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B e s c h r e i b u n g
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zur Patentanmeldung Essentielle Metallionenkomplexe von Oligo-beziehungsweise
Polygalakturonsäuren, solche enthaltende Arzneimittel und Nahrungsmittel sowie Verfahren
zur Herstellung derselben Die Erfindung betrifft neue essentielle Metallionenkomplexe
von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, solche enthaltende Arzneimittel,
insbesondere solche mit einer Wirkung gegen
die Blutarmut beziehungsweise
Anämie, gegen Diabetes, zur Vorbeugung gegen Herzinfarkt, Arteriosklerose und Nierensteinleiden
beziehungsweise Nephrolithiasis, zur Förderung der Wundheilung und einer geriatrischen
Wirkung, und Nahrungsmittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Bekanntlich sind die essentiellen Elemente, das heißt Calcium, Magnesium
und Kalium sowie ferner Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Chrom, Eisen, Molybdän, Vanadium
und Nickel, zur normalen Funktion von lebenden Organismen unerläßlich.
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Die essentiellen Elemente sind die Bestandteile beziehungsweise Aktivatoren
von zahlreichen Enzymsystemen und stehen in enger Beziehung zum Spiegel von bestimmten
Vitaminen im Organismus und zur Funktion des Hormonsystemes. Der Mangel an essentiellen
Elementen hemmt beziehungsweise unterdrückt die Biosynthese von Proteinen, Enzymen,
Hormonen und anderen biologisch aktiven Substanzen, welche zur Steuerung der normalen
Funktionen des ganzen lebenden Organismus erforderlich sind, stark.
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Es ist auch bekannt, daß der Gehalt von Nahrungsmitteln tierischen
und pflanzlichen Ursprunges an essentiellen Elementen eine stetig abnehmende Tendenz
zeigt. Dies ist hauptsächlich der Tatsache, daß auf Grund der zunehmend intensiveren
Pflanzenzüchtung die Konzentration der von Pflanzen absorbierbaren Makro- und Mikroelemente
des Bodens allmählich abnimmt und die gegenwärtig in der Landwirtschaft allgemein
angewandten Stickstoff, Phosphor, Kalium und gegebenenfalls Calcium (als Gips oder
Kalk) enthaltenden Düngemittel die vom Boden entfernten essentiellen Elemente (ausgenommen
Kalium und Calcium) nicht zu ersetzen vermögen, zuzuschreiben. Die anschließende
Verarbeitung, Reinigung und Raffinc!tion von Nahrungsmitteln kann die schon von
vornherein geringe Menge der essentiellen Elemente weiter vermindern, und zwar häufig
unter die Grenze der analytischen Nachweisbarkeit. Daher müssen die aus Nahrungsmitteln
nicht verfügbaren essentiellen Elemente aus anderen
Quellen in den
Organismus eingeführt werden.
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Bisher wurden die essentiellen Elemente den lebenden Organismen im
ionogenen Zustand (als anorganische Salze oder manchmal als einfache organische
Salse) verabreicht. Diese Verbindungen wurden peroral, insbesondere durch Einarbeiten
der Metallsalze in Nahrungsmittel (J. Am. Dietetic Assoc.
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5q r19713, 27), verabreicht. Die Verwendung von einfachen Metallsalzen
stellt Jedoch keine gute Absorption und biologische Verwertung der essentiellen
Elemente sicher, da die Metallsalze im lebenden Organismus durch Wechselwirkung
mit dem Chymus, den einzelnen Nahrungsmittelbestandteilen beziehungsweise ihren
Verdauungsprodukten, schwer lösliche Verbindungen (wie Oxyde, Hydroxyde, Sulfide
beziehungsweise Phytate) bilden. Die Metalle werden vom Organismus in Form von schwer
löslichen Verbindungen ohne nennenswerte biologische Verwertung entfernt. Ein weiterer
Nachteil besteht im unangenehmen Geschmack von einfachen Metallaalzen, welcher die
Metallmenge, die in Nahrungsmittel eingearbeitet werden kann, stark begrenzt. tberdies
können die Metallsalse die Zersetzung von in den Nahrungsmitteln vorhandenen leicht
oxydierbaren Vitaminen katalysieren.
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Eine ein wenig bessere Verwertung kann durch Verabreichung der essentiellen
Elemente an den lebenden Organismus in Form von organischen Chelaten (beispielsweise
Komplexen mit Ithylendiamintetraessigsäure tEDUA] Asparaginsäure, Glutaminsäure
beziehungsweise Citronensäure) sichergestellt werden.
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Die Verwendbarkeit dieser Verbindungen ist Jedoch sehr beschränkt,
da ihre große thermodynamische Stabilität die Wirksamkeit der Metallverwertung vermindert
und sie sogar wichtige andere Spurenelemente aus dem Organismus entfernen können.
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So kann beispielsweise die Einführung von Citraten in größeren Mengen
zu Blutarmut beziehungsweise Anämie führen oder eine bereite bestehende Blutarmut
beziehungsweise Anämie verschlimmern,
da Citronensäure mit Eisen
einen stabilen Komplex bildet, wodurch das letztere aus dem Organismus entfernt
wird, und Citrate auch die Absorption von Kupfer, einem Element von entscheidender
Bedeutung bei der Behandlung von Blutarmut beziehungsweise Anämie, hindern. Die
Uberdosierung von Citraten beziehungsweise Asparaginaten kann auch zum Auftrete
von Nierensteinen führen.
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Frühere Untersuchungen haben gezeigt, daß die mit der Absorption
und Verwertung von essentiellen Elementen verbundenen Probleme durch Einführen der
Metalle in Form von geeigneten Biopolymer/Metallchelat-Komplexen in den lebenden
Organismus beträchtlich vermindert werden können.
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In der ungarischen Patentschrift 158 252 sind die Herstelung und
biologischen Wirkungen von mit Huminsäure gebildeten MFta]lkomplexen beschrieben.
Metallhumate werden vom lebenden Organs mus leicht absorbiert, ihre Verwendung ist
Jedoch durch die Tatsache, daß Huminsäuren chemisch nicht definierte Substanzen
von stark variierender Zusammensetzung und mit stark verir rendem Metallbindungsvermögen
sind und so aus Huminsäure Metalls komplexe von gleichmäßiger und reproduzierbarer
Qualität nicht hergestellt werden können, sehr begrenzt. Folglich ergeben Metallhumate
keine einheitlichen beziehungsweise gut definierten und vorauszusagenden biologischen
Wirkungen und sie könnell auch unvorhergesehene und unerwünschte Nebenwirkungen
im lebenden Organismus ausüben.
