsetzung ist quantitativ.
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Untersuchungen haben ergeben, daß in dieser Suspension das Zinksulfadiazin zu 100 % in einer Teilchengröße von •4.5 μπι und zu 90 % in einer Teilchengröße von etwa 0,7 bis 3 pm vorliegt.
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Claims (1)

  1. Dr. Eduard Fresenius Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, Gluckensteinweg 5, 6380 Bad Homburg
    Patentansprüche: ,
    λJ Metallsulfadiazine in feinteiliger Form mi'., einer Teilchengröße von weniger als 5 um.
    2. MetallsulfafHazine, die zu etwa 90 % eine Teilchengröße von etwa 0,5 bis etwa 3 um aufweisen.
    3. Metallsulfadiazine gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metallsulfadiazin um Silbersulfadiazin handelt.
    4. Metallsulfadiazine gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metallsulfadiazin um Zinksulfadiazin handelt.
    5. Verfahren zur Herstellung von Metallsulfadiazinen gemäß Ansprüchen 1,2,3 oder 4 durch Umsetzung von Alkali-, Erdalkali- oder Arar.oriium-sulfadiazin in flüssigem Medium mit dem gewünschten Metallsalz, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallsalz ein Siiber- oder Zinksalz verwendet, das man gelöst in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einem Emulgator■■'ir.it einem HLB-Wert von etwa 7 his etwa 20 mit der Lösung der SuIfadiazinkomponente unter Gegenstrombedingungen umsetzt , wobei r.an die gegenläufigen Bewegungsgeschwindigkeiten der beiden Reaktantenmedien so wählt, daß
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    • * ItII
    eine Agglomeration der gebildeten Meta]lsulfadiazinteilchen ver-
    hindert und die Einzelteilchen sofort aus der Reaktionszone her-
    ;: ausgeführt werden.
    ίϊ ■ ■
    b. Verfahren nach Anspruch ,5 , dadurch gekennzeichnet, daß» man die Umsetzung zwischen dem Metallsalz und der Sulfadiazin-komponente - in Gegenwart von zusätzlichen galenischen Hilfs- und Grundstoffen für Lotionen, Salben, Cremes, Puder oder Aerosolen durchführt.
    ' J 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6,dadurch gekennzeichnet, daß man als Emulgatoren solche mit HLB-Werten von etwa 10 bis etwa 16 verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 5, .6 oder 7 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Emulgatoren,auf das gewünschte Metallsulfadiazin bezogen, im Verhältnis von etwa 0,1 bis 1,0 g Emulgator : 1 g Metallsulfadiazin einsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 5,6,7 oder 8 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Menge an Metallsalz und an Sulfadiazinkomponente im Verhältnis zur Menge eic=! Reaktionsmediums so bemißt, daß die Konzentration an dem Endprodukt: Metallsulfadiazin, in dem Reaktionsmedium etwa 0,5 bis etwa 10 % beträgt.
    10. Verfahren nach Anspruch 5,6,7,-8 oder 9 ( dadurch gekennzeichnet, daß man als Silbersalz Silbernitrat oder -acetat verwendet.
    11 . Verfahren nach Anspruch 5, 6, 7, 8 oder 9> dadurch gekennzeichnet, daß man als Zinksalz Zinkacetat od'er -sulfat verwendet·
    12 . Pharmazeutische Präparate in Form von Lotionen, Salben, Cremes, Puder oder Aerosolen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Metallsulfadiazine der Ansprüche 1, 2, 3 und/oder 4 sowie die für die jeweiligen Anwendungsformen üblichen galenischen Hilfsmittel und/oder Trägerstoffen enthalten.
    909833/0039
DE19782804931 1978-02-06 1978-02-06 Metallsulfadiazine in feinteiliger form Ceased DE2804931A1 (de)

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