DE2720832A1 - Verfahren zur herstellung von tertiaeren, optisch aktiven aliphatischen verbindungen - Google Patents

Description

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1A-49 360

BAH 4213/79

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von tertiären, optisch
aktiven aliphatischen Verbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel lung von tertiären, optisch aktiven aliphatischen Verbindungen..

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel )

CH₃

CH

H H

mit Hilfe einer magnesium- oder phosphororganischen Reaktion

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

P : -ι I

V-J-CH₂- C -CH-CH -J-CH₂-C H-CH₃

II

A cou/4.4. 1977

709847/0986

-Jt-

in denen einer der Substituenten X und Y eine Gruppe Z-CH₂- darstellt, worin Z eine austretende Gruppe bezeichnet, und der andere Halogenmethyl oder Formyl darstellt, und worin die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindungen darstellen, m und η jeweils Null oder Eins darstellen und die Summe von m und η Eins ist, und worin ferner R, eine durch eine carbonylfreie, durch Hydrogenolyse oder Säurebehandlung abspaltbare Gruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe darstellt, oder, falls X eine substituierte Sulfonyloxymethylgruppe und Y Halogenmethyl darstellt, auch eine Halogenmethylgruppe bedeuten kann; wobei, falls Y Formyl darstellt, R, eine gegebenenfalls durch eine carbonylfreie, durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe, oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe bedeutet und falls X Formyl darstellt, m Null und R, eine Halogenmethylgruppe bedeutet,

25 verknüpft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

—CH₂-C- J-CH-CH-CH₂-C-J -CH-CH-T-CH₂-C- CH-CH -1-CH₂-C H-CH₃

1 1 ^m J

HH Ht TT

" III

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in der die gestrichelten Linien, m, η und R, die oben gegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in optisch aktives Vitamin E, in einen optisch aktiven Vitamin Ε-Ester oder in optisch aktives Vitamin K überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren eröffnet einen neuen vorteilhaften Weg zu natürlichem, optisch aktivem Vitamin E, Vitamin Ε-Ester und Vitamin K,, Verbindungen, welche bisher aus Naturprodukten oder durch aufwendige Synthesemethoden in unwirtschaftlicher Weise gewonnen werden mussten. Erfindungsgemäss erhält man durch Verwendung von teilweise neuen, optisch aktiven Ausgangsverbindungen Zwischenprodukte, welche die chiralen Zentren der Seitenkette von Vitamin E bzw. K, enthalten, und anschliessend in leichter Weise zu den natürlichen, optisch aktiven Vitaminen aufgebaut werden können. Die neuen C₅- und C^_Q-Bausteine, die für das erfindungsgemässe Verfahren bzw. zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Ausgangsverbindungen verwendet werden, können in leichter Weise nach einem neuen Verfahren hergestellt bzw. weiter umgesetzt werden. Insgesamt stellt daher der neue Weg zu natürlichem, optisch aktivem Vitamin E, Vitamin Ε-Ester und Vitamin K-, einschliesslich das erfindungsgemässe Verfahren selbst, eine wertvolle Bereicherung des Standes der Technik dar.

In den Formeln I und II stellt einer der Substituenten X und Y eine Gruppe Z-CH-- dar, worin Z eine austretende Gruppe bedeutet. Unter dieser "austretenden Gruppe" versteht man vornehmlich Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder substituierte Sulfonyloxygruppen, wie niederes Alkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy (Mesyloxy) oder gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiertes Benzolsulf onyloxy, z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy (Tosyloxy). "Halogenmethyl" bedeutet insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodmethyl·. Falls R₁ eine substituierte Hydroxymethylgruppe bedeutet, ist der Substituent eine carbonylfreie,

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durch Hydrogenolyse oder durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppe. Unter den hydrogenoIytisch abspaltbaren Gruppen kommt vorzugsweise die Benzylgruppe in Betracht, jedoch auch andere funktioneile Gruppen, wie die Triphenylmethylgruppe. Durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppen sind vornehmlich hydrolytisch abspaltbare Gruppen. Solche Gruppen sind beispielsweise Reste der Formel R₂O-CHR₃-, worin R₂ C₁-C. Alkyl und R, Wasserstoff oder C₁-C. Alkyl oder zusammen

1 4 ^J J 1 4 ^Λ

mit R₂ n-Butylen darstellt, insbesondere die 2-Tetrahydropyranylgruppe; Reste der Formel (R₄)₃~A-, worin R₄ C₁-C₄ Alkyl und A Kohlenstoff oder Silicium bedeutet, z.B. t-Butyl oder Trimethylsilyl, oder Reste der Formel (R.)~C(OR.)-, z.B. Dimethyl-äthoxy-methyl. Nichthydrolytisch, jedoch durch Säurebehandlung mit Lewissäuren abspaltbare Gruppen sind z.B. ^C'i~^C4 Alkylgruppen, wie Methyl und Aethyl. Unter "verestertes Carboxy" sind vorzugsweise Gruppen der Formel R₄OOC-, worin R_d C₁-C. Alkyl, insbesondere W :hyl oder Aethyl darstellt, zu verstehen. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" stellt geradkettige oder verzweigte Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl.

R₁ kann ebenfalls eine acetalisj.erte Formylgruppe bedeuten, z.B. eine Gruppe der Formel R-0_v , worin die

R₅O^

Substituenten R₁. C₁-C₄ Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, darstellen, oder beide Substituenten R₅ zusammen C₃-C₃ Alkylen, z.B. Aethylen, bedeuten.

In den Ausgangsverbindungen der Formeln I und II vorhandene Halogenatome haben zwei verschiedene Funktionen: Falls R₁ Halogenmethyl bedeutet, stellt das Halogenatom eine Schutzgruppe gegen die magnesium- bzw. phosphororganische Reaktion dar, falls X oder Y die Gruppe Z-CH-- darstellt, worin Z Halogen bedeutet, ist das Halogenatom eine reaktive (aus-

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-Sf-

tretende) Gruppe, die an der magnesium- bzw. phosphororganischen Reaktion teilnimmt. R, und X sind aus diesem Grunde so definiert, dass sie nicht gleichzeitig Halogenmethyl darstellen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden eine Ausgangsverbindung der Formel I, worin m Null darstellt, d.h. ein Cc-Baustein, und eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin η Eins darstellt, d.h. ein C, ...-Baustein, verwendet.

IQ Das erfindungsgemässe Verfahren kann in zwei Unter

gruppen A und B unterteilt werden:

A) Falls in den Ausgangverbindungen der Formeln I und II einer der beiden Substituenten X und Y die Gruppe Z-CH-- und der anderen Halogenmethyl darstellt, wird die Umsetzung

15 mit Hilfe einer magnesiumorganischen Reaktion unter

Ausbildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung an der Verknüpfungsstelle durchgeführt. Als Substituent R, dient bei dieser Umsetzung eine durch eine carbonylfreie, durch Hydrogenolyse oder Säurebehandlung abspaltbare I

Gruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe oder,falls X eine substituierte SuIfonyloxymethylgruppe darstellt, auch eine Halogenmethylgruppe. Vorzugsweise ist R, Benzyloxymethyl oder 2-Tetrahydropyranyloxymethyl. Für die Umsetzung mit dem Magnesium wird als Reaktionskomponente der Formel 1 oder II vorzugsweise eine solche verwendet, worin die Halogenmethylgruppe X bzw. Y BroeLhyl darstellt. In der Reaktionskomponente der Formel I oder II, worin X bzw. Y Z-CH_- bedeutet, ist die austretende Gruppe Z vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Brom, oder Tosyloxy. Nach einer bevorzugten Ausführungsform sind X und Y beide Halogenmethyl, insbesondere Brommethyl. Nach einer anderen, bevorzugten Ausführungsform ist X eine substituierte SuIfonyloxymethylgruppe, z.B. Tosyloxymethy1 und R^ Halogenmethyl, z.B. Chlormethyl oder Brommethyl. Bei dieser Ausführungsform erfolgt die magnesium-

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_ Of _

organische Reaktion selektiv an der substituierten Sulfonyloxymethylgruppe X, während die Halogenmethylgruppe R, als Schutzgruppe dient.

