DE2740081A1

DE2740081A1 - Antitumoral wirkende mittel

Info

Publication number: DE2740081A1
Application number: DE19772740081
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Bierling; Delf Dipl Chem Dr Schmidt; Gerhard Dieter Dipl Chem Wolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-09-06
Filing date: 1977-09-06
Publication date: 1979-03-15

Description

Antitumoral wirkende Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bekannten wasserlöslichen Homo- oder Copolymerisaten als antitumoral wirkende Mittel.
Es ist schon bekannt geworden, daß copolymere, komplexe CuII- und CoII-Salze der Äthylenmaleinsäure gegen das Walker-Sarkom wirksam sind sJ.Med.Chem. 12 (1969), 1180J.
Polyäthylen-Sorbitanmonooleat (Tween 80) ist schon für die Immunisierung gegen den hyperdiploiden Ehrlich-Tumor verwendet worden 2xperientia 29(1973), 710/.
Weiterhin wurden Polykationen verschiedenen Typs, z.B. Polyamidamine, Poly-N-morphinoaethylacrylamid und N-Oxid-Polymere auf Hemmung der Metastasierung geprüft mit dem Ergehnis, daß nur die Tumorzellaussaat, nicht aber das Metastasenwachstum in situ bzw. Lymphknotenmetastasen beiflußt werden konnten [J.Med.Chem. 16 (1973), 496ç.
Ferner wurde die Wirksamkeit von Polymeren mit Carboxyl Q gruppen gegen das Sarkom 180 in Abhängigkeit vom Molekulargewicht, der Ladungsdichte sowie der Metall-Bindungsfähigkeit der Polycarboxylgruppen beschrieben BDissertation Abstr.Intern.B 33 (1973), 57452.
Polyanionen, z.B. Poly-Ammoniumacrylat, Acrylsäure-acrylamid sowie Copolymere des Äethylen-Maleinsäureanhydrid sollen im Zusammenhang mit ihrer Antitumorwirkung einen Heparin-ähnlichen Effekt, daneben eine Virushemmung besitzen und außerdem die Immunreaktionen steigern zJ.Med.Chem. 17 (1974), 1335g.
Andere Autoren prüften auf Verhinderung der Cytotoxizität von Quarz auf Kulturen von Makrophagen JBrit.J.Pharmacol. 38, (1970L7, wobei sich je nach Versuchsanordung Wirkungsunterschiede zwischen sterisch verschiedenen Formen des Moleküls ergaben.
Ein Kondensat aus Poly-oxypropylen und Poly-oxyaethylen (Pluronic F 68) erwies sich als wirksam gegen den Metastasenangang des Walker 256 Ascites Tumors, wahrscheinlich durch Beeinflussung der Blutgerinnungsfähigkeit CCancer 29 (1972), 171j.
In therapeutischen Versuchen am Sarkom 180 mit polymeren Pyrimidin-Verbindungen vom Typ N-Puryl- (oder pyrimidyl)-N-puryl-pyrimidyl-aethylendiamin zeigte sich eine 25 %ige Verlängerung der Uberlebenszeit der tumortragenden Mäuse, wobei die zusätzliche Einführung von 1-Deoxy-ribose-5-fluoropyrimidin in das Molekül die Wirkung verstärkte.
Aus allen diesen Arbeiten geht hervor, daß die Antitumorwirkung der bisher untersuchten Polymere an den verwendeten experimentellen Tumoren oft nur an der unteren Grenze der Signifikanz liegt und verschiedentlich nur auf prophylaktische oder adjuvantive Effekte beschränkt ist. Nachteilig erscheint außerdem, daß die zitierten Untersuchungen vielfach an allogenen, zur Spontanregression neigenden Mäusetumoren und nicht systematisch und unter kliniknahen Versuchsanordnungen durchgeführt wurden. Meist fehlen Angaben zur Toxizität der Präparate, obwohl die Applikation hoher Dosierungen von Substanzen mit einem Molekulargewicht von über 30 000 eine mangelhafte Ausscheidung bzw. Speicherung in den Geweben vermuten läßt.
Es wurde nun gefunden, daß wasserlösliche Homo- oder Copolymerisate, die zumindest zum Teil aus ungesättigten Mono-oder Polyhydroxyverbindungen oder deren Derivaten, wie Estern oder Urethanen, aufgebaut sind, starke antitumorale Eigenschaften besitzen.
Überraschenderweise zeigen diese Substanzen im Molekulargewichtsbereich von 1000 bis 50 000 signifikante kurative Wirkungen an soliden Tumoren syngener Systeme in einem breiten Dosisbereich von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg unter kliniknahen Versuchsanordnungen und Applikationsarten. Die therapeutische Breite der Substanzen erweist sich dabei also ungewöhnlich groß (LD 50, i.v.: 5000 mg/kg, therapeutische Dosis: 0,5 bis 500 mg/kg).
Die erfindungsgemäßen Mittel stellen somit eine wichtige Bereicherung der Therapie dar.
Besonders eignen sich als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Mittel Homo- oder Copolymerisate der folgenden Formeln: Darin bedeuten R' Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl, A Wasserstoff oder Methyl B Wasserstoff oder Methyl Y und Z Einheiten von mit den ungesättigten Homo- oder Polyhydroxyverbindungen bzw. deren Derivaten copolymerisierbaren Monomeren mit der Maßgabe, daß die Wasserlöslichkeit des Copolymerisats gewährleistet ist, q 30 bis 100 Mol.-%, P 0 bis 70 Mol.-% und r 0 bis 70 Mol.-%.
Als copolymerisierbare Monomere Y und Z können beispielsweise verwendet werden: Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Acrylsäure, gegebenenfalls in Salzform, Acrylamid, Fumar- oder Maleinsäurehalbamide, gegebenenfalls in Salzform, Styrol, Hydroxyalkyl-(meth)-acrylat, Sulfoalkyl-(meth)-acrylat, Vinylpyrolidon, Vinylcaprolactam, Vinylpyridin, Vinylimidazol, Allylhydantoin oder Methacrylsäuresalicylat.
Die Mengenanteile der einzelnen Comonomeren, die die erfindungsgemäß verwendbaren Copolymerisate aufbauen, lassen sich in weiten Grenzen variieren. Jedoch muß die Zusammensetzung derart gewählt sein, daß ein wasserlösliches Copolymerisat entsteht.
Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Homo- oder Copolymerisate, die ungesättigte Mono- bzw. Polyhydroxyverbindungen enthalten und/oder deren Derivate sind folgende: Die erfindungsgemäß verwendeten ungesättigten Mono-bzw. Polyhydroxyverbindungen sind bekannt. Aus diesen Substanzen können nach bekannten Verfahren durch Veresterung zahlreiche Ester und durch Umsetzung mit Isocyanaten die entsprechende Urethane hergestellt werden.