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Von den speziell für die Verabreichung von Eisen geeigneten Biopolymer/Eisen-Systemen
wurden im Schrifttum (veröffentlichte Japanische Patentanmeldung 69 02 802, Yakugaku
Zasshi 90 L197O, 120 bis 126 und 1 480 bis 1 487, Japanische Patentschrift 13 090
ghem. Abstr. 60, 5 287 f] und belgische Patentschriften 619 267 und 652 508) die
Chondroitinsulfat/Eisen(II)/Eisen(III)-, Alginsäure/Eisen(II)/Eisen(III)-,
Pektin/Eisen(II)/Eisen(III)-
und abgebauten Casein/Eisen(II)/Eisen(III)-Mischkomplexe beschrieben. Die Alginsäure/Eisen(II)/Eisen(III)-,
Pektin/Eisen(II)/Eisen(IJJ)--und abgebauten Casein/Eisen(II)/Eisen(III)-Mischkomplexe
sind wie die Metallhumate von chemisch nicht gut definierte Zusammensetzung und
stellen daher keine vorauszusagenden und reproduzierbaren biologischen Wirkungen
sicher. Zwar ist der Chondroitinsulfat/Eisen(II)/Eisen(III)-Mischkomplexe sowohl
chemisch als auch biologisch gut definiert, er hat Jedoch den Nachteil, daß die
natürlichen Quellen des als Aungangssubstanz benötigten Chondroitinsülfates sehr
begrenzt sind und die Isolierung und Reinigung dieser Verbindung ein komplizierter
und arbeitsaufwendiger Vorgang ist.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, chemisch und biologisch
gut definierte Biopolzmer/Metall-Komplexe, welche vorauszusagende und reprodusierbare
biologische Wirkungen sicherstellen, bei ihrer Einführung in den lebenden Organismus
das komplex gebundene essentielle Element rasch und quantit;<I tiv an die Oligo-
und Polypeptide sowie Mucopolysaccharide des lebenden Organismus abgeben und durch
einfache Verfalirrri aus leicht verfügbaren Ausgangasubstanzen hergestellt werde
können, Arzneimittel und Nahrungsmittel mit einem Gehalt an ihnen sowie ein Verfahren
zur Herstellung dereelben zu schaffen.
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Das Obige wurde erfindungsgemäß erreicht.
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Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden
festgelegten Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren
den obigen Anforderungen voll genügen.
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Gegenstand der Erfindung sind essentielle Metallionenkomplexe von
Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren
der allgemeinen Formel
worin n eine ganze Zahl von 10 bis 145 ist und M+2 für mindestens zwei der Metallkationen
Eisen+2, Kupfer+1, Kupfer+2, Magnesium , Kalium+1, Kobalt+2' Mangan+2, Zink+2, Chrom+3.
Molybdän+5, Vanadium+4 und Nickel+2 steht, in welchletzteren z eine das Mittel der
ganzzahligen Ladungen beziehungsweise Wertigkeiten der betreffenden Metallatome
ihren Anteilen gemäß angebende Zahl ist.
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Die in diesem Text verwendete Bezeichnung "Metallion" umfaßt auch
die aus Metall- und Sauerstoffatomen suxammengesetzten positiven Ionen, wie das
Mo(O)2+-Ion.
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Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
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oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe
und gegebenenfalls andere biologisch wirksame Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen
mit üblichen pharmaseuticohen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie boreits erwähnt
sehr gute pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen gegen die Blutarmut
beziehungsweise Anämie, gegen Diabetes, zur Vorbeugung gegen Herzinferkt, Arteriosklerose
und Nierensteinleiden beziehungsweise Nephrolithiasis, zur Förderung der Wundheilung
und als Geriatrica.
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Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden durch Versuche nachgewiesen, von denen einig ii folgenden wiedergegeben seien.
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Absorptionsversuche an Ratten Es wurden nännliche Albinoratten der
Stammzucht OÉTI mit Körpergewichten von 200 bis 300 g als Versuchstiere verwendet.
Diese Versuche wurden an Gruppen von Je 10 Tieren durchgeführt In dieser Versuchsreihe
erhielten die Tiere einen erfindungsgemäßen Eisen/Kupfer/Kobalt-Konplex einer Polygalakturoneäure
der Formel 1 mit M+2 I Eisen+2, Kupfer+2 und Kobalt+2 (also M - Eisen, Kupfer und
Kobalt und s -und n r 20 bis 145 in einer einsigen peroralen Dosis entsprechend
0,5 mg Eisen/100 g Körpergewicht, 0,05 mg Kupfer/100 g Körpergewicht und 0,005 mg
Kobalt/100 g Körpergewicht. Die Gruppe der Vergleichstiere erhielt dieselben
Dosen
von Eisen, Kupfer und Kobalt in Form von Metallhumaten beziehungsweise einer anorganischen
Sulfatmischung (Vergleichsmaterialien). Jeweils 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung
der angegebenen Substanzen wurden den Tieren Blutproben entnommen und es wurde der
Eisengehalt des Blubserums ermittelt. Die Ergebnisse sind in den beiliegenden Figuren
1 und 2 dargestellt. Figur 1 zeigt die bei mit eiliptit Eisenmangel behafteten Ratten
und Figur 2 die bei normalen Ratten erhaltenen Ergebnisse. Auf den Abszissen ist
jeweil die Zeit in Stunden nach der Verabreichung und auf den Ordinaten Jeweils
der Blutserumeisengehalt in Üioo cm3 aufgetragen.
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Wie es aus der Figur 1 hervorgeht, war bei den mit einer Eisenmangel
behafteten Tieren der Eisengehalt des 4 Stunden nach der Verabreichung des als Metall/Biopolymer-Komplex
verwendeten oben angegebenen erfindungsgemäßen Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplexes einer
Polygalakturonsäure der Formel I entnommenen Blutserums signifikant höher als der
der mit Metallhumaten beziehungsweise anorganischen Metallsalzen (Vergleichsmaterialien)
behandelten Tiere, zwischen welohletzteren im wesentlichen kein Unterschied im Eisengehalt
des Blutserume besteht. Bei normalen Tieren wurden mit allen drei Mitteln im wesentlichen
gleiche Blutserumeieengehalte erzielt.