Eine bevorzugte Ausgangsverbindung der Formel I ist

2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind (R)-3,7-Dimethyl-loctanol-p-toluolsulfonat und (R)-l-Brom-S^-dimethyloctan. Diese Ausgangsverbindungen sind in besonders leichter und ergiebiger Weise herstellbar und in Vitamin E, Vitamin E-Ester und Vitamin K₁ überführbar.

Zur Ausführung der magnesiumorganischen Reaktion wird die Verbindung der Formel I oder II, worin X bzw. Y Halogenmethyl darstellt, mit metallischem Magnesium in einem ätherischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise in einem zwischen etwa Raumtemperatur und 8O°C liegenden Temperaturbereich umgesetzt, wobei die Halogenmethylgruppe X bzw. Y in eine reaktive Magnesiumhalogenmethylgruppe umgewandelt wird. Nach Zusatz der zweiten Kopplungskomponente der Formel I oder II, worin X bzw. Y Z-CH-- darstellt, sowie einer katalytischen Menge eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats, vorzugsweise Di-lithium-tetrachlorkuprat, erhält man das gewünschte Produkt der Formel III. Als Lösungsmittel wird das erwähnte ätherische Lösungsmittel verwendet. Die Temperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -80°C und der Raumtemperatur. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niederer Temperatur eingeleitet

(-80 bis 0 C) und anschliessend bei höherer Temperatur, z.B. Raumtemperatur, vervollständigt.

B) Falls X die Gruppe -CH₃-Z und Y Formyl bedeutet, wird die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln I und II mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion durchgeführt. Als Substituent R, dient bei dieser Umsetzung eine gegebenenfalls durch eine carbonylfreie, durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppe substituierte Hydroxy-

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methylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe . R, ist vorzugsweise niederes Alkoxycarbonyl, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl. Man verknüpft dabei die Ausgangsverbindungen der Formel I und II unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel I, worin X die Gruppe -CH--Z, vorzugsweise Halogenmethyl, wie z.B. Jodmethyl, darstellt, mit einem Tri-(nieder-aryl)-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 16O°C umgesetzt, wobei die Gruppe -CH₃-Z in die Gruppe -CH₃-P ^ (Ar)₃Z ^ , worin Z die obige Bedeutung hat und Ar niederes Aryl, z.B. Phenyl, darstellt, umgewandelt wird.

Das so erhaltene Phosphoniumsalz wird mit der Kopplungskomponente der Formel II, worin Y Formyl darstellt, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, wie eines Niederalkyllithiums, z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium; oder eines Alkalimetallhydrids oder -amids, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkan, wie η-Hexan; in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid; in einem Aether, wie Diäthyläther; in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder in Mischungen dieser Lösungsmittel, und zwar bei einer Tempe
Reaktionsgemisches.

zwar bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des

Die phosphororganische Reaktion kann ebenfalls an

30 Ausgangsverbindungen der Formel

CH₃

HaI-CH₂CH₂-C-CHO Ih

und m

7 0 9847/^986

ZCH₂CH₂-C-CH-CH-CH₂-CH-CH₃ II a

worin Z und die gestrichelte Linie die oben

gegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt,

ausgeführt werden. Im wesentlichen werden die gleichen Reaktionsbedingungen wie für die oben beschriebene phosphororganische Reaktion eingehalten, wobei jedoch darauf zu achten ist, dass die Temperatur niedrig gehalten wird, damit eine Racemisierung am asymmetrischen Kohlenstoffatom in der Ausgangsverbindung Ih vermieden wird. Mit dem racemisierungsempfindlichen α-Aldehyd der Formel Ia wird die Umsetzung zweckmässig bei etwa -10 C bis Raumtemperatur durchgeführt.

Zur Herstellung von natürlichem, optisch aktivem Vitamin E, welches folgende Strukturformel besitzt:

CH₃ CH₃ CH₃ CH₂CH₂CH₂-C-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₂-CH-Ch₃

H H

IV

wird im erhaltenen Produkt der Formel III die Gruppe R, notwendigenfalls gegen eine Halogenmethylgruppe ausgetauscht, insbesondere gegen Brom- oder Jodmethyl. Dies erfolgt bei den substituierten Hydroxymethylgruppen durch Abspaltung des Substituenten und Halogenierung der freien Hydroxymethylgruppe. Die hydrogenolytische Abspaltung entsprechend abspaltbarer Gruppen (z.B. Benzyl oder Trityl) erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie Palladiumkohle oder Platindioxid, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Aethanol, oder in Aethylacetat, bei etwa 0° bis 50°C. Bei der Hydrogenolyse werden allfällig vorhandene Doppelbindungen gesättigt. Doppelbindungen bleiben erhalten, falls man die Abspaltung

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der Benzylgruppe mit Bortribromid oder Bortrichlorid in Methylenchlorid oder η-Hexan bei etwa -2O°C bis O⁰C oder wenn man die Abspaltung der Tritylgruppe mit Chlorwasserstoff in Chloroform bei etwa 0⁰C durchführt. Die saure hydrolytische Abspaltung entsprechender Gruppen, z.B. Reste der Formel I^O-CHR^-j wie z.B. 2-Tetrahydropyranyl, oder Reste der Formel (R₄J₃-A-, wie t-Butyl oder Trimethylsilyl, oder Reste der Formel (R.)₂C(OR.)-_fwie z.B. Dimethyl-äthoxy-methyl-, erfolgt mit wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Die Abspaltung gelingt meistens bei Raumtemperatur. Für die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe genügt das Behandeln mit einem wässrigen niederen Alkanol, z.B. mit wässrigem Aethanol, bei leicht erhöhter Temperatur. Die saure, nichthydrolytische Abspaltung entsprechender Gruppen,z.B. niederer Alkylgruppen, wie Methyl und Aethyl, kann durch Behandeln mit einer Lewissäure erfolgen, z.B. mit Bortribromid, Bortrichlorid, oder mit einem Aluminiumtrihalogenid, wie das Bromid oder Chlorid. Als Lösungsmittel für die Spaltung mit einer Lewissäure kann z.B. Methylenchlorid oder η-Hexan verwendet werden. Die Temperatur soll niedrig gehalten werden, z.B. im Bereich von etwa -20 bis O⁰C.

Die Halogenierung der freien Hydroxymethylgruppe erfolgt z.B. durch Behandeln mit dem entsprechenden Halogenwasserstoff oder auch durch Behandeln mit N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin; mit Phosphortribromid bzw. -Chlorid oder Phosphorpentabromid bzw. -Chlorid; mit Triphenylphosphordibromid bzw. -Chlorid oder mit Methyltriphenoxyphosphoniumjodid. Ein erhaltenes Bromderivat der Formel III kann in das entsprechende Jodderivat durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid in einem ketonischen Lösungsmittel, z.B. Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, bei erhöhter Temperatur umgewandelt werden.

Falls R₁ eine acetalisierte Formylgruppe darstellt, 5 kann diese durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure in den

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- ja -

freien Aldehyd übergeführt werden, welcher dann mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden kann. Der Alkohol kann anschliessend in der obigen Weise halogeniert werden.

R. in der Bedeutung "gegebenenfalls verestertes Carboxy" kann durch Reduktion z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Hydroxymethyl übergeführt werden, das anschliessend halogeniert wird. Chlormethyl wird gegebenenfalls in Jodmethyl oder Brommethyl umgewandelt (durch Reaktion mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid), welche Gruppen für die weitere Umsetzung reaktiver wirken.