Die Hertellung der Homo- und Copolymerisate aus den Monomeren erfolgt durch radikalische Polymerisation mit Hilfe von Peroxiden, z.B. Benzoylperoxid, Di-tert.-Butylperoxid, Dilauroylperoxid, Dicumylperoxid, tert .-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, Diacetylperoxid, Percarbonsäureestern, (z.B. tert.-Butylperacetat, -perbenzoat, -peroktoat, -perpirallat, -perisobutynat), Percarbonaten (z.B. Isopropylperoxiddicarbonat, Äthylhexylpercarbonat) Arylsulfonylperoxiden (z.B. Acetylcyclohexansulfonylperoxid) oder Azoverbindungen (z.B. Azodiisobuttersäurenitril). Grundsdtzlisll könnejj alle üblichen Polymerisationstechniken angewandt werden. Bevorzugt sind die Substanz-, Lösungs-und Fällungspolymerisation. Homopolymerisate werden besonders durch Polymerisation in Substanz erhalten, bei den Co- und Terpolymerisaten wird die Lösungs- und Fällungspolymerisation bevorzugt.
Nun lassen sich aber einige ungesättigte Hydroxyverbindungen selbst nicht homo- oder copolymerisieren. Homo- oder Copolymerisate, die Hydroxylgruppen enthalten sollen, können jedoch dadurch hergestellt werden, daß man entsprechende Ester homo- oder copolymerisiert, und nachträglich Verseifung der Estergruppen zu den Hydroxygruppen vorzugsweise nach Zemplen am Polymeren durchführt.
Die erfindungsgemäßen polymeren Mittel haben bei äußerst niedriger Toxizität eine starke antitumorale Wirkung gegen tierische und menschliche Tumoren und sollen daher zur Bekämfpung von durch Tumoren verursachten Erkrankungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel wurden hergestellt, indem man die Wirkstoffe in physiologischer Kochsalzlösung löst.
Die dabei erhaltenen Lösungen wurden intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär appliziert. Der therapeutische Dosierbereich reicht von 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 250 mg/kg. Die ungewöhnliche Breite dieses Bereichs beruht auf der enormen Ungiftigkeit der Wirkstoffe. Die Konzentrationen, in denen die Lösungen angewendet werden, liegen dementsprechend bei 0,05 bis 1 %.
Die in der Tabelle 2 aufgeführten Substanzen werden in zahlreichen Versuchen unter verschiedenen Testbedingungen am Mäusearkom 180, ein Teil von ihnen zusätzlich auch am Mäusefibrosarkom MCS 4 auf die Induktion von Tumorwirkungen geprüft (Tabelle 1).
Die Methodik der Untersuchungen an diesen beiden experimentellen Tumoren sind in den nachstehenden Versuchsbeschreibungen (a) und (b) enthalten. Aus den darin enthaltenen Angaben zur Versuchsauswertung geht hervor, daß Tumorgewichts-Indices S 0,5 als deutliche bzw. gute Wirkungen anzusehen sind.
Versuchsbeschreibung a) TUMOR-TESTE AM SARKOM MCS 4 AUF C57B1-MÄUSEN Tierart: C57B1-Mäuse Verfahren: Stammhaltung: 10-14 Tage nach letzter Transplantation Verimpfung einer Tumorsuspension des MCS4 in 0,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung s.c.
oder i.m. auf 20-22 g schwere C57B1-Mäuse.
Vorbereitung von Immun-Screening-Testen: 10-14 Tage nach lezter Transplantation Verimpfung von 8 x 105 Tumorzellen in 0,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung s.c. auf 20 g schwere C57B1-Mäuse.
Behandlung: Wahlweise i.p., s.c., i.m., i.v.-Injektion der erforderlichen Präparatlösung 1x7 Tage vor oder 7 Tage nach Tumortransplantation.
Versuchsdauer: Ab Tumortransplantation 4 Wochen.
Dann Abtötung der Tiere und Präparation der Tumoren.
Auswertungsparameter: Hemmung des Tumorwachstums.
Quantitative Ermittlung durch Errechnung eines Tumorgewichts-Index (TG-Index) nach der Formel TG-Index = Tumorgewicht der behandelten Tiergruppe Tumorgewicht der Kontrollgruppe Beurteilung der Ergebnisse: TG-Index 1,0-0,8 = keine Wirkung; 0,7-0,6 = Wirkungsandeutung; 0,5-0,4 = deutliche Wirkung; 0,3-0,2 = gute Wirkung; 0,1-0,0 = sehr gute Wirkung.
Rezidivfreiheit bei Versuchsende = Heilung. Beurteilung der Nebenwirkungen: Im Versuchsverlauf Feststellung der Tierverluste, Beurteilung des Allgemeinzustandes der Versuchstiere, Bestimmung der Körpergewichtsveränderung, Registrierung der Leukozytenzahlen im peripheren Blut, Suche nach makroskopischen Veränderungen an den Organen.
Versuchsbeschreibung b) TUMOR-TESTE AM SARKOM 180 AUF SWISS-MÄUSEN Tierart: Swiss-Mäuse Verfahren: Stammhaltung: Am 7. Tag nach letzter Transplantation Verimpfung von 1x106 Asciteszellen des Sarkoms 180 in 0,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung i.p. auf 20-22 g schwere Swiss-Mäuse (Koloniezucht).
Vorbereitung von Screening-Testen: Gleiches Verfahren wie Stammhaltung, jedoch Tumorzellverimpfung von 5 x 105 Asicteszellen in 0,3 ml s. c.
Behandlung: Wahlweise i.p., s.c., i.m., i.v.-Injektion der erforderlichen Präparatlösungen, insgesamt 1 x, entweder am 7. Tag vor Tumortransplantation oder am 7. Tag nach Tumortransplantation.
Versuchsdauer: 28 Tage. Dann Abtötung der Tiere und Präparation der Tumoren.
Auswertungsparameter: Hemmung des Tumorwachstums.
Quantitative Ermittlung durch Errechnung des Tumorgewichts-Indes (TG-Index) nach der Formel TG-Index = Tumorgewicht der behand. Tiergruppe G n ex Tumorgewicht der Kontrollgruppe Beurteilung der Testergebnisse: TG-Index 1,0-0,8 = keine Wirkung; 0,7-0,6 = Wirkungsandeutung; 0,5-0,4 = deutliche Wirkung; 0,3-0,2 = gute Wirkung; 0,1-0,0 = sehr gute Wirkung. Rezidivfreiheit nach 3 Monaten = Dauerheilung.
Beurteilung der Nebenwirkungen: Im Versuchsverlauf Feststellung der Tierverluste, Beurteilung des Allgemeinzustandes der Versuchstiere, Bestimmung der Körpergewichtsveränderungen, Registrierung der Leukozytenzahlen im peripheren Blut, Suche nach makroskopischen Veränderungen an den Organen.
Die Testergebnisse mit den aufgeführten Präparaten in der Tabelle 1 (Parameter: Tumorgewichts- (TG)-Index)lassen erkennen, daß die Substanzen sowohl am Sarkom 180, ein Teil von ihnen auch am Fibrosarkom MCS 4 bei verschiedenen Dosierungen und Applikationsarten sowie an verschiedenen Behandlungstagen deutliche Tumorhemmwirkungen zu induzieren vermögen.