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Versuche die subakute Toxizität an Ratten betreffend Es wurden männliche
und weibliche Albinoratten der Stammzucht OETI mit Körpergewichten von 200 bis 300
g 3 Monate lang mit dem bei den vorherigen Absorptionsversuchen angegebenen erfindungsgemäßen
Eisen/Kupfer/Kobalt--Komplex einer Polygalakturonsäure der Formel I und den
ebenfalls
bei den vorherigen Adsorptionsversuchen angegebenon Vergleichsmaterialien (Metallhumate
beziehungsweise anorganische Sulfatmischung) behandelt, der tägliche Eisen(II)-,
Eupfer(II)- und Kobalt(II)-Verbrauch war Jedoch etwa 5-mal so groß wie der bei den
Absorptionsversuchen. Danach wurden die Tiere getötet und es wurde deren Milz entfernt
und ihr Eisengehalt bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
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Tabelle 1
| Mittel Ratten Eisengehalt |
| Zahl Geschlecht in |
| µg/g Milz |
| Erfindungsgemäßer Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplex einer 20 männlich
1 600 # 200 |
| Polygalakturonsäure der Formel I mit M+2 = Eisen+2, 20 weiblich
2 000 # 500 |
| Kupfer+2 und Kobalt+2 und n = 20 bis 145 |
| Anorganische Sulfatmischung 20 männlich 600 # 100 |
| 20 weiblich 750 # 100 |
| Metallhumate 20 männlich 1 400 # 200 |
| 20 weiblich 2 020 # 500 |
Makroskopische histologische Untersuchungen zeigten keine Anzeichen
von pathologischen Symptomen, wie Hämatosiderosis.
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Der Eisengehalt der Milz, welche bei Nagetieren nicht nur die Depotstelle,
sondern auch das hauptsächliche Erythrozyten bildende Organ ist, war nach der Behandlung
mit dem erfindungagemäßen Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplex einer Polygalakturonsäure
der Formel I bemerkenswert erhöht. Der Vergleich der Eisengehalte der Milz ergibt,
daß diese nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Eisen/Kupfer/Kobalt-};omplex
einer Polygalakturonsäure der Formel I erheblich höher als nach der Behandlung mit
den Mitteln nach dem Stand der Technik beziehungsweise in einem einzigen Falle,
nämlich beim Vergleich des erfindungsgemäßen Eisen/Kupfer/Kobaltkomplexe einer Polygalakturonsäure
der Formel 1 mit den Metallhumaten bei weiblichen Ratten etwa gleich hoch waren.
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Aber auch im letzteren Falle bringt der erfindungemäße Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplex
einer Polygalakturonsäure der Formel I gegenüber den Metallhumaten den großen Vorteil
mit sich, daß der erstere chemisch besser definiert ist als die letzteren und so
mit dem ersteren besser reproduzicrbare Ergebnisse als mit den letzteren erzielt
werden können
und der erstere bei akuten Krankheiten eine bessere
Resorption zeigt als die letzteren (vergleiche auch Figur 1).
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Klinische Versuche A) Behandlung von Blutarmut beziehungsweise Anämie
Die Versuche wurden an an Blutarmut beziehungsweise Anämie leidenden weiblichen
Freiwilligen durchgeführt. Es wurden den Patienten ein durch gemeinsame Fällung
erhaltener erfindungsgemäßer Metallionenkomplex von Decagalakturonsäure der Formel
I mit M+Z I Eisen+2, Kupfer+2, Kobalt+2, Zink+2, Mangan+2, Chrom+3 und Molybdän+5
(also M - Eisen, Kupfer, Kobalt, Zink, Mangan, Chrom und Molybdän und z 1 2,012
[nach der Mittelbildung gemäß der Formel 2 + 1 # 3 + r # 5, worin p = Anteil der
2-wertigen p + q + r Metallionen {40}, q = Anteil der 3-wertigen Metallionen ionen
und r = Anteil der 5-wertigen Metallionen {0,1}, wobei die Mittelbildung in den
weiter unten gebrachten anderen Fällen sinngemäß erfolgte] und n = 10 in einer 15
mg Eisen, 5 mg Kupfer, 1 mg Kobalt, 12 mg Zink, 7 mg Mangan, 0,2 mg Chrom und 0,1
mg Molybdän jeweils je 70 kg Körpergewicht entsprechenden Menge sowie 0,5 g Vitamin
C und 15 mg Vitamin E jeweils je 70 kg Körpergewicht in 1-maligen täglichen Dosen
nach der Hauptmahlzeit verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle 2 zusammengestellt.
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Tabelle 2
| Name Frau G. H.-F. Frau E. B. Frau I. K. Frau G. K. |
| Datum der Untersuchung 28. März 6. Juni 11. Februar 17. Januar
10. Mai 2. März 22. Mai 9. September |
| 1974 1974 1969 1975 1974 1975 1974 1974 |
| Erythrozytenzahl 3,2 4,1 - - - 4,15 3,8 4,1 |
| (in Millionen) |
| Hämoglobin 9,2 11,8 8,0 12,5 7,8 13,4 10,2 12,1 |
| (in g/100 cm³) |
| Leukozytenzahl 6000 4600 6800 4800 - 6800 - 5800 |
| Eisengehalt des Blutserums 40 120 64 110 79 238 52 96 |
| (in µg/100 cm³) |
| Eisensättigungskapazität 400 300 300 280 - 438 422 232 |
| (in µg/100 cm³) |
| Sättigungsindex 10 40 21 39 - 54 12 41 |
| (in µg/100 cm³) |
Die Daten der obigen Tabelle 2 zeigen, daß das Blutbild der Patienten
nach der Behandlung signifikant besser war.
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B) Behandlung von Diabetes Auch diese Versuche wurden an Freiwilligen
durchgeführt.
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Es wurde den Patienten ein durch gemeinsame Fällung erhaltener Metallionenkomplex
von Decagalakturonsäure der Formel I mit M+Z r Mangan+2, Kupfer+2, Magnesium+2,
Zink+2 und Chrom+3 (aleo M - Mangan, Kupfer, Magnesium, Zink und Ohrom und z 1 2,041
und n = 10 in einer 15 mg Magnesium, 2 mg Chrom, 12 mg Mangan, 5 mg Kupfer und 15
mg Zink Jeweils Je 70 kg Körpergewicht entsprechenden Menge 3 Monate lang täglich
verabreicht. Der Blutzuckerspiegel der Patienten im nüchternen Zustand wurde vor
und nach der Behandlung gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3
zusammengestellt.
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Tabelle 3
| Name Blutzuckerspiegel |
| in |
| mg/100 cm³ |
| Vor der Behandlung Nach der Behandlung |
| Herr S. N. 240 92 |
| Herr Gy. N. 280 110 |
| Herr L. K. 180 70 |
| Frau I. K. 270 80 |
| Herr S. A. 220 60 |
| Herr I. Se. 350 120 |
Die Daten der obigen Tabelle 3 zeigen, daß der Blutzuckerspiegel
der Patienten auf die Behandlung hin normal.