Nach Umsetzung der erwähnten Halogenmethylverbindung mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion mit (S)-6-Hydroxy-2-formyl-2,5,7,8-tetramethyl-2-chroman oder dem

15 entsprechenden 6-Ester in der oben angegebenen Weise

erhält man natürliches, optisch aktives Vitamin E oder einen optisch aktiven Vitamin Ε-Ester bzw. entsprechende Verbindungen mit 1 bis 3 Doppelbindungen in der Seitenkette. Diese Doppelbindungen können durch katalytische Hydrierung gesättigt werden. Als Katalysator wird vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator verwendet, der üblicherweise für Hydrierungen eingesetzt wird, z.B. Platindioxid oder Palladiumkohle; des weiteren aber auch Raney-Nickel oder Raney-Cobalt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in einem niederen Alkancarbonsäureester, wie Aethylacetat, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol. Es wird insbesondere unter Normaldruck und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 80 C gearbeitet. Ein allfällig erhaltenes Produkt mit einer freien Hydroxygruppe in 6-Stellung des Chromanteils kann erwünschtenfalls verestert werden, z.B. mit Acetanhydrid in Pyridin.

Die Sättigung der Doppelbindungen in der Seitenkette kann selbstverständlich auch vor der Kopplung mit dem substituierten Chromanaldehyd, z.B. an einem ungesättigten Pro-

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dukt der Formel III, erfolgen.

Zur Herstellung von natürlichem, optisch aktivem Vitamin K,, welches folgende Strukturformel besitzt:

9^H3

CH₃

CH₃

H₂-CH=C-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₂-C-CH₂CH₂CH₂-CH-Ch₃

trans

10

wird eine Verbindung der Formel III, worin R₁ Hydroxymethyl darstellt und die gestrichelten Bindungen gesättigt sind, in der oben angegebenen Weise halogeniert, vorzugsweise bromiert. Die gebildete Halogenmethylgruppe wird durch Einwirken eines Acetessigsäure-niederalkylesters, z.B. des Methyl- oder Aethylesters, in die Gruppe CH,COCH(COOnAlkyl)CH-- umgewandelt, welche mit wässrigem Alkali eine Hydrolyse und Decarboxylierung unter Bildung von CH₃COCH₂CH₂- erfährt. Das so erhaltene, optisch aktive Hexahydrofarnesylaceton kann in an sich bekannter Weise in natürliches Vitamin K₁ umgewandelt werden, z.B. gemäss folgendem Reaktionsschema:

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Vi

CH₃COR₆ VI

CH₃

CH = C-C-R₆ VIl OH CH-

CH,

CH₂=CH-C-R₆ VIII OH

R₇OOC-CH = C-R₆ IX

OR_C

CH₃

HOCH₂-CH=C-R₆ X

CH-

CH₂CH=C-R₆

OH

0 V

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Im obigen Schema ist R, die Gruppe

CH, CH-,
- (CH₂)₃C (CH₂)₃C(CH₂)₃CH (CH₃)₂, R₇ ist niederes Alkyl, z.B.

H H

Methyl oder Aethyl, und R„ ist Wasserstoff oder niederes Acyl, z.B. Acetyl, Benzoyl.

Das optisch aktive Hexahydrofarnesylaceton VI wird nach einer Variante durch Umsetzen mit einem Alkalimetallacetylid, gefolgt von einer Partialhydrierung mit Lindlarkatalysator in optisch aktives Isophytol VIII umgewandelt. Wahlweise wird das Hexahydrofarnesylaceton VI mit einer Verbindung der Formel

R₇O?

yP - CH₉COOR₇ in einem nieder-alkanolischen Lösungsmittel R₇O

und dem entsprechenden niederen Alkalimetallalkoxid, z.B. mit Triäthylphosphonoacetat in äthanolischem Natrlumäthoxid, zur Verbindung IX umgesetzt, welche durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in optisch aktives Phytol X übergeführt wird.

Das Isophytol VIII oder das Phytol X kann mit Hilfe einer Lewissäure, z.B. Bortrifluorid, in einem ätherischen Lösungsmittel, z.B. Dibutylather, mit Menadiol bzw. dessen 1-Acylderivat (Verbindung XI) kondensiert werden. Nach Verseifung des erhaltenen 1-Acylderivates XII, z.B. mit methanolischem Alkali, erhält man durch Oxidation mit Luft das optisch aktive Vitamin K, der Formel V. Der Anteil an gewünschtem transProdukt kann durch Trennung der eis- und trans-Formen IX und/ oder XII, beispielsweise durch Chromatographie oder ümkristalli-

25 sation, erhöht werden.

Die Ueberführung von optisch aktivem Hexahydrofarnesylaceton in natürliches Phytol und natürliches Vitamin K, ist auch in J. Chem. Soc. (C), 1966, Seiten 2144-2176 (insbesondere 2146, 2151 und 2152) sowie in HeIv. Chim. Acta, 48, 1965, Seiten 1332-1347 (insbesondere 1333 und 1346) beschrieben.

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ZO

Die erfindungsgemäss einsetzbaren Ausgangsverbindungen der Formeln I und II, die ihrerseits Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können wie folgt hergestellt werden:

Ausgangsverbindungen der Formel I sind z.B. nach folgendem Reaktionsschema erhältlich, wobei, zur Erleichterung der Uebersicht, die verschiedenen unter Formel I fallenden Verbindungen jeweils mit "Ia", "Ib" bzw. bis "Iw" bezeichnet worden sind:

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CH₃

CH=C Y

CH₃

XXIII A-CH=C- Υ_Α

ΧΙΠ

CH₃

R₁₀OOC-CH₂-C-COOH XXIV

♦ SH₃

R₁₀OOC-CH₂-C-CH₂OH XXV —J

XIV

XXVI

CH₃

1 r"³

R_nOCH₂CH₂-C-COOH XXVII

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\ 1 CH₃

R₁₁OCH₂CH₂-C-CH₂OH XXVIII

I *

♦ SH₃

R₁₀OOC-CH₂-C-CH₂HaI Ia R_nOCH₂CH₂-C-CH₂Z XXIX

R₁₀OOC-CH₂-C-CH₂Z' Ig H

S^H3

R₁₂OCH₂CH₂-C-CH₂Z' H

Id

HOCH₂CH₂-C-CH₂HaI Ib OHC-CH₂-C-CH₂HaI XIX

♦ S^H ₃ R₁₂OCH₂CH₂-C-CH₂HaI Ic ■

I *

I Γ."³ R₁₂OCH₂CH₂-C-CH₂OH XV

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I SH₃

R₁₃-CH₂-C-CH₂HaI Ie

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R₁₃-CH₂-C

R₁₃-CH₂-C-CH₂OH

R₁₂OCH₂CH₂-C-CH₂OR₁₄ XVI R₁₃-CH₂-C-CH₂OR₁₄ XXI HOCH₂CH₂-C-CH₂OR₁₄ XVIl

IH

OHC-CH₂-C-CH₂OR₁₄ H

ZCH₂CH₂-C-CH₂OR₁₄ XVIII

R₁₃-CH₂-C-CH₂Z' If

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K CH = C >

X CH=C Y XXX

D . D

χχχΐ

£^H3

HaICH₂CH₂-C-CHO Ih H

CH₃

HaICH₂CH₂-C-COOR₁₀ XXXII HaICH₂CH₂-C-CH₂OH XXXIII

I £^H3
.HaICH₂CH₂-C-CH₂OR₁₂ XXXIV

I H

HOCH₂CH₂-C-CH₂OR₁₂ XXXV H

R₁₄OCH₂CH₂-C-CH₂OR₁₂ XXXVI

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R₁₄OCH₂CH₂-C-CH₂OH XXXVII I H

R₁₄OCH₂CH₂-C-CH₂Z Ij

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9H₃ HaICH₅CH₇-C-CH₇Z'

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OHC-CH₂-C-CH₂OR₁₂ XXXVlII H

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Χ" χ-

Im obigen Reaktionsschema stellt X_A eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ; Y, eine gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppe ; X_ß eine veresterte Carboxygruppe ; Y_ß Carboxy ; X eine alkylverätherte Hydroxymethylgruppe ; Y_c eine gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppe X_Q eine gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppe und Y_Q eine gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppe dar. R,_ß ist eine Carboxy1-estergruppe; R,, eine carbonylfreie, nicht-hydrolytisch, jedoch durch Säurebehandlung mit einer Lewissäure abspaltbare Gruppe; R,_? eine carbonylfreie, durch saure Hydrolyse abspaltbare Gruppe; R₁₃ eine acetalisierte Formylgruppe und R,.

eine carbonylfreie, durch Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe. R₁₅ stellt die Summe der Substituenten R,, und R,~ <^ar und bedeutet somit allgemein eine carbonylfreie, durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppe. Z ist eine austretende Gruppe; Z' eine substituierte SuIfonyloxygruppe und Hai ein Halogenatom.

