DE2803545A1

DE2803545A1 - 5,6-dihydro-imidazo eckige klammer auf 5,1-a eckige klammer zu isochinoline, ihre verwendung und herstellung

Info

Publication number: DE2803545A1
Application number: DE19782803545
Authority: DE
Inventors: Max-Peter Dr Seiler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1978-01-27
Publication date: 1979-08-02

Description

5,6-Dihydro-imidazo[5,1-a]isochinoline, ihre Verwendung
und Herstellung Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-imidazof5,1-a]isochinoline der Formel I, worin entweder R1 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder und R2 zusammen Methylendioxy bedeuten, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und q für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer IIersteiiung.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Die Alkyl-, Alkoxy-oder Haloqenalkvlqrussen besitzen vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogenalkyl steht für ono-, Di- oder Trihalogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl.
Vorzugsweise bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander Alkoxy oder zusammen Methylendioxy, insbesondere Alkoxy.
R3 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R4 bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist die Phenylgruppe zweifach substituiert. Vorzugsweise befindet sich mindestens einer der Substituenten der Phenylgruppe in ortho-Stellung zur -NH-Gruppe. Bevorzugte Substituenten sind Haloqen, Nitro-, Alkoxy- oder Halogenalkylgruppen oder insbesondere Alkylgruppen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III-, worin R4 obige Bedeutung besitzt, una R5 und R6 für abspaltbare Gruppen stehen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. -Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Imidazolderivate durch Kondensation von Diaminen bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylforinamid oder l,2-Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen 30 und 1000 C durchgeführt werden. In der Formel III stehen R5 und R6 vorzugsweise für Chlor0 Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R7 Carbobenzoxy bedeutet, mit Bromwasserstoff in Eisessig behandelt.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1, R2, R3 und R obige Bedeutung besitzen, mit 7 Phosphoroxychlorid umsetzt.
Zu den Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R3 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einem entsprechenden Phenyläthylamin unter Verwendung bekannter Methoden der Peptidsynthesen umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln VI und III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Fumarsäure, in ihre Säureadditionssalze übe rge führt werden.
Die Verbindunge der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie wirken insbesondere antiarrhythmisch.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I in Form ihrer freien Base oder in Form ihres pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes zusammen mit pharmazeutisch veratendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Zubereitungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden,und z.B. als Tabletten, Kapseln oder Ldsungen zur Anwendung gelangen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy-1-methy1-3-(2,6-dimethylphenylamino)imidazo [5,1-a]isochinolin 5 g 1- (1-Aminoäthyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolindihydrobromid werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert, 2,9 g 2,6-Dimethylphenylisocyanid-dichlorid, gefolgt von 3,6 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) zugefügt und die Suspension unter Rühren während 6 Stunden auf 609 erhitzt. Das Kaliumcarbonat wird abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und die vereinigten Dimethylformamidlösungen am Vakuum zur Trockne eingedampft. Cer feste Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol = 95:5 chromatographiert, wobei man die kristalline Titelverbindung als freie Base vom Smp. 234-236° erhält.
Setzt man das Isochinolin-Derivat als Base ein und führt die Umsetzung in Abwesenheit von Kaliumcarbonat durch, so wird die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids gewonnen, das aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(l-Aminoäthyl>-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-dihydrobromid wird wie folgt hergestellt: a) 2-Carbobenzoxvamino-N-[2-(34-dimethoxvphenylaäthyllpropionsäureamid Zu einer auf Oo gekühlten Lösung von 150 g dl-Carbobenzoxyalanin und 116,3 g N-Hydroxysuccinimid in 1 Ltr. Acetonitril werden 138,8 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Der ausgefallene N,N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das vereinigte Filtrat und Waschwasser wird mit einer Lösung von 122,5 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylamin in 100 ml Acetonitril versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Nach dem Einengen auf ca. die Hälfte des Volumens kristallisiert die Titelverbindung vom Smp. 122-123° aus.
b) l-(l-Carbobenzoxvaminoäthvl)-' 4-dihvdro-6 7-dimethoxyisochinolin isochinolin 145 g 2-Carbobenzoxy2mino-N-[2-(3 t 4-dimethoxyphenyl)äthyl]-propionsäureamid werden in 1,1 Ltr. Benzol suspendiert, 145 ml Phosphoroxychlorid zugefügt und die Suspension während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung lässt man abkühlen und dampft sie anschliessend am Vakuum zu einem Oel ein. Das Oel wird in Essigsaureäthylester aufgenommen, mit in Salzsäure extrahiert, die aq. Phase mit 4n Natronlauge auf pH 8 gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase ergibt nach Einengung am Vakuum ein Oel, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Das Kristallisat wird mit Petroläther zerrieben, auf einer Nutsche gesammelt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 84-860 erhält.
c) 1- (1-Aminoäthyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolindihydrobromid 40 g 1-(1-Carbobenzoxyaminoäthyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin werden in 250 ml 40 %-igem Bromwasserstoff/ Eisessig gelöst und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird anschliessend am Vakuum zur Trockne eingedampft, der kristalline Rückstand in Aether aufgeschlemmt, auf einer Nutsche gesammelt und mit Aether gewaschen. Nach Trocknung erhält man die Titelverbindung mit einem Smp. von 234-2350.
Analog Beispiel 1 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 jeweils Methoxy und R3 Methyl bedeuten: Beispiel R4 Smp.
2 2,6-di-Cl-C6H3- 287-2891) 3 4-F-C H - 212-2141) 4 3-Cl-C6H4 - 235-238 ) 5 C6HS- 188-1901) 6) 4-CH3O-C6H4 - 161-163³) 7 4-NO-C H - 245-2464) 8 2,3-di-Cl-C6H3- 271-273²) 9 3-CF3-C6H4- 245-247²) Beispiel R4 Smp.
10 3,5-di-Cl-C6H3- 308-310²) 11 3,4-di-Cl-C6H3- 266-268 ) 1) Base 3) Fumarat 2) Hydrochlorid 4) 1/2 Fumarat

Claims

Patentansprüche is Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-imidazo[5,1--a] isochinolinen der Formel 1, worin entweder R1 für Ilydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Xolulenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder R1 und R2 zusammen Methylendloxy bedeuten, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R4 fUr Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder llalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, und ihrerSäureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R4 obige Bedeutung besitzt, und R5 und R6 für abspaltbare Gruppen stehen, umsetzt.
2. 5,6-Dihydro-imidazo[5,1-a]isochinoline der Formel I, worin entweder R1 für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder R1 und R2 zusammen Methylendioxy bedeuten, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R4 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, iiydroxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Italogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, und ihre Säureadditionssalze.
3. Therapeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.