Tabelle 1

Sarkom 180 Fibrosarkom MCS 4

Verbin- Dosis Appl. Behdlgs. Tumor- Dosis Appl. Behdigs. Tumor-

dung mg/kg Tag * gewichts mg/kg Tag * gewichts

1 x -Index 1 x Index

250 i.p. - 7 0,1 25 i.p. - 6 0,5

I 100 i.m. - 7 0,2 50 i.m. - 4 0,4

5 i.p. + 7 0,3 10 i.p. - 6 0,6

II 10 i.m. + 7 0,4 50 i.m. + 6 0,7

III lo i.p. + 7 0,2 100 i.p. + 6 0,5

10 i.m. - 7 0,2 100 i.m. + 6 0,6

IV 250 i.p. - 7 0,3 - - - -

250 i.m. + 7 0,6 - - - -

V 10 i.p. + 7 0,2 - - - -

10 i.m. + 7 0,3 - - - -

VI 50 i.p. - 7 0,4 250 i.p. - 7 0,5

50 i.m. + 7 0,3 10 i.m. - 6 0,6

VII 25 i.p. - 3 0,3 50 i.p. - 7 0,4

25 i.m. + 3 0,2 - - - -

VIII 103 i.p. + 7 - 0,1 100 i.p. + 10 0,2

25 i.m. + 7 0,2 25 i.m. + 6 0,2

Ix 1 i.v. - 7 0,2 0,05 i.v. - 3 0,46

1 i.v. + 7 0,3 0,25 i.v. - 3 0,52

X 1 i.v. - 7 0,36 0,05 i.v. + 2 0,54

5 i.v. + 7 1,09 10 i.p. - 7 0,49

XI 10 i.p. - 4 0,5 25 i.p. - 4 0,41

25 i.p. + 3 0,6 50 i.p. + 3 0,55

+ Tag - 7 = 7 Tage vor Tumortransplantation Tag + 7 = 7 Tage nach Tumortransplantation Die Strukturformeln der in der Tabelle 1 genannten Verbindungen I bis XI sind in der folgenden Tabelle 2 ersichtlich. Tabelle 2 Experimenteller Teil

1) Monomere Aus- Fp.:

beute % °C

1,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methylen-propan CH2O-CO-NH2

H2C=C 63,2 178-179

CH2O-CO-NH2

1,3-Bis-(methylamino-carboxi)-2-methylen-propan CH2O-CO-NH-CH3

H2C=C 97 84-86

CH2O-CO-NH-CH3

1,3-Bis-(iso-propylamino-carboxy)-2-methylen- CH2O-CO-NH-CH(CH3)2

propan H2C=C 87 104-105

CH2O-NH-CH(CH3)2

1,3-Bis-(propylamino-carboxy)-2-methylen-propan CH2O-CO-NH-CH2CH2CH3

H2C=C 99 83

CH2O-CO-NH-CH2CH2CH3

1,3-Bis-(butylamino-carboxy)-2-methylen-propan CH2O-CO-NH(CH2)3CH3

H2C=C 86 55-56

CH2O-CO-NH(CH2)3CH3

Aus- Fp.:

beute % °C

1,3-Bis-(cylcohexylamino-carboxy)-2-methylen-propan CH2O-CO-NH-#

H2C=C 89 161-162

CH2O-CO-HN-#

1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylen-propan CH2O-CO-HN-#

H2C=C 94 129-130

CH2O-CO-HN-#

1,3-Diacetoxy-2-methylen-propan CH2O-CO-CH3 Kp

CH2=C 82 96-98 °C

CH2O-CO-CH3

1,3-Dipropioxy-2-methylen-propan CH2O-CO-H2C-CH3 nD20

H2C=C 50 1,440

CH2O-CO-H2C-CH3

1,3-Dibenzoxy-2-methylen-propan CH2O-CO-# nD20

H2C=C 70 1,5521

CH2O-CO-#

Ausbeute Fp.: nd20

3-aminocarboxy-propen-1- CH2=CH 87

CH-O-CO-NH2

3-Methylamino-carboxi-propen-1- CH2=CH 80 1,4430 CH2-O-CO-NH-CH3

3-i-Propylamino-crboxo-propen-1 CH2=CH 40 1,4408

CH2-O-CO-NH-CH-(CH3)2

3-Butylamino-carboxy-propen-1 CH2=CH

CH2-O-CO-NH-(CH2)3CH3 83 1,4490

3-Cyclohexylamino-carbpoxy-propen-1 CH2=CH

CH2-O-CO-NH-# 90 30-32

3-Phenylamino-carboxy-propen-1 CH2=CH 65 70

CH2-O-CO-NH-#

Ausbeute Fp.:

% °C

3,4-Bis-(methyl-aminocarboxy)-buten-1 CH2=CH-CH-O-CO-NH-CH3 85,7 66-70

CH2-O-CO-NH-CH3

3,4-Bis-(isopropyl-aminocarboxi)-buten-1 CH2=CH-CH-O-CO-NH-CH-(CH3)2 87 96-99

CH2-O-CO-NH-CH-(CH3)2

3,4-Bis-(butyl-aminocarboxi)-buten-1 CH2=CH-CH-O-CO-NH-(CH2)3CH3 81,2 45

CH2-O-CO-NH-(CH2)3-CH3

3,4-Bis-(cyclohexyl-aminocrboxy)-buten-1 CH2=CH-CH-O-CO-NH-# 85 150-53

CH2-O-CO-NH-#

3,4-Bis-(phenyl-aminocarboxi)-buten-1 CH2=CH-CH-O-CO-NH-# 81 121-23

CH-O-CO-NH-#

Ausbeute Fp.: nD20

%

CH3 1,4590

2-Methylaminocarboxy-äthylmethacrylat CH2=C 68

COO-CH2-CH-O-CO-NH-CH3

CH3

2-Isopropyaminocarboxy-äthylmethaxrylat CH2=C 69,3

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-CH-(CH3)2 54-57

CH3

2-Butylaminocarboxy-äthylemthacrylat CH2=C 86 1,4602

COO-CH2-CH2-O-CONH-(CH2)3CH3

CH3

2-Cyclohexylaminocarboxy-äthylmethacrylat CH2=C 71 44-51

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-#

CH3

2-Phenylaminocarboxy-äthylmethylacrylat CH2=C 85 40-42

COO-CH2-CH2-O-CO-#

Ausbeute Fp.: nD20

% °C

2-Methylaminocarboxy-äthylacrylat CH2=CH

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-CH3 86,5 1,4630

2-Isopropylaminocarboxy-äthylacrylat CH2=CH 63 34-37

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-CR-(CH3)2

2-Butylaminocrboxy-äthylacrylat CH2=CH 71 1,4609

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-(CH2)3-CH3

2-Cyclohexylaminocarboxy-äthylacrylat CH2=CH 65,5 52-55

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-#

2-Phenylaminocarboxi-äthylacrylat CH2=CH

COO-CH2-CH2-O-CO-NH-# 88,5 59

2) Polymere Beispiel 1 Copolymerisat der Formel In 1200 Vol.-TeilenEssigsäureäthylester werden 430 Gewichtsteile 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan, 245 Gewichtsteile Maleinsäureanhydrid und 15 Gewichts-Teile tert.-Butylperoktoat gelöst. Nach 6-stündigem Rühren bei 800C läßt man die viskose Lösung abkühlen und versprüht sie in 3000 Volum-Teile Benzol, saugt das ausgefällte Polymerisat ab und trocknet.