Die Umsetzungen XIII—»XIV, XXIII—»XXIV, XXVI—»XXVII und XXX—>XXXI erfolgen mikrobiologisch mit Hilfe geeigneter aerober bzw. fakultativ aerober Mikroorganismen, welche man auf die Edukte der Formeln XIII, XXIII, XXVI und XXX in wässrigem Medium einwirken lässt. In den Edukten gegebenenfalls vorhandene Substituenten wie Carboxy, Formyl und Hydroxymethyl sind gleicher Natur wie die oben unter R, erläuterten Substituenten, wobei jedoch die Hydroxymethylgruppe X_D in Formel XXX im Gegensatz zu R, verestert, z.B. nieder-alkanoyliert, vorzugsweise acetyliert, sein kann.

Der für die Fermentation verwendete Mikroorganismus besitzt aeroben oder fakultativ aeroben Charakter, d.h. er hat die Fähigkeit, sowohl unter aeroben als auch unter anaeroben Bedingungen (fakultativ aerober Mikroorganismus) oder auch nur unter aeroben Bedingungen (aerober Mikroorganismus) zu wachsen. Durch Austesten von beliebigen aeroben oder fakultativ aeroben Hefen, Pilzen oder Bakterien auf das eingesetzte Edukt findet man leicht einen geeigneten Mikroorganismus

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- 2CT -

Zb

der in der Lage ist, die zwischen CH und methyliertem C befindliche Doppelbindung zu hydrieren und somit im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden kann. Bevorzugt verwendbare, bekannte Mikroorganismen sind:

5 - für die Umsetzungen XIII-^XIV, XXVI—^XXVIII

und XXIII—^XXIV: Saccharomyces cerevisiae (Presshefe; Backhefe) ;

- für die Umsetzungen XXVI—^XXVII und XXX—>XXXI: Geotrichum candidum·

Saccharomyces cerevisiae ist als käufliche Presshefe im Handel erhältlich. Auch Geotrichum candidum ist ein bekannter Mikroorganismus, der von anerkannten Depositorien allgemein zugänglich ist. Zur Sicherstellung der Durchführbarkeit des Verfahrens unter Verwendung von Geotrichum candidum wurde jedoch eine Kultur des verwendeten Stammes bei dem Centraalbureau voor Schimmelcultures in Baarn, Holland unter der Nummer CBS 233.76 deponiert.

Es versteht sich, dass der Mikroorganismus vor der Verwendung in der Fermentation angezüchtet werden soll; die Anzucht erfolgt in der Regel in an sich bekannter Weise in einem wässrigem Medium unter Zuhilfenahme der üblichen Nährstoffe, d.h. in Gegenwart einer Kohlenstoffquelle, wie Glucose, Fructose, Saccharose und/oder Maltose; einer Stickstof fquelle, wie Harnstoff, Pepton, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Aminosäuren und/oder Ammoniumsalze; anorganischer Salze, wie Magnesium, Natrium-, Kalium-, Calcium und/oder Ferrosalze; anderer wachsturnsfördender Sustanzen, wie Vitamine und dgl. Manchmal ist es zweckmässig, das Anzuchtmedium ebenfalls in der erfindungsgemässen Fermentation zu verwenden, obwohl - wie nachstehend näher erläutert - die Zusammensetzung des verwendeten Fermentationsmediums wesentlich einfacher sein kann.

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Die Fermentation ist ohne weitere Zusätze allein mit dem Edukt der Formel XIII, XXIII, XXVI bzw. XXX und dem zu verwendenden Mikroorganismus durchführbar. Es ist jedoch vorteilhaft, dem wässrigem Medium eine assimilierbare Kohlenstoffquelle als Mikroorganismennährstoff zuzusetzen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 - 100 g pro Liter, beispielsweise in Form eines Zuckers, wie Glucose, Fructose, Saccharose, Maltose und dergleichen, damit die Lebensfähigkeit und die damit verbundene Stoffwechselaktivität des Mikro-Organismus möglichst lange erhalten bleiben. Mehr als 100 g Kohlenstoffquelle pro Liter Nährmedium beeinträchtigen das Endergebnis nicht, bringen jedoch keine Vorteile gegenüber dem Fall, bei dem 10 - 100 g Kohlenstoffquelle zugesetzt werden. Der Zusatz einer Stickstoffquelle ist nicht notwendig?

gegebenenfalls kann aber eine assimilierbare Stickstoffquelle zugesetzt werden, worzugsweise ^n einer Menge von etwa l-50g pro Liter, beispielsweise in Form von Harnstoff, Pepton, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Aminosäuren, Ammoniumsalze und dgl. Das Kulturmedium kann ferner auch anorganische Salze/ wie Magnesium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und/oder Ferrosalze, andere wachsturnsfördernde Substanzen, wie Vitamine und dgl., enthalten.

Der pH-Wert der Fermentation soll vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 2 bis 10, insbesondere 3-8, liegen, ein Bereich der zumeist ohne besondere Zusätze erreichbar ist. Erwünschtenfalls kann der pH-Wert durch Verwendung von Puffern, ^.B. von Phosphat-, Phthalat- oder Trispuffern [tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan], reguliert werden. Die Temperatur kann in weitem Rahmen schwanken, z.B. zwischen 10 und 40 C, wobei eine Temperatur von 2O-35°C bevorzugt ist. Um optimale Aus beuten zu erhalten, ist es vorteilhaft, dass das Edukt der Formel I in der Gärbrühe in einer Konzentration von 0,1-5,0%, insbesondere 1,0-2,5%, vorliegt.

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Die nützliche Fermentationszeit ist von den verwendeten Mikroorganismen abhängig. Sie schwankt bei einmaliger Eduktzugabe zumeist zwischen 4 und 250 Stunden, insbesondere zwischen 1 und 2 Tagen.

Die Fermentation wird vorzugsweise aerob durchgeführt, z.B. unter Rühren, Schütteln unter Luftzutritt oder mittels einer Belüftungsvorrichtung. Zur Schaumbekämpfung können die üblichen Antischaummittel, wie Siliconöle, Polyalkylenglykol-Derivate, Sojabohnenöl und dgl. zugesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man einen Mikroorganismus, der sich in nicht wachsender (stationärer) Phase befindet. Die Wahl eines stationären Mikroorganismus hat den Vorteil, dass der Gärvorgang nicht unter sterilen Bedingungen ausgeführt werden muss, sofern ein Nährmedium verwendet wird, das keine wesentliche Vermehrung von Mikroorganismen zulässt, beispielsweise ein Nährmedium ohne Stickstoffquelle.