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wurde.
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C) Behandlung von Magnesiummangel Auch diese Versuche wurden an Freiwilligen
durchgeführt.
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Es wurde den Patienten ein Magnesium/Kalium-decagalakturonat der Formel
I mit M+z - Magnesium+2 und Kalium+1 (also M - Magnesium und Kalium und z . 1,667)und
n = 10 in einer 40 mg Magnesium und 20 mg Kalium Jeweils Je 70 kg Körpergewicht
entsprechenden Menge 3 Wochen lang täglich verabreicht. Der Magnesiumgehalt des
Blutserums wurde vor und nach der Behandlung ermittelt. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
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Tabelle 4
| Name Magnesiumgehalt des Blutserums |
| in |
| mg/100 cm³ |
| Vor der Behandlung Nach der Behandlung |
| Frau Gy. N. 1,3 2,7 |
| Frau Gy. T. 2,2 4,1 |
| Herr Gy. N. 1,6 3,2 |
| Frau L. F. 1,7 4,0 |
| Frau I. L. 0,76 3,9 |
| Herr P. N. 1,99 4,2 |
| Herr N. T. 1,8 3,0 |
| Herr B. Sz. 1,7 2,9 |
| Frau R. F. 2,7 3,7 |
Die Daten der obigen Tabelle 4 zeigen, daß der Magnesiumgehalt
des Blutserums nach der Behandlung beträchtlich höher war.
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Es wurde festgestellt, daß die biologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen
Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, bei welchen
nach den obigen Festlegungen mehrere verschiedene essentielle Metallionen in Komplexbindung
in ein und demselben Molekül vorliegen (Polymetallkomplexebeziehungsweise "Produkte
von gemeinsamen Fällungen"), günstiger sind als die der physikalischen Mischungen
von Metallionenkomplexen von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, von welchen
Jeder nur 1 Art von essentiellen Metallionen aufweist ("Monometallkomplexe").
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Diese Polymetallkomplexe beziehungsweise Produkte von gemeinsamen
Fallungen können besonders gut beispielsweise bei der Behandlung von Blutarmut beziehungsweise
Anämie angewandt werden, da in diesem Falle der für die Behandlung erforderliche
vollständige Satz von essentiellen Elementen (Eisen, Kupfer, Kobalt, Mangan, Zink
und Molybdän) mit einer einzigen Verbindung beziehungsweise einem einzigen Präparat
in den Organismus eingeführt werden kann. Die Produkte von gemeinsamen Fällungen
können aber mit großem Vorteil beispielsweise auch bei der Behandlung von Diabetes,
zur Vorbeugung gegen Herzinfarkt, Arteriosklerose und Nierensteinleiden beziehungsweise
Nephrolithiasis, zur Förderung der Wundheilung und auch als Geriatrica angewandt
werden.
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In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind diejenigen
erfindungsgemäßen
Komplexe der Formel I, bei welchen n eine ganze Zahl vonlObis 20 ist, bevorzugt.
Die essentiellen Metallionenkomplexe von Decagalakturonsäure (n " 10) erwiesen sich
als für diesen Zweck besonders vorteilhaft.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich vor allem zur peroralen
Verabreichung. Die erfindungsgemiißen Verbind gen können zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Konfektionierungsmittel in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die Konfektionierungamittel
der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können beispielsweise Verdünnungsmittel,
Tragers das Zerfallen fördernde Hilfsmittel und sonstige Hilfsstoffe sein. Die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate zur peroralen Verabreichung können beispielsweise in Form
von Tabletten, Kapseln, Pillen beziehungsweise Suspensionen vorliegen und durch
herkömmliche Verfahrensweisen hergestellt werden. Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
gegebenenfalle vorhandenen anderen biologisch wirksamen Verbindungen können beispielsweise
Vitamine sein. Wie bereit erwähnt können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch
mehr ale 1 Metallionenkomplex von Oligo- beziehungsweise Polygalakturoneäuren der
Formel I enthalten, Auf Grund ihrer günetigen physikalischen Eigenschaften können
die erfindung gemäßen Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren
der Formel I auch unmittelbar ohne irgendein Hilfsmittel tablettiert werden.
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Weiterhin sind erfindungsgemäß Nahrungsmittel, welche 1 oder mehr
der erfindungsgemäßen Verbindungen ale Zusatz beziehungsweise Zusätze von essentiellen
Elementen enthalten, vorgesehen.
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In Nahrungsmitteln zur Erhöhung des essentiellen Metallgehaltes derselben
sind die erfindungsgemäßen essentiellen
Metallionenkomplexe von
Polygalakturonsäuren der Formel I, bei welchen n eine ganze Zahl von 20 bis 145
ist, bevorzugt.
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Als Beispiele für Nahrungsmittel, in welchen diese Komplexe vorliegen
können, seien Schokoladen, Wurstwaren, Milchprodukte, Backwaren, Konditoreiwaren,
Säfte, Sirupe und Fruchtprodukte genannt; die Komplexe können in die Nahrungsmittel
durch Einarbeiten in sie beziehungsweise in Bestandteile dereelben nach bekannten
Verfahreneweieen eingeführt werden.
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Es sei bemerkt, daß die Bezeiclmungen t'Arzneimittel" und "Nahrungsmittel"
in dieser Beschreibung in ihrem weitesten Sinne gebraucht werden; sie umfassen beispielsweise
auch Säuglings- und Kindernahrung sowie diätetische Produkte.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen, welchee dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich
bekannter Weise eine Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäure der allgemeinen
Formel
worin n wie oben festgelegt ist, in der festen Phase oder in wäßriger
und/oder polarer organischer Lösung mit Salzen mit einem Gehalt an M+2-Ionen und/oder
mit Komplexen von M+2-Ionen mit einer niedrigeren Stabilitätskonstante als die des
herzustellenden Metallionenkomplexes von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren,
wie Acetatkomplexen, und, im Falle daß X+Z Kaliumionen enthält, wahlweise auch mit
Kaliumhydroxyd, wobei M+Z wie oben festgelegt ist, oder mit einer oxydierten Form
dieser Reaktionsteilnehmer umgesetzt wird und im Falle der Einführung der Metallionen
in einer höheren Oxydationsetufe als nach den Festlegungen von M+z der erhaltene
Metallionenkomplex von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren reduziert wird.