Ausbeute: sSS Gewichts-Teile = 97 8 der Theorie.
Erweichungspunkt: 164-1830C; B rel.: 1,08.
Verseifung zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure der Formel In 2000 Vol.-Teilen Methanol werden 180 Gewichts-Teile Natriumhydroxid gelöst. Dann trägt man 540 Gewichts-Teile des Copolymerisats portionsweise ein und erhitzt die Suspension auf 650C. Nach 4 Stunden wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 485 Gewichts-Teile = 97,8 % der Theorie; BAY h 2021.
Beispiel 2 Copolymerisat der Formel In 1000 Vol. -Teilen Benzol werden 210 Gewichts-Teile N-Vinylpyrrolidon und 90 Gewichts-Teile 1,3-Bis-(methylaminocarboxy-)2-methylenpropan gelöst und auf 800C erwärmt. Nach Zugabe von 3 Gewichts-Teilen Azodiisobutyronitril wird 3 Stunden gerührt. Während dieser Zeit fällt das Polymere aus, es wird abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 285 Gewichts-Teile = 95 % der Theorie; BAY i 7433.
Erweichungspunkt: 183-187°C 4 real.: 1,11 (1 g/100 ml DMF bei 20°C) 1,81 (5 g/100 ml DMF) 2,41 (10g/100 ml DMF) Beispiel 3 Copolymerisat der Formel In 200 Volum-Teilen Wasser werden 20 Gewichts-Teile 1,3-Bis (-methylaminocarboxy) -2-methylenpropan und 20 Gewichts-Teile Dimethylaminoäthylmethacrylat gelöst und mit 0,8 Gewichts-Teilen Azodiisobutyronitril versetzt. Man erwärmt 2 Stunden unter Rühren auf 70-750C. Die Isolierung der in Lösung befindlichen Polymeren erfolgt nach dem Erkalten durch Ausfällen in 1000 Volum-Teilen Aceton. Nach dem Absaugen und Nachwaschen wird im Vakuum bei 500C getrocknet.
Ausbeute: 35,2 Gewichts-Teile = 88 % der Theorie.
Erweichungspunkt: 90-93 0C.
Beispiel 4 Polymeres 1 , 3-Bis- (methylamino-carboxy) -2-methylenpropan der Formel 100 Gewichts-Teile 1,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylenpropan werden mit 2 Gewichts-Teilen Di-tert.-butylperoxid versetzt und 5 Stunden auf 130-1400C erwärmt. Dann wird das viskose Polymere durch Eingießen und Ausrühren in Essigsäureäthylester gereinigt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wird das Homopolymerisat getrocknet.
Ausbeute: 83 Gewichts-Teile = 83 % der Theorie.
Erweichungspunkt: 122-130°C.
Beispiel 5 Copolymerisat aus 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Das Polymerisat (BAY h 2014) wird nach Beispiel 2 hergestellt. Es ist ein weißes hygroskopisches Pulver mit einem Erweichungspunkt von 152-1600C und einem K-Wert 24. Das Polymere besteht zu 28 % aus 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan und 72 % aus N-Vinylpyrrolidon, bestimmt durch N-Analyse.
Die Ausbeute beträgt 90 %.
Beispiel 6 Copolymerisat aus 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan und Vinylacetat Analog Beispiel 4 polymerisiert. man Vinylacetat und 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan in Substanz. Nach 5 Stunden werden die restlichen Monomeren im Vakuum abgezogen und das klare hochviskose Polymere ausgegossen. Bei Raumtemperatur erstarrt es zu einem spröden glasartigen Produkt mit einem K-Wert 47,5. Nach dem Verseifen ist das Polyol wasserlöslich.
Ausbeute: 92 %, s rel.: 1,61.
Beispiel 7 Terpolymerisat aus Styrol, Maleinsäureanhydrid und 1,3-Diacetoxy-2-methylenpropan Das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Polymerisat hat den K-Wert 57, einen Erweichungspunkt 208-2150C und fällt in 78 %iger Ausbeute an. Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslich.
Beispiel 8 Copolymerisat aus 1,3-Dipropioxy-2-mcthylenpropan und Acrylsäure In 78 %iger Ausbeute erhält man ein weißes Pulver, das wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, mit einem K-Wert 52 und einem Erweichungspunkt 176-184°C, Beispiel 9 Copolymerisat aus 1,3-Diproioxy-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Nach dem Verfahren in Beispiel 2 werden 30 Gewichts-% 1,3-Dipropioxy-2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon polymerisiert. Das Polymere ist ein weißes hygroskopisches und in Wasser lösliches Pulver mit einem Erweichungspunkt 156-1620C.
Ausbeute: 88 %.