Bei Verwendung von Edukten der Formel XIII bewirkt die Fermentation die Sättigung der Doppelbindung unter Ausbildung einer optisch einheitlichen Verbindung, sowie auch die Reduktion der Formylgruppe bzw. Hydrolyse und Reduktion der acetalisierten Formylgruppe Y zu Hydroxymethyl. Ein an der Carboxylgruppe gegebenenfalls vorhandener Substituent ist weniger leicht hydrolysierbar, und dieser Substituent bleibt nach der Sättigung der Doppelbindung zunächst teilweise erhalten. Entsprechende Fermentationsprodukte, die noch an der Carboxygruppe verestert sind, können als solche aus der Gärbrühe isoliert werden, oder sie können durch Verlängerung der Fermentationsdauer, z.B. bis auf 3-10 Tage, in das Lacton der Formel XIV übergeführt werden. Fermentationsprodukte, die noch an der Carboxygruppe verestert sind, können aber auch während der Reinigung (z.B. durch Destillation, vorzugsweise unter leicht sauren, z.B. p-toluolsulfonsauren Bedingungen) in das Lacton der Formel XIV übergeführt werden.

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Gemäss einem besonders bevorzugten Verfahren verwendet man als Ausgangsverbindung der Formel XIII Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat und als Mikroorganismus Saccharomyces cerevisiae, wobei als Fermentationsprodukt zur Hauptsache (S)-3-Methyl-4-hydroxy-buttersäureäthylester erhalten wird. Saure Hydrolyse dieser Verbindungen in der oben beschriebenen Weise liefert das (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon der Formel XIV.

Die alkylverätherte Hydroxymethylgruppe X der Edukte XXVI bleibt bei der durch die Fermentation verursachten Sättigung der Doppelbindung erhalten. Eine Lactonisierung tritt somit nicht ein. Mit Saccharomyces cerevisiae erhält man als Fermentationsprodukte Alkohole der Formel XXVIII, mit Geotrichum candidum hingegen Säuren der Formel XXVII.

Bei Verwendung von Edukten der Formel XXX werden mit dem Pilz Geotrichum candidum in Berührung kommende, gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppen einer Oxidation bzw. einer Hydrolyse und Oxidation unterworfen.

Ein an der Hydroxymethylgruppe gegebenenfalls vorhandener Estersubstituent ist weniger leicht hydrolysierbar als ein Substituent an der Formylgruppe. Er kann nach der Sättigung der Doppelbindung zunächst teilweise erhalten bleiben und durch Verlängerung der Fermentation abgespalten werden, wobei das Lacton XXXI erhalten wird.

Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Ausgangsverbindung XXX trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-buten-l-ol und als Mikroorganismus Geotrichum candidum.

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Nach Beendigung des Kultivierens wird das Fermenttationsprodukt in üblicher Weise aus der Gärbrühe isoliert. Vorzugsweise kommt Extraktion mit einem nicht wasserlöslichen organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; einem aliphatischen Ester, wie Aethylacetat, n-Butylacetat, Amylacetat oder einem aliphatischen Aether, wie Diäthylather oder Diisopropylather. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Zur Vermeidung von Emulsionen kann eine Extraktion in kontinuierlichem Verfahren, oder eine Extraktion durch multiplikative Verteilung angewendet werden. Nach einer bevorzugten Isoliermethode wird die fermentierte Brühe filtriert oder zentrifugiert. Die wässrige Phase und das Sediment werden getrennt aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt kann in üblicher Weise, z.B. durch faktionierte Destillation, gereinigt werden. Wie bereits erwähnt^ können erhaltene offene Zwischenprodukte (mit Ausnahme der Alkyläther) während der Aufarbeitung in das entsprechende Lacton der Formel XIV bzw. XXXI übe rg e he η.

Die Umsetzungen XIV—ϊ> Ia und XXXI—^XXXII erfolgen durch Behandeln mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlor- oder Bromwasserstoff, in einem zur Einführung der Estergruppe R_1n entsprechenden Alkohol, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol. Chlor oder Brom in Verbindungen Ia und XXXII können erwünschtenfalls durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, z.B. Natriumjodid, gegen Jod ausgetauscht werden. Zur Herstellung der Ester entsprechend Formel Ia mit

JO einer anderen austretenden Gruppe als Halogen (substituiertes Sulfonyloxy), d.h. der Ester der Formel Ig, wird der fermentativ gewonnene Halbester der Formel XXIV einer selektiven Reduktior

zum Alkohol. XXV unterworfen, z.B. durch Behände Ln mit einem Borhydrid/Dimethy Lsul ^e idkoinp Ux . Der Alkohol, wird mit dem ent-[5 sprechend <;ub:;t i tuiorten 5">u L f otiy Lha Loqon Lei, z.B. p-Toluol-

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sulfurylchlorid, zur Ausgangsverbindung Ig umgesetzt. In der gleichen Weise erfolgen die Umsetzungen XV—^Id, XX—^If und XXXIII—^Ii. Der Alkohol XXV kann durch saure Hydrolyse in das Lacton XIV übergeführt werden

Die Estergruppe von Verbindungen Ia und XXXII wird reduktiv in Hydroxymethyl unter Bildung von Verbindungen Ib bzw. XXXIII umgewandelt. Die Reduktion erfolgt z.B. bei -20 bis 0°C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer aluminiumorganischen Verbindung, z.B. einem 0-verzweigten Aluminiumdi-nieder-alkylhydrid, z.B. Di-isobuty!aluminiumhydrid oder auch mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion der Carboxygruppe der Verbindungen XXVII. in Hydroxymethyl unter Bildung der Verbindungen XXVIII erfolgt in analoger Weise.

Durch mildere Reduktion der Estergruppe in Verbindungen Ia und XXXII wird diese in die Aldehydgruppe unter Bildung von Verbindungen XIX bzw. Ih umgewandelt, beispielsweise durch Behandeln mit einem ß-verzweigten Aluminium-di-nieder-alkylhydrid, wie Di-isobutyl-aluminiumhydrid bei -80 bis -40°C.

Die Hydroxygruppe von Verbindungen Ib und XXXIII wird unter Bildung von Verbindungen Ic und XXXIV mit einer säurehydrolytisch abspaltbaren Gruppe R,_ geschützt. Die Einführung dieser Gruppe erfolgt z.B. durch Behandeln mit der entsprechenden olefinischen Verbindung, wie 3,4-Dihydro-2H-pyran, Methylvinyläther oder 2-Methoxypropen oder mit dem entsprechenden Halogenid, z.B. mit Chlormethylmethyläther oder Trimethylsilylchlorid.

Die Aldehydgruppe von Verbindungen XIX kann unter Bildung von Verbindungen Ie acetalisiert werden. Die Umwandlung erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einem Orthoameisensäureniederalkylester, z.B. Orthoameisensäuretriäthylester, in dem entsprechenden niederen Alkanol, wie

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Aethanol, bei Raumtemperatur mit Ammoniumnitrat als Katalysator. Nach einer anderen Methode wird die Formylgruppe durch Behandeln mit einem niederen Alkanol oder Alkandiol, z.B. Aethanol oder Aethylenglykol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, acetalisiert. Das gebildet Wasser kann anschliessend azeotrop abdestilliert werden. Als Schlepper verwendet man ein mit Wasser nicht mischbares inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Benzol, Xylol oder Methylenchlorid.

Hydroxyverbindungen XV, XX und XXXV erhält man aus Halogenverbindungen Ic, Ie bzw. XXXIV durch Behandeln mit einem Alkalimetall-nieder-alkanoat, wie Kaliumacetat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und durch anschliessende Verseifung und Neutralisation,

Aus den α-Alkoholen XV können die j3-Alkohole XVII hergestellt werden, beispielsweise durch Benzylierung (z.B. mit einem Alkalimetallhydrid und Benzylbromid oder Triphenylmethylchlorid in Pyridin) und Abspaltung der Schutzgruppe R₁₂ ^aus den erhaltenen Verbindungen XVI durch saure Hydrolyse wie oben angegeben für die Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte

der Formel III. Analoges gilt für die Umsetzungen XX »XXI >

XXII und XXXV >XXXVI »XXXVII.