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Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Art und die Konzentrationsverhältnisse
ßer als Ausgangsstoffe verwendeten Metallsalze und/oder Metallkomplexe passend zu
wählen. Durch passende Wahl der Verhältnisse der Metallsalz- beziehungsweise Metallkomplexausgangsstoffe
können die Verhältnisse der einselnen Arten von Metallionen in diesen Polymetallkomplexen
beziehungsweise Produkten von gemeinsamen Fällungen in einem weiten Bereich variiert
werden.
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Wie bereits erwähnt wurde, können die erfindungsgemäßen Metallionenkomplexe
von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I auch durch Reaktionen
in der testen Phase hergestellt werden. Eine derartige Reaktion tritt ein, wenn
eine homogene Mischung der Ausgangssubstanzen, das heißt einer Oligo- beziehungsweise
Polygalakturonsäure der Formel II
und von Metallsalzen und/oder
-komplexen mit M+Z-Ionen, tablettiert wird. Unter dem beim Tablettieren angewandten
hohen Druck geht die Reaktion auch in der festen Phase unter Bildung der gewünschten
Yetallionenkomplexe vor eich.
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Es ist auch zu bemerken, daß auch Metallealze und/oder Metallkomplexe,
welche die essentiellen Metalle in höheren Oxydationsetufen als die oben angegebenen
enthalten, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Metallionenkomplexe von Oligo-
beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I verwendet werden können. In solchen
Fällen werden die erhaltenen höher oxydierten Zwischenprodukte wie bereits erwähnt
durch an sich bekannte Verfahren zur Ersielung der herzustellenden Endprodukte reduziert.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als 3eschränkung auf
zufassenden Beispiele näher erläutert. Am Ende des Beispieles 1 ist auch eine Verfahrensweise
zur Herstellung von als Ausgangs substanzen verwendeten Oligo- und Polygalakturonsäuren
gebracht. Dabei handelt es sich um eine chemische Hydrolyse, es kann Jedoch auch
eine enzymatische Hydrolyse durchgeführt werden.
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Die Stellungen der in den Ultrarotabsorptionsspektren der nach den
Beispielen 1 bis 12 hergestellten Metalldecagalakturonate erscheinenden charakteristischen
Oarboxyln banden sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle
5
| Metallion Stellung der Carboxylatbande |
| in |
| cm-1 |
| asymmetrisch symmetrisch |
| Chrom+3 1630 1413 |
| Vanadyl+2 1635 1405 |
| Molybdänyl+1 1634 1404 |
| Magnesium+2 1632 1431 |
| Kobalt+2 1626 1419 |
| Zink+2 1625 1419 |
| Eisen+2 1623 1416 |
| Nickel+2 1622 1416 |
| Mangan+2 1619 1419 |
| Calcium+2 1613 1424 |
| Kupfer+2 1599 1415 |
| Kalium+1 1611 1414 |
Beispiel 1 Herstellung von Kupfer (II)/Kalium/(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurde 1 1 einer 0,1 m Lösung von Kupfer(II)-sul£at in
destilliertem Wasser zu 10 1 einer 0,25%-igen Lösung von Decagalakturonsäure in
destilliertem Wasser (pH-Wert = 3,5) unter kräftigem Rühren beziehungsweise 8chütteln
zugegeben.
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Es schied sich ein grünes Gel aus. Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht stehengelassen, worauf die freigesetzte Schwefelsäure mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
neutralisiert wurde. Diese Mischung wurde noch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen,
worauf die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und der gelähnliche Rückstand abzentrifugiert
wurde. Die erhaltene 8ubstanz wurde in etwa 2 1 destilliertem Wasser suspendiert
und erneut zentrifugiert.
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Dieser Wascharbeitegang wurde zur Entfernung der Spuren von Kupfer(II)-sulfat
3- beziehungsweise 4-mal wiederholt. So wurden 391 g eines Geles mit einem Gehalt
an 4,7 Gew.-% Trockensubstanz erhalten. Das Gel wurde bei 6000 getrocknet, wodurch
22,) g Kupfer(II)/Kalium(I)-decagalakturonat erhalten wurden.
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Analyse: Cu - 14,4%, C = 32,9%, H 3 3,0%, 0 - 49,7%, K = 1s0°,ó.
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Die als Ausgangsstoff verwendete Decagalakturonsäure ist wie folgt
hergestellt worden: a) Herstellung von Polygalakturonsäure aus Pektin Es wurden
50 g Pektinpulver (aus Äpfeln, Zitronen,
Zuckerrüben beziehungsweise
Sonnenblumen) in einer Reibschale beziehungsweise einem Mörser mit 1 000 cm³ Wasser
homogenisiert. Die Suspension wurde über Nacht stehengelasser, worauf 4 000 cm³
destilliertes Wasser zugesetzt wurden. Das erhaltene homogene Sol wurde mit einer
0,1 n Alkalihydroxylösung alkalisch (auf einen pH-Wert von 10) gemacht, worauf zur
Mischung 5 g Natriumchlorid beziehungsweise Aluminiumchlorid zum Katalysieren der
Zersetzung zugegeben wurden. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
(23°C) stehengelassen; während dieses Zeitraumes wurde das verbrauchte Alkali fortlaufend
ergänzt. Nach 2 Stunden langen Stehen wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 0,5 angesäuert und die erhaltene partiell veresterte Polygalakturonsäure
mit Alkohol gefällt. Das erhaltene Produkt wurde mit destilliertem Wasser homogenisiert,
der pH-Wert der Mischung wurde mit einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxydlösung auf
4,5 t 0,5 eingestellt und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Die obigen
Hydrolyse- und Pällungsetufen wurden 2-mal wiederholt. Die als Produkt erhaltene
Polygalakturonsäure mit hohem Molekular gewicht wurde durch Zentrifugieren abgetrennt,
mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und bei 6000 getrocknet. 80 wurden 21 bis
25 g Polygalakturonsäure erhalten. Der Polymerisationsgrad des erhaltenen Produktes
betrug 20 bis 145-Je nach der Art des Ausgangspektines.
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Analyse: C = 40,4% K = 5,3%, O=54%, - OCH3 = 0,1% = COOH = 4,8 Milliäquivalente/g,
Asche = 0,47%.
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b) Herstellung von Decagalakturonsäure aus Polygalakturonsäure Es
wurden 25 g der wie vorstehend beschrieben hergestellten Polygalakturonsäure mit
800 bis 900 cm3 einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxydlösung vermischt und die Mischung
mit einem pH-Wert von 4,5 wurde zur Erreichung des vollständigen Lösens über Nacht
stehengelassen. Das erhalten ne homogene Sol wurde mit etwa 150 cm³ einer wäßrigen
0,1 n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und die Mischung wurde 1
Stunde lang zum 8ieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, das Produkt wurde mit
Alkohol gefällt und die gefällte gereinigte Substanz wurde bei 600C getrocknet.