Beispiel 10 Copolymerisat aus 1,3-Dipropioxy-2-methylenpropan und Acrylsäureamid Polymerisiert man 50 Gewichts-% 1,3-Dipropioxy-2-methylenpropan und 50 Gewichts-% Acrylsäureamid wie in Beispiel 2 beschrieben, so erhält man ein wasserlösliches weißes Pulver.
Ausbeute: 87 %; Erweichungspunkt: 267-283 0C.
Beispiel 11 Copolymerisat aus 1,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Analog Beispiel 3 werden 30 Gewichts-% 1,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon polymerisiert.
Ausbeute: 95 % #rel.: 1,11 Erweichunspunkt: 183-195°C.
Beispiel 12 Copolymerisat aus 1,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und Acrylsäure 50 Gewichts-% 1,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und 50 Gewichts-% Acrylsäure werden wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert.
Ausbeute: 70 % K-Wert: 52 Erweichungspunkt: 164-1700C fvtrel.: 1,74.
Beispiel 13 Copolymerisat aus 1,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und Acrylsäureamid Wenn man 50 Gewichts-% i,3-Dibenzoxy-2-methylenpropan und 50 Gewichts-% Acrylsäureamid analog Beispiel 2 polymerisiert, so erhält man ein weißes in Wasser lösliches Polymerisat in 75 %iger Ausbeute mit einem Erweichungspunkt bei 3000C.
Beispiel 14 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Das Copolymerisat aus 30 Gewichts-% 1,3-Bis-(amino-carboxy) -2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon wird wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Ausbeute: 94 % K-Wert: 25 % real.: 1,20.
Beispiel 15 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(amino-carboxy)-2-methylenpropan und Maleinsäureanhydrid Wenn man 50 Gewichts-% 1,3-Bis-(aminocarboxy)-2-methylenpropan und 50 Gewichts-% Maleinsäureanhydrid wie in Beispiel 2 copolymerisiert, so erhält man in 60 %iger Ausbeute ein weißes Pulver, welches nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure wasserlöslich ist.
Beispiel 16 Copolymerisat aus 1,3-Bis- (methylamino-carboxy) -2-methylenpropan und Vinylacetat 50 Gewichts-% 1,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Gewichts-% Vinylacetat werden in Substanz polymerisiert.
Ausbeute 60 % Erweichungspunkt: 76-800C K-Wert: 30 #rel.: 1,25 (1 g/100 ml DMF 200C) Nach dem Verseifen zum Polyol ist das Polymere wasserlöslich.
Beispiel 17 Copolymerisat aus 1 , 3-Bis- (methylamino-carboxy) -2-methylenpropan und Maleinsäureanhydrid Bei der Polymerisation von 50 Mol-% 1,3-Bis-(methylaminocarboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid analog Beispiel 2 erhält man in einer Ausbeute von 87 % das gewünschte Polymer (BAY h 2018) mit einem Erweichungspunkt von 131-1470C. Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist es wasserlöslich.
Beispiel 18 Terpolymerisat aus Styrol, Maleinsäureanhydrid und 1,3-Bis- (methylaminocarboxy) -2-methylenpropan 25 Mol-% Styrol, 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid und 25 Mol-% 1,3-Bis-(methylamino-carboxy)-2-methylenpropan werden wie in Beispiel 2 polymerisiert. Das Polymere (BAY h 2020) hat einen K-WErt 30 und einen Erweichungspunkt 195-2300C. Die Ausbeute beträgt 93 %.
Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Säure ist es wasserlöslich.
Beispiel 19 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(iso-propylamino-carboxy)-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Analog Beispiel 1 werden 30 Gewichts-% 1,3-Bis-(iso-propylamino-carboxy-2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon polymerisiert.
Aubseute: 94 % #rel.: 1.11.
Beispiel 20 Copolymerisat aus 1,3-Bis- (propylamino-carboxy) -2-methylenpropan und Maleinsäureanhydrid Wie in Beispiel 2 beschrieben, werden 50 Mol-% 1,3-Bis-(propylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid polymerisiert.
Ausbeute: 91 % Erweichungspunkt: 1480C Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslich.
Beispiel 21 Copolymerisat aus 1 , 3-Bis- (cyclohexylamino-carboxy) -2-methylenpropan und Maleinsäureanhydrid 50 Mol-% 1,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid werden wie in Beispiel 1 beschrieben, polymerisiert.
Ausbeute: 62 % # rel.: 1,18 Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslich.