Benzylierte Verbindungen XVI, XXI und XXXVI können ebenfalls direkt aus den Halogenverbindungen Ic, Ie bzw. XXXIV durch Umsetzen mit einem Alkalimetallsalz des Benzylalkohol bei etwa Raumtemperatur in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, erhalten werden.

Die Alkohole XVII, XXVIII und XXXVII können in die Verbindungen XVIII, XXIX bzw. Ij durch Umsetzen mit Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid in Pyridin, gegebenenfalls gefolgt von Behandeln mit einem Alkalimetalljodid, oder auch durch Umsetzen mit dem entsprechend substituierten

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Sulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindungen Ik erhält man aus den Verbindungen Ij durch Hydrogenolyse in derselben Weise wie oben angegeben für die Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte III.

Die Hydroxygruppe von Verbindungen XXXV kann unter Bildung von Verbindungen XXXVIII zur Aldehydgruppe oxidiert werden. Vorzugsweise verwendet man feinverteilten Braunstein oder einen Chromtrioxid/Pyridinkomplex in einem Halogen-haltigen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder in η-Hexan. Der Aldehyd XXXVIII kann seinerseits durch Abspaltung der Gruppe R₁₂ in das Lactol XXXIX umgewandelt werden. Die Abspaltung erfolgt durch saure Hydrolyse wie oben angegeben für die Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte der Formel III.

Die Umsetzungen Ic,d + XVIII¹ >XL, Ie,f + XVIII¹—^XLI,

Ij + XXXIV—?XLII und Ii + XXXIV —?XLIII erfolgen mit Hilfe einer magnesiumorganischen Reaktion in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die erfindungsgemässe Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen der Formeln I und II und

liefern Produkte, die an der Verknüpfungsstelle gesättigt sind.

Die Umsetzungen Ia,g + XXXIX >XLIV, Ik + XXXVIII 5»XLVI und

Ih + XXXIV—> XLVIII erfolgen mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die erfindungsgemässe Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen der Formeln I und II und liefern an der Verknüpfungsstelle ungesättigte Produkte.

Die Einführung der Schutzgruppe R,. in die Alkohole XLVI erfolgt in der gleichen Weise wie oben angegeben für die Umsetzung XV—>XVI (z.B. mit einem Alkalimetallhydrid und Benzylbromid oder mit Triphenylmethylchlorid in Pyridin).

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Die Gruppe -OR₁₄ in Verbindungen XL und XLI sowie die Gruppe -OR₁₂ in Verbindungen XLII, XLIII, XLVII und XLVIII wird unter Bildung von Ausgangsverbindungen Il und Im bzw. In, Ip, Iu und Iw gegen die austretende Gruppe Z bzw. (für Iw) Z¹ ausgetauscht, zweckmässig durch Abspaltung der Schutzgruppen R... und R₁₂ und Halogenierung bzw. Sulfonylierung der freien Hydroxygruppe in der oben angegebenen Weise. Durch die Wahl der Schutzgruppen und durch die Wahl geeigneter Spaltungsbedingungen wird erreicht, dass nur die Schutzgruppe rechts im Formelbild abgespalten wird,die Schutzgruppe am anderen Ende des Moleküls dagegen erhalten bleibt. Somit werden die Schutzgruppen Rj. in Verbindungen XL und XLI durch Hydrogenolyse selektiv , abgespalten ie selektive Spaltung der Schutzgruppen R₁₂ in ' Verbindungen XLII, XLIII, XLVII und XLVIII erfolgt hingegen

15 durch saure Hydrolyse.

Die Umsetzungen In—>Io und XLIV > XLV erfolgt

hydrogenolytisch in oben beschriebener Weise. Die Alkohole XLIV und XLV werden durch Halogenierung bzw. Sulfonylierung in bereits beschriebener Weise in die Ausgangsverbindungen Iq bzw. Is übergeführt.

Die Verseifung der Ester Iq und Is zu den Säuren Ir bzw. It erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit verdünnter Säure oder Alkali.

Die Abspaltung der Schutzgruppe R₁- der Verbindungen Iu erfolgt,ohne dass die Doppelbindung im Molekül gesättigt wird, indem man die Benzylgruppe mit Bortribromid oder Bortrichlorid in Methylenchlorid oder η-Hexan bei etwa 0 C abspaltet oder indem man die Tritylgruppe mit Chlorwasserstoff in Chloroform bei etwa 0°C entfernt. Man erhält auf die^e Weise Ausgangsverbindungen Iv. Die Hydroxymethylgruppe dieser Verbindung kann erwünschtenfalls in Gruppen R₁₂OCH₂- oder R,-,- übergeführt werden, wobei man in Analogie zu den obigen Umsetzungen Ib—>Ic bzw. XXXV—>XXXVIII und XIX—$»

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vorgeht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin n Null ist, sind bekannt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, worin η Eins darstellt, kann nach dem folgenden Reaktionsschema erfolgen, wobei, zur Erleichterung der Uebersicht, die verschiedenen, unter Formel II fallenden Verbindungen jeweils mit "Ha", "Hb" usw. bis "Hf" bezeichnet
worden sind:

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Die Umsetzung von Verbindungen lag, Ic und Ie mit Verbindungen Ha erfolgt mit Hilfe einer magnesiumorganischen Reaktion in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die erfindungsgemässe Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen der Formeln I und II und liefert Verbindungen LII, XLIX und L, die an der Verknüpfungsstelle gesättigt sind. Die Umsetzungen Ih + Ha—>IIe und Ia,g + Hb—>LI erfolgt mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die erfindungsgemässe Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen der Formeln I und II und liefert an der Verknüpfungsstelle ungesättigte Verbindungen He bzw. LI.

Die Umsetzungen XLIX—>IIc, L—»lld, He—>IIe' und

LI >IIf erfolgen in gleicher Weise wie die oben beschrie-

benen Umsetzungen XVI—> XVIII, XXI—> XXII, Ic-^Id und Ia »XIX.

Anstelle der Verbindung Ic kann auch eine Verbindung XXIX eingesetzt werden, Die erhaltene C,„-Verbindung trägt eine Gruppe R₁₁ ⁰" (^Ζ·^Β· niederes Alkoxy), die durch Behandeln mit einer Lewissäure, vorzugsweise Bortribromid oder -chlorid in Methylenchlorid bei etwa -20° bis 0°C in die Hydroxygruppe übergeführt wird, die anschliessend wie oben beschrieben unter Bildung der Verbindung Hc halogeniert bzw. sulfonyliert wird.

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In den nachstehenden Beispielen sind folgende Depositorien aufgeführt:

ATCC = American Type Culture Collection, Rockville/ Maryland, USA

CBS = Centraal-Bureau voor

Schimmelcultures, Baarn - Holland

NRRL = Northern Utilization Research and Development Division of U.S.D.Α., Peoria, Illinois, USA

NCIB = National Collection

of Industrial Bacteria, Aberdeen - Schottland

ΕΤΗ = Eidgenössische Technische Hochschule, "L5 Zürich - Schweiz

PRL = Prairie Regional Laboratories, Sascatoon, Canada

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Eine aus 2,21 g (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan und 0,255 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird bei -70° mit 0,4 ml mit einer 0,1 m Lösung vjon Dilithiumtetrachlorcuprat in Tetrahydrofuran versetzt . Eine Lösung aus 1,74 g (S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 3 ml Tetrahydrofuran wird dann bei gleicher Temperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und anschliessend 19 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung rührt man 50 ml 3 η wässrige Salzsäure ein, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch zweimalige j Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1 und η-Hexan) gereinigt. Man erhält 0,86 g (54$) (3R,7R)-3,7,11-Trimethyldodecyl-benzylather. Nach Destillation unter vermindertem Druck (0,3 mm, 170° Bad) erhält man (3R,7R)-3,7,11-Trimethyldodecyl-benzyläther als farbloses OeI; [a]_D = +3,6° (4,05% in n-Octan).