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So wurden 18 bis 20 g eines hauptsächlich aus Decagalakturonsäure
bestehenden Produktes, welches höohetene 1% höhere beziehungsweise niedrigere Polymere
enthielt, erhalten Das Produkt zersetzte sich bei etwa 150°C; es löste sich leicht
in wäßrigen Säuren (pH-Wert r O bis 3).
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Charakteristische Banden des Ultraror-Absorptionsspektrums waren
wie folgt: 3 440 cm-1 ( - OH in H-Brückenbindung), 2 936 cm1 (aliphatisches C -2
600 cm-1 (dimeres - COOH), 1 745 cm-1 (aliphatisches - COOH), 1 400 cm-1 (C - H
- Deformation), 1.330 cm-1 (C - O - H - Deformation), 1 216 cm-1 (COH -, OCH - und
OCH - Deformation); 1 140 cm-1 (Co, C - o, C -1 096 cm-1, 1 070 cm-1 und 1 050 cm
1 (OOH - Deformation), 1020 cm-1, 950 cm-1, 880 cm-1 und 830 cm-1 (Pyranring, Skelettschwingung)
und 630 cm-1 (= OH = Deformation).
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Analyse: Für C60H82O61 berechnet: C = 40,5%, H = 4,6%, O = 54,9%;
gefunden: C = 40,1%, H = 4,1%, O = 55,8%, Beispiel 2 Herstellung von Kobalt(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurden 2 1 einer wäßrigen 0,1 m Kobalt(II)-sulfatlösung
zu 8 1 einer 0,3%-igen Lösung von wie am Ende des Beispielee 1 beschrieben erhaltener
Decagalakturonsäure in destilliertem Wasser (pH-Wert 1 3) unter kräftigem Rühren
beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein rosatarbenec Gel aus. Die
Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen und die freigesetzte Schwefelsäure
wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert. Nach 3 Tage langem
Stehen wurde das Gel durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren
von Kobalt(II)-sulfat mit Wasser gewaschen. 80 wurden 1 700 g eines Gele mit einem
Trockensubstanzgehalt von 1,5 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 6000 getrocknet,
wodurch 25,5 g Kobalt(II)/Kalium(I)-decagalakturonat erhalten wurden.
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Analyse: Co - 14,1%, C - 32,3%, H - 3,9%, 0 = 49,7%, K - 0,3%.
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Beispiel 3 Herstellung von Eisen(II)/Ralium(I)-decagalakturonat durch
gemeinsame Fällung Es wurden 2 1 einer wäßrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung zu
8 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert 1 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Zur Verminderung der gegebenenfalls vorliegenden Eisen+3-Ionen
sind der Eisen(II)-sulfatlöeung vor deren Einführen in die Mischung 2 g L-Ascorbinsäure
oder eine geringe Menge Eisenpulver zugesetzt worden. Es schied sich ein grünliohweißes
Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei RnIlrntemperatur
stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung
der Spuren von Eisen(II)-suifnI; mit einer verdünnten wäßrigen L-Ascorbinsäurelösung
gewaschen.
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80 wurden 579 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 3,9
Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 60°O getrocknet, wodurch 22,6 g Eisen(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
erhalten wurden.
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Analyse: Fe 1 13,2%, C - 35,3%, H = 4,3%, 0 1 47,2%, K = 0,6%.
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Beispiel 4 Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)--decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurde eine homogene Mischung aus 1 1 einer wäßrigen
0,1
m Eisen(II)-sulfatlösung, 100 cm³ einer wäßrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung und
30 om3 einer wäßrigen 0,1 m Kobalt(II)-sulfatlösung zu 10 1 einer 0,3%-igen wäßrigen
Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure
(pH-Wert 1 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Zur Verminderung
der gegebenenfalls vorliegenden Eisen+3-Ionen ist der Lösung der genannten Sulfate
vor deren Einführen in die Mischung L-Ascorbinsäure zugesetzt worden. Nach 1 Minute
wurde zur obigen Mischung eine Mischung aus 1 1 einer wäßrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung
(ist vorher mit L-Ascorbinsäure reduziert worden) und 100 cm³ einer wäßrigen 0,1
m Kupfer(II)-sulfatösung zugegeben. Es schied sich ein dunkler gräulichgrüner Niederschlag
aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
neutralisiert. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Wasser bis zur
Erreichung des Freiseins von Salzen gewaschen und bei 60°C getrocknet. So wurden
30 g des gewünschten Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)-decagalakturonates als Produkt
der gemeinsamen Fällung erhalten.
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Analyse: Pe " 4,8%, Ou o 4,35%, Co o 0,06%, 0 1 39,0%, H -O = 46,5%.
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Die Zusammensetzung des Produktes konnte durch Ändern dor Verhältnisses
der Fällmittel abgewandelt werden.
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Beispiel 5 Herstellung von Zink(II)/Kalium(I)-decagalakturonat durch
gemeinsame Fällung Es wurden 2 1 einer wäßrigen 0,1 m Zink(II)-sulfatlösung
zu
8 1 einer wäßrigen 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert 1 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Es schied sich ein weißes flaumiges beziehungsweise flockiges
Gel aus. Die freigesetzte Schwefelnire wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
neutralisiert und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wurde das Gel durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren
von Zink(II)-sulfat mit Wasser gewaschen. So wurden 700 g eines Geles mit einem
Trockensubstanzgehalt von 2,6 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 6000 getrocknet,
wodurch 18,2 g Zink(II)/Kalium(I)-decagalakturonat erhalten wurden.
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Beispiel 6 Herstellung von Mangan(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurden 2 1 einer wäßrigen 0,1 m Mangan(II)-acetatlösung
zu 7 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert 1 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Es schied sich ein braunes Gel aus. Die freigesetzte Essigsäure
wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die Mischung wurde
3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren
abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Mangan(I1)-aoetat mit Wasser gewaschen.
So wurden 1 105 g
eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von
2,2 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 60°C getrocknet, wodurch 24,3 g Mangan(II)/Kalium(L)-decagalakturonat
erhalten wurden.
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Analyse: Mn = 12,7%, C = 34,1%, H = 4,7%, O = 48,5%, K = 0,9%.
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Beispiel 7 Herstellung von Magnesium(II)/Kalium(I)--decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurden 400 cm3 einer wäßrigen 1 Magnesiumsulfatlösung
zu 7 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende des Beiepielee 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert 1. 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Es schied eich ein weißes Gel aus. Die Mischung wurde 1 Tag
lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf sie mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und noch 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten wurde. Das Gel wurde
durch Zentrifugieren abgetrennt und 3-mal mit 10%-igen wäßrigem Äthanol gewaschen.