Beispiel 22 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon Analog Beispiel 1 polymerisiert man 30 Gewichts-% 1,3-Bis-(cyclohexylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon.
Ausbeute: 96 % #rel.: 1,12.
Beispiel 23 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylenpropan und N-Vinylpyrrolidon 30 Gewichts-% 1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 70 Gewichts-% N-Vinylpyrrolidon werden analog Beispiel 2 polymerisiert. Das Polymere ist wasserlöslich und hat einen K-Wert 23.
Ausbeute: 92 % % rel.: 1,18.
Beispiel 24 Copolymerisat aus 1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylenpropan und Maleinsäureanhydrid 50 Mol-% 1,3-Bis-(phenylamino-carboxy)-2-methylenpropan und 50 Mol-% Maleinsäureanhydrid werden wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert.
Ausbeute: 72 % Erweichungspunkt: 118-121 0C.
Nach dem Verseifen zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure ist das Polymere wasserlöslichlich.
Beispiel 25 Copolymerisat aus Acrylsäureamid und Carbamidsäureallylester In 100 Gew.-Teilen Benzol werden 20,2 Gew.-Teile Carbamidsäureallylester und 14,2 Gew.-Teile Acrylsäureamid gelöst. Nach Zugabe von 0,35 Gew.-Tielen Azodiisobutyronitril wird auf 80°C erwärmt und 6 Stunden gerührt. Während dieser Zeit fällt das Polymere aus, es wird abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: (79 % d.Th.) Erweichungspunkt: 2700C Beispiel 26 Copolymerisat aus Acrylsäure und 3-Phenyl-aminocarboxi-propen-1 Analog Beispiel 1 werden 50 Mol-% Acrylsäure und 50 Mol-% 3-Phenylarninocarboxi-propen-1 polymerisiert.
Ausbeute: 85 % Erweichungspunkt: 128-1500C i rel.: 1,45 Beispiel 27 Copolymerisat aus Acrylsäureamid und 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxi-) buten-1 50 Mol-% Acrylsäureamid und 50 Mol-% 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxi-)buten-1 werden wie in Beispiel 1 beschrieben polymerisiert.
Ausbeute: 73 % Erweichungspunkt: 197-2000C Beispiel 28 Copolymerisat aus N-Vinylpyrrolidon und 3,4-Bis-(methylaminocarboxi-) buten-1 Wenn man 50 Mol-% 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxi-)buten-1 und 50 Mol-% N-Vinylpyrrolidon analog Beispiel 1 polymerisiert, so erhält man ein weißes in Wasser lösliches Polymerisat in 87 %iger Ausbeute mit einem Erweichungspunkt von 110-112°C.
#rel.: 1,07 Beispiel 29 Copolymerisat aus Acrylsäureamid und 3,4-Bis-(butyl-aminocarboxi-) buten-1 Das Copolymerisat aus 50 Mol-% Acrylsäureamid und 50 Mol-% 3,4-Bis-(butyl-aminocarboxi-)buten-1 wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Ausbeute: 66 % Erweichungspunkt: 270-2770C Beispiel 30 Copolymerisat aus 2-Hydroxi-äthylmethacrylat und Maleinsäureanhydrid In 500 Gew.-Teilen Essigsäureäthylester werden 60 Gew.-Teile 2-Hydroxi-äthylmethacrylat , 49 Gew.-Teile Maleinsäureanhydrid und 1 Gew.-Teil tert.-Butylperoktoat gelöst und auf 800C erwärmt. Innerhalb von 6 Stunden fällt das Polymere aus.
Es wird abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 92 Gew.-Teile (84 % d.Th.) Verseifung zum Na-Salz der polymeren Carbonsäure der Formel In 500 Vol.-Teilen Methanol werden 40 Gew.-Teile Natriumhydroxid gelöst. Dann trägt man 100 Gew.-Teile des Copolymerisats portionsweise ein und erhitzt die Suspension auf 650C. Nach 4 Stunden wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.
Beispiel 31 Polymeres 3,4-Bis- (methylaminocarboxi) -buten-1 der Formel 100 Gew.-Teile 3,4-Bis-(methyl-aminocarboxi)-buten-1 werden mit 2 Gew.-Teilen Di-tert-.-butylperoxid versetzt und 5 Stunden auf 130-140°C erwärmt. Dann wird das viskose Polymere durch Eingießen und Ausrühren in Essigsäureäthylester gereinigt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wird das Homopolymerisat getrocknet.
Ausbeute: 86 Gew.-Teile = 86 % d. roh .
Beispiel 32 Copolymerisat aus N-Vinylpyrrolidon und 3-Methylaminocarboxi-propen-1 In 250 Vol.-Teilen Benzol werden 70 Gew.-Teile Vinylpyrrolidon und 30 Gew.-Teile 3-Methylaminocarboxi-propen-l gelöst und auf 800C erwärmt. Nach Zugabe von 1 Gew.-Teil Azodiisobutyronitril wird 5 Stunden gerührt, dabei fällt das Polymere aus, es wird abesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 93 Gew.-Teile = 93 % d.Th.