tie als Ausgangsverbindungen eingesetzten (S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat und (R)-l-Brom-3,7—dimethyloctan können wie folgt hergestellt werden;

trans-3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-2-buten-l-ol (a) wird fermentativ durch den Mikroorganismus Geotrichum candidum CBS 233.76 zum (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon (XXXI) umgewandelt:

^(a) XXXI

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272G832

Anzucht des Mikroorganismus

Die Anzucht des Mikroorganismus erfolgt in einem Medium der folgenden Zusammensetzung:

20 g D(+)-Glucose (Monohydrat) 10 g Yeast-Extract ,Difco, 16 g KH₃PO₄

Wasser (pH 6)

2,6 g Na₃HPO₄

Dieses Medium wird während 30 Minuten im Autoklav bei 135 sterilisiert. Der Mikroorganismus wird unter Anwendung der üblichen mikrobiologischen Arbeitstechnik von einer Schrägagarkultur in 500 ml Anzuchtmedium eingeimpft und in einem sterilen Erlenmeyerkolben mit Sterilstopfen während 48 h auf einer Rundschüttelmaschine bei 30° bebrütet. Dieser Ansatz wird dann in einen sterilen Laborfermenter übertragen, der 20 1 Nährmedium der oben genannten Zusammensetzung enthält. Zur Schaumbekämpfung werden 10 ml Polypropylenglycolmonobutyläther zugesetzt. Der Fermenter wird während 24 h bei einer thermostatisch geregelten Temperatur von 30°, mit einer Rührfrequenz von 900 U/min und einer Luftflussrate von 600 l/h betrieben. Anschliessend wird die Biomasse abfiltriert. Aus einem solchen 20 1-Ansatz gewinnt man 1 kg Biomasse. Bis zum Einsatz im Transformationsexperiment wird die Biomasse im Kühlschrank aufbewahrt.

Transformation-von trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-butenl-ol (a)

In einem sauberen, jedoch nicht sterilisierten Laborfermenter (Gesamtvolumen 31 1) werden 18 1 deionisiertes Wasser und 200 g Saccharose eingefüllt. In dieser Zuckerlösung werden 2 kg Biomasse (Geotrichum candidum CBS 233.76) suspendiert . Anschliessend werden 350 g Substrat (a) zugesetzt. Dieser Ansatz wird 24 h bei einer thermostatisch geregelten Temperatur von 30° unter Rühren [Rührerdrehzahl 900 U/min]

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mit einer Luftflussrate von 600 l/h belüftet. Nach 2, 4, 6, 3 und 2 4 h werden Proben von je 10 ml entnommen, mit Methylenchlorid zweimal extrahiert, über Na^SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Dioxan aufgenommen und gaschromatographisch analysiert (Glassäule mit 12% Carbowax als Adsorbens, Starttemneratur 100 , Temperaturanstieg 4°/min, Endtemperatur 220° , Trägergas: N₂). Die prozentuale Transformation zum optisch aktiven Fermentationsprodukt (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon (XXXI) wird in Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1

Fermentationszeit	Transformation zum Lacton XXXI
2 h	11,6 %
4 h	23,9 %
6 h	35,7 %
8 h	44,0 %
24 h	61,1 %

Die Fermentation wird nach 24 Stunden abgebrochen und das gewünschte Fermentationsprodukt wie folgt isoliert:

Die Brühe wird filtriert. Wasserphase und Sediment werden getrennt aufgearbeitet. Die Wasserphase wird zweimal mit je 40 1 Methylenchlorid ausgerührt, das Sediment wird zweimal mit je 5 1 Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die abgetrennte Lösungsmittelphase wird über Na₃SO₄ entwässert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es ergeben sich 248 g Rohextrakt. Dieser Rohaxtrakt wird bei 81-84°/14-15 Torr destilliert (Badtemperatur 105-115° ). Man erhält 107,8 g Produkt, das laut Gaschromatogramm zu 95% aus (S)-Dihydro-S-methyl-^-(3H) furanon besteht und eine optische Drehung a_D = -20,7 (2% in Aet'ianol) aufweist. Im NMR-Spektrum des Produktes, aufgenommen unter Zusatz chiraler Shiftreagenzien, ist nur das eine Enantiomere (S-Konfiguration) sichtbar.

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Zu 1 Liter absolutem Aethylalkohol, der ca. 6,6 η Bromwasserstoff enthält, tropft man innerhalb 15 Minuten 100,8 g (3)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon zu, wobei die Reaktionstemperatur durch leichtes Kühlen auf 20° gehalten wird. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 Torr und 30° Badtemperatur konzentriert. Der schwarze, ölige Rückstand wird anschliessend fraktioniert destillisiert. Bei 16 Torr gehen 187 g (88,8%) (S)-4-Brom-2-methylbuttersäureäthylester mit Siedepunkt 84-86° über; [a]_D° = +26,7° (2,33% in Aethanol). Die optische Reinheit des Produktes wird durch NMR-Untersuchungen mit chiralen Shiftreagenzien nachgewiesen.

Eine gut gerührte Suspension von 6,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Aether wird auf 0° gekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man eine Lösung von 41,8 g (S)-4-Brom-2-methylbuttersäureäthylester in 80 ml absolutem Aether in etwa 40 Minuten zu. Bei 5-10° gibt man 7,0 ml Methanol allmählich zu. Das Reaktionsgemisch wird danach vorsichtig in Eis/2 η wässrige Salzsäure eingerührt · Man extrahiert das Gemisch mit Aether, wäscht die Aetherphase mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. 'Man erhält 27,7 g (82,9%) (S)-4-Brom-2-methyl-butanol als ein farbloses OeI. Gemäss Gaschromatogramm ist das OeI mehr als 98% rein, [a]^⁰ = -16,1° (1,02% in Aethanol).

27,7 g (S)-4-Brom-2-methyl-butanol werden unter Rühren mit 27 g 3,4-Dihydro-2H-pyran unter Kühlen in der Weise versetzt, dass die Reaktionstemperatur bei 50-60° gehalten wird.

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Danach rührt man noch 16 Stunden weiter, löst das Reaktionsgemisch in Aether, wäscht die Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand liefert nach Destillation bei 0,85 Torr 30,4 g (73,O?6) 2-[(S)-4-Brom-2-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran (Diastereomeren-Gemisch in bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom des Tetrahydropyranylathers) als schwach beige gefärbtes Produkt. [a]^° = -6,1° (4,05% in Aethanol) .

Eine Natrium-Benzylatlösung wird bei 110° aus 2p ml Benzylalkohol und 2,0 g Natrium-Metall hergestellt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur setzt man 20 ml Dimethylformamid zu, gefolgt von einer Lösung von 20,1 g 2-[(S)-4-Brom-2-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran in 10 ml Dimethylformamid unter Kühlen auf 15°. Man rührt 3 Stunden bei 15° und 2 Stunden bei 25°, giesst das Gemisch auf Eis und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gelbe, ölige Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1). Anschliessende Destillation bei 0,05 Torr und 170° Badtemperatur liefert 10,7 g (48,0$) 2-[(S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran (Diastereomeren-Gemisch) als ein farbloses OeI. [a]^° = +1,2° (2,08% in Aethanol).

Einer Lösung von 31,4 g 2-[(S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutoxy] tetrahydro-2H-pyran in 200 ml Aether und 50 ml Wasser tropft man unter Rühren 80 ml 6 η wässrige Salzsäure in 2 Minuten zu. Man rührt 15 Minuten weiter, neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonat und extrahiert es mit Aether. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt. Destillation des Rückstandes bei 0,2 Torr ergibt 21,9 g (94,W (S)-4-(Benzyloxy)-2-methyl-lbutanol als ein farbloses OeI. [a] ^⁰ = -9,1° (3,92% in Ae-thanol).