80 wurden 870 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,5 Gew.-% erhalten.
Das Gel wurde bei 6000 getrocknet, wodurch 21,7 g Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten wurden.
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Analyse: Mg = 5,5%, K = 2,8%, C = 34,9%, H = 4,7%, O = 49,9%.
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Beispiel 8 Herstellung von Nickel(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Ee wurde 1 1 einer wäßrigen 0,2 m Nickel(II)chloridlösung
zu 6 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende don Beispieles 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert - 3) unter langsamem Rühren beziehungsweise
Schütteln zugegeben. Ee schied sich ein helles grünlichbraunes Gel aus.
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Die Mischung wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur stehengelassen und
die freigesetzte Salzsäure wurde mit einer waßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert.
Die Mischung wurde 1 Woche lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das auegeschiedene
Gel wurde durch Zentrifugieren entfernt und zur Entfernung der Spuren von Nickel(II)-chlorid
gewaschen. So wurden 700 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,6 Gew.-%
erhalten. Das Gel wurde bei 6000 getrocknet, wodurch 17,5 g Nickel(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
erhalten wurden.
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Analyse: Ni " 14,0%, C 1 35,0%, H , 3,1%, 0 1 .47%, K - 0,4%.
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Beispiel 9 Herstellung von Chrom(III)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurde 1 1 einer wäßrigen 0,06 m Chrom(III)-sulfatlösung
zu 7 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben
erhaltener Decagalakturoneäure (pH-Wert = 3) unter Rühren beziehungsweise Schütteln
zugegeben. Es rohied sich ein violette Gel aus Die Mischunr:
wurde
über Nacht stehengelassen, worauf die freigesetzte Schwefelsäure mit einer Natriumhydroxydlösung
neutralisiert wurde. So wurden 1 860 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt
von 1 Gew.w% erhalten. Beim Erhitzen auf 80 0C verlor das Gel Wasser und ging in
eine gründliche Substanz über.
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Das durch die obige Verfahrensweise erhaltene Gel war ein Außenspärenaquokomplex.
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Der Innensphärenkomplex konnte wie folgt erhalten werden: Es wurde
1 1 einer wäßrigen 0,033 m Kaliumbichromatlösung mit verdünnter Schwefelsäure auf
einen pH-Wert von 3 angesäuert und zu 10 1 einer 0,2igen wäßrigen Lösung von wie
am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert r 3)
zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt beziehungsweise
geschüttelt und danach auf 60°C erhitzt, worauf zur Mischung unter kräftigem Rühren
beziehungsweise Schütteln 100 cm³ einer auf 60°a vorerhitsten wäßrigen m Hydrazinsulfatlösung
zugegeben wurden. Die Mischung wurde zunächst orange, dann gelblichbraun, später
bräunlichgrün und schließlich schied sich ein grünes Gel unter Stickstoffentwicklung
aus. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen, worauf din
freigesetzte
Schwefelsäure mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert wurde. Die erhaltene
Mischung wurde 3 Tage lang stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt
und zur Entfernung der Spuren von Hydrazinsulfat 4-mal mit Wasser gewaschen. Das
Gel wurde bei 1050C getrocknet, wodurch 23 g Chrom(III)/Ealium(I)--decagalakturonat
erhalten wurden.
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Beispiel 10 Herstellung von Molybdänyl/Kalium(I)--decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurden 7 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung von wie am
Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert 1 3) zum
Sieden erhitzt und zur heißen Lösung 200 am3 einer heißen wäßrigen m Kaliummolybdatlösung
(pH-Wert - 7) zugegeben. Die erhaltene heiße homogene Mischung (pH-Wert - 5) wurde
kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt und es wurde ein großer Ueberschuß (200
cm³) einer wäßrigen m Hydrazinchloridlösung zugesetzt.
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Es bildete eich eine dunkelblaue Lösung, aus welcher sich ein dunkelblauer
Niederschlag ausschied. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt,
1-mal mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. So wurden 30 g MolybdGnyldecagalakturonat
erhalten.
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Auf Grund von Elektronenspinresonanzuntersuchungen (ESR-Untersuchungen)
enthielt das Produkt Molybdän im 5-wertigen Zustand als Molybdänyl(I)-ionen.
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Analyse: Mo = 32,2%, C - 22,5%, H 1 2,96%, 0 - 42,2%, K = 0,6%.
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Vanadyl/Kalium(I)-decagalakturonat konnte durch eine analoge setzung
hergestellt werden. Die Ultrarotspektrenangaben auch dieser letzteren Verbindung
sind in der weiter oben gebrachten Tabelle 5 zusammengestellt.
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Beispiel 11 Herstellung von Chrom(III)/Mangan(II)/Zink(II)/Kupfer(II)/Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurde eine homogene Mischung aus 1 1 einer wäßrigen
0,1 m Mangan(II)-sulfatlösung, 300 om3 einer wäßrigen 0,1 m Zink(II)-sulfatlösung,
60 cm³ einer wäßrigen 0,1 1 Kupfer(II)-sulfatlösung, 10 cm³ einer wäßrigen 0,06
m Chrom(III)-sulfatlösung, 100 em3 einer wäßrigen m Magnesiumsulfatlösung und 10
cm³ einer wäßrigen m Kaliumchloridlösung zu 10 1 einer 0,3%-igen wäßrigen Lösung
von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert
1 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Nach 1 Minute langem
Rühren beziehungsweise Schütteln wurde der pH-Wert der Mischung mit einer wäßrigen
0§1 n Kaliumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Die einen grünlichbraunen Niederschlag
enthaltende Yisohung wurde 3 Tage stehengelassen, worauf das Gel durch
Zentrifugieren
abgetrennt, gewaschen und bei 6000 getrocknet wurde. So wurden 25 g Chrom(III)/Mangan(II)/Zink(II)/Kupfer(II)/Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat
als Produkt der gemeinsamen Pällung erhalten.
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Analyse: Mg = 3$, K = 1%, Cr = 0,09%, Mn = 2,6%, Zn = 2,2%, Cu =
0,7%.