Claims

Patentansprüche 1. Antitumoral wirkende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem wasserlöslichen Homo- oder Copolymerisat, das ungesättigte Mono- oder Polyhydroxyverbindungen und/oder deren Derivate eingebaut enthält.
2. Antitumural wirkende Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer wasserlöslichen Verbindung der allgemeinen Formeln worin R Wasserstoff, A Wasserstoff oder Methyl B Wasserstoff oder Methyl Y und Z Einheiten von mit den ungesättigten Homo- oder Polyhydroxyverbindungen bzw. deren Derivaten copolymerisierbaren Monomeren, p 30-100 Mol-%, q 0-70 Mol-% und r 0-70 Mol-% bedeuten.
3. Antitumoral wirkende Mittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer wasserlöslichen Verbindung der allgemeinen Formeln I bis IV in Anspruch 2, worin Y und Z Einheiten von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Fumarsäure, Acrylsäure, gegebenenfalls in Salzform, Acrylamid, Fumar- oder Maleinsäurehalbamide, gegebenenfalls in Salzform, Styrol, Hydroxyalkyl-(methyl)-acrylat, Sulfoalkyl-(meth)-acrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylcaprolactam, Vinylpyridin, Vinylimidazol, Allylhydantoin oder Methacryl säuresal icylat bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung eines antitumoral wirkenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Homo- oder Copolymerisate gemäß den allgemeinen Formeln I bis IV in Anspruch 2 in einer physiologischen Kochsalzlösung löst.
5. Verfahren zur Behandlung von Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß man die antitumoral wirkenden Mittel gemäß Anspruch 1 bis 3 Menschen oder Tieren, die an Tumoren erkrankt sind, intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär appliziert.