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Beispiel 12 Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Ko.o balt(II)/Zink(II)/Mangan(II)/Magnesium(II)/Chrom(III)/Kalium(I)-decagalakturonat
durch gemeinsame Fällung Ee wurde eine homogene Mischung aus 500 cm3 einer wäßrigen
0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung, 50 cm³ einer wäßrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung,
15 cm3 einer wäßrigen 0,1 m Kobalt(II)-sulfatlösung, 500 cm3 einer wäßrigen 0,1
m Mangan(II)-sulfatlösung, 150 cm3 einer wäßrigen 0,1 m Zink(II)-sulfatlösung, 5
cm3 einer wäßrigen 0,06 m Chrom(III)-sulfatlösung, 50 cm³ einer wäßrigen m Magnesiumsulfatlösung
und 10 cm³ einer wäßrigen m Kaliumchloridlösung zu 10 1 einer 0,3%-igen wäßrigen
Lösung von wie am Ende den Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure
unter Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben und der pH-Wert der Mischung wurde
mit einer wäßrigen Kaliuhhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Der ausgeschiedene
schwarze Niederschlag wurde durch Zentrifugieren entfernt, gewaschen und bei 600C
getrocknet. So wurden 26 g Eisen(II)/tupfer(II)/Kobalt(II)/Zink(II)/Mangan(II)/Magnesium(II)/Chrom(III)/Kalium(I)-decagalakturonat
als Produkt der gemeinsamen Pällung erhalten.
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Analyse: Mg = 1%, K = 0,1%, Cr = 0,05%, Mn = 1%, Zn = 1,3%, Cu =
0,8%, Fe = 2%, Co = 0,03%.
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Beispiel 13 Herstellung von Eisen(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von dessen Ausgangsstoff unter
Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure (mit n = 140) in 20 cm 3 destilliertem
Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit etwa 600 bis 700 cm³
einer wäßrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf 5,5 eingestellt. Die Mischung wurde
zur Erreichung des Lösens über Nacht stehengelassen. Das erhaltene homogene Sol
wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln mit 10 1 einer wäßrigen 0,1
m Eisen(II)-sulfatlösung vermischt.
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Es schied sich ein grünlichweißes Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure
wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung
wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren
abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Eieen(II)-eulfat 3-mal mit destilliertem
Wasser gewaschen.
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Es wurde bei 60°a getrocknet. 80 wurden 275 g Eisen(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
erhalten.
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Analyse: Fe = 7,7%, C = 31,0%, H = 3,9%, K = 6,9%, O = 50,4%.
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Beispiel 14 Herstellung von Kupfer(II)/Kalium(I)-poly galakturonat
Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von dessen Ausgangs stoff
unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure (mit n = 140) in 20 l destilliertem
Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit etwa 500 cm3 einer wäßrigen
2 n Kaliumhydroxydlösung auf 5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Erreichung des
Lösens über Nacht stehengelassen. Zum erhaltenen homogenen Sol wurden 10 1 einer
wäßrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung zugegeben, worauf sich ein grünes Gel ausschied.
Das Gol wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von
Eupfer(II)-sulfat 3-mal mit destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde bei 600C getrocknet,
wodurch 286 g Kupfer(II)/Kalium(I)-polygalakturonat erhalten wurden.
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Analyse: Cu = 11,4%, K - 3,9%, 0 1 32,9%, H " 5,0%, 0 " 47%, Beispiel
15 Herstellung von Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat Es wurden 250 g wie im
Beispiel 1 bei der Herstellung von dessep Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben
erhaltene Polygalakturonsäure (mit n = 140) in 20 l destilliertem Wasser suspendiert
und der pH-Wert der Suspension wurde mit 800 cm3 einer wäßrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung
auf 6,5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Erreichung des Lösens
über
Nacht stehengelassen. Zum erhaltenen homogenen Sol wurden unter kräftigem Rühren
beziehungsweise Schütteln 10 1 einer wäßrigen 0,1 m Kobalt(II)-oulfatlösung zugegeben
Es schied sich ein rosafarbenes Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit
einer wäßrigen Saliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde
3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren
abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Kobalt sulfat 3-mal mit destilliertem
Wasser gen waschen. Es wurde bei 60°C getrocknet, wodurch 280 g Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
erhalten wurden.
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Analyse: Co = 9,0%, K = 5,5%, C = 31,6%, H = 5,6%, O = 48%.
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Beispiel 16 Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)/Ka-Iium(I)-polygalakturonat
durch gemeinsame Fällung Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von
dessen Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure (mit
n = 140) in 301 destilliertem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension
wurde mit etwa 500 cm3 einer wäßrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt.
Die Mischung wurde zur Erreichung des Lösens über Nacht stehengelassen. Zum erhaltenen
homogenen Sol wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 10 1 einer
wäßrigen Lösung von Metallsalzen, die hinsichtlich Eisen(II)-sulfat 0,1 molar, hinsichtlich
Kupfer(II)-sulfat 0,01 molar und hinsichtlich Kobalt(II)-sulfat 0,001 molar war,
zugegeben.
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Es schied sich ein dunkles grünlichgraues Gel aus. Die freigesetzte
Schwefelsäure wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die
erhaltene Mischung wurde
3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, 3-mal mit destilliertem Wasser gewaschen
und bei 60 0C getrocknet. So wurden 247 g Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten.
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Analyse: Fe = 5,2%, Cu = 4,1%, Co = 0,05%, C = 39,1%, H = 5,9% o
n Beispiel 1? Herstellung von Tabletten Es wurde eine Mischung aus 400 mg wie im
Beispiel 7 beschrieben hergestelltem Magnesium(II)/Kalium(I)-deoa galakturonat und
100 mg wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem Eisen (II)/Kupfer(II)Kobalt(II)-decagalakturonat
zu einem feinen Pulver vermahlen und das erhaltene Pulver wurde zu Tabletten mit
Gewichten von Je 0,5 6 gepreßt. Zur Behandlung der Blutarmut beziehungsweise Anämie
wurden den Patienten täglich 1 bis 3 Tabletten verabreicht.
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Beispiel 18 Herstellung von Tabletten Es wurden 1 000 mg feingemahlene
Decagalakturonsäure 695 mg feingemahlenes Eisen(II)-sulfatheptahydrat, 62,42 mg
feingemahlenes Kupfer(II)-sulfatpentahydrat und 7,025 mg feingemahlenes Kobalt(II)-sulfatheptahydrat
miteinander innig vermischt. Zur Mischung wurden 235,5 mg Pektin als
Bindemittel
zugegeben. Die Mischung wurde erneut homogenisiert und dann unter sehr hohem Druck
(10 t/om2) zu Tabletten mit Gewichten von je 0,5 g gepreßt. Auf die Wirkung des
hohen Druckes hin setzte eine Reaktion in fester Phase ein und es bildete sich der
gewünschte betreffende Metallkomplex von Decagalakturonsäure, nämlich Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)-decagalakturonat,
Patentansprüche