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Einer Lösung von 21,7 g (S)-4-(Benzyloxy)-2-methyl-lbutanol und 25,0 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml Methylenchlorid tropft man bei 0° 30 ml Pyridin in 10 Minuten zu. Das ReaktionsgemiscL tfLrd 1 Stunde in einem Eisbad gerührt und 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird filtriert, das FiltraL mit, Methylenchlorid nachgewaschen . Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 3 η wässriger Salzsäure und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand liefert nach Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan/Aether 4:1) und Trocknen der reinen Eluate 34,5 g (88,9$) (3)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat als farbloses, dickflüssiges OeI. [α]²⁰ = +8,2° (4,09% in Aethanol).

Eine aus 18,2 g Isoamylbromid und 3,06 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete G-rignardlösung wird auf -70° gekühlt und mit 3,1 ml einer 0,1-m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in Tetrahydrofuran versetzt. Eine Lösung von 20,9 g (S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird dann bei gleicher Temperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und anschliessend 17 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung rührt man 1OO ml wässrige 3-n Salzsäure ein, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter" vermindertem Druck. Der Rückstand (23 g) wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan /Aether 4:1) gereinigt und liefert 12,1 g (81$) (R)-3,7-Dimethyloctyl-benzyläther als ein farbloses OeI, das bei 0,1

30 Torr und 110° siedet, [α]²⁰ = +2,3° (2,00% in CHCl₃).

Eine Lösung von 12,1 g (R)-3,7-Dimethyloctyl-benzyläther in 250 ml Essigester wird mit 1,0 g Palladium-Katalysator

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(10$ auf Aktivkohle) in einer Wasserstoffatomosphäre geschüttelt, Nach 20 Minuten werden nochmals 2 g Katalysator zugesetzt. In 3 Stunden kommt die Hydrierung nach Aufnahme von 1540 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltiert, das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft und bei 0,15 Torr und 85° destilliert. Man erhält 6,3 g (81,7$) (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol als farbloses OeI. [a]_D = +3,9 (4,06$ in CHCl-).

Durch 5,57 g (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol leitet man bei lOO einen schwachen Strom von Branwasserstoff-Gas, welches zuvor durch Durchleiten durch eine kleine Schicht von neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) getrocknet wurde. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Man extrahiert das Ganze mit Aether, schüttelt die Aetherphase mit 1 ml Schwefelsäure (96$ig), wäscht neutral, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird destilliert und liefert 7,2 g (92,5$) (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan als ein farbloses OeI, ta]^⁰ = -5,5° (3,95% in Chloroform).

Beispiel 2

Eine aus 1,44 g Isoamylbromid und 0,24 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird bei -70° mit 0,4 ml mit einer 0,1 m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in Tetrahydrofuran versetzt. Eine Lösung von 2,0 g (2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyloctyl-p-toluolsulfonat in 3 ml Tetrahydrofuran wird dann bei -70° zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und anschliessend 18 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung rührt man 50 ml 3 η wässrige Salzsäure ein, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel

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(Elutionsmittel: η-Hexan/Aether 4:1) gereinigt und destilliert (0,3 nun, 180° Bad). Man erhält 1,05 g (69,0%) (3R,7R)-3,7,11-Trimethyldodecyl-benzyläther als ein farbloses OeI.

in n-0ctan).

5 Das als Ausgangsverbindung eingesetzte (2S, 6R)-8-

(Benzyloxy)-2,6-dimethyloctyl-p-toluolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden:

Eine aus 5,03 g 2-[(S)-4-Brom-2-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran und 0,51 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird bei -70° mit 0,55 ml mit einer 0,1-m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in Tetrahydrofuran versetzt, gefolgt von einer Lösung von 3,48 g (S)-4-(Benzyloxy)-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 5 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht und anschliessend 19 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung werden 100 ml 3 η wässrige Salzsäure eingerührt. Man trennt die Phasen, wäscht die organische Phase neutral, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch drei-

malige Adsorption an Kieselgel(Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1} gereinigt und unter stark vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,5 g (43,1/0 2-^[(2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyloctyl]-oxyy-tetrahydro-2H-pyran als ein farbloses OeI; [a]Q⁰ = +2,1° (3,99% in Chloroform).

Eine Lösung von 1,5 g 2-/[(2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyloctyl]-oxv/-tetrahydro-2H-pyran in 10 ml Aether wird mit 10 ml 3 η wässriger Salzsäure 30 Minuten gerührt. Man trennt die Phasen, wäscht die Aetherphase neutral, trocknet sie und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rüek-

30 stand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: N-Hexan (Aether 4:1) gereinigt . Man erhält 1,0 g (88,

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(2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyl-l-octanol mit Ia]^⁰ = -4,8° (2,04$ in Chloroform).

Eine Lösung von 0,4 g (2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyl-1-octanol und 0,31 g p-Toluolsulfochlorid in 5 ml Methylenchlorxd wird bei O⁰C allmählich mit 0,6 ml Pyridin versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch ohne T^ihlung 20 Stunden stehen, tropft 1,5 ml 3 η wässrige Salzsäure zu, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase neutral, trocknet sie und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt. Man erhält 0,47 g (74$) (2S, 6R)-8-(Benzyloxy)-2,6-dimethyloctyl-p-toluolsulfonat als ein blassgelbes OeI. [a]_D = +4,5° (0,96% in n-ortnn).

Beispiel 3

Eine Lösung von 6,1 g (S)-cis-l-Jod-3,7-dimethyl-4-octen und 7,2 g Triphenylphosphin in 40 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird solange mit absolutem Aether digeriert, bis im Dünnschichtehromatogramm nur noch Spuren von Triphenylphosphin sichtbar sind. Man erhält 11,8 g (97,4$) (S)-cis-3,7-Djjaethyl-4-octen-l-triphenylphosphonium;jodid. Dieses wird mit 20 ml trockenem Aether überschichtet und in einer Argonatmosphäre unter Rühren und leichtem Kühlen auf Zimmertemperatur tropfenweise mit 22,2 ml einer 2 m Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan versetzt. Man rührt 20 stunden bei Zimmertemperatur, kühlt auf -10° ab und tropft eine Lösung von 2,8 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd in 3 ml trockenem Aether zu. Man rührt 1 Stunde ohne Kühlung, engt unter vermindertem Druck auf kleines Volumen ein, versetzt den Rückstand mit 80 ml Dimethylformamid unter Abkühlung auf Raumtemperatur und rührt die Lösung anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur.

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us

Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Aether extrahiert, durch Waschen mit Wasser von Spuren Dimethylformamid befreit,getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt und bei 100 /0,2 Torr destilliert. Man erhält (3S, 7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien in einer Ausbeute von 1,7 g (30,1$). [al_D = -5,2° (2,11% in Chloroform).

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen, nämlich der (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd und das (S)-cis-l-Jod-3,7-dimethyl-4-octen können wie folgt hergestellt werden:

250 ml etwa 11 η äthanolische Salzsäure werden tropfenweise mit 25,8 g (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon innerhalb 10 Minuten versetzt. Die rasch schwarz werdende Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Destillation des Rückstandes bei 15 Torr erhält man 39,7 g (94$) (S)-4-Chlor-2-methyl-buttersäureäthylester als farbloses Öel mit Siedepunkt 77-78°. [σ]ρ° = +26,9° (4,15% in Aethanol).

Eine Lösung von 4,9 g (30,0 mMol) (S)-4-Chlor-2-methylbuttersäureäthylester in 50 ml η-Hexan wird bei -70° unter Argon mit 39 ml einer 20$igen Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid in η-Hexan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol bei -30°versetzt, anschliessend mit eisgekühlter 1 α Salzsäure hydrolysiert, mit Aether extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. (30° Badtemperatür). Der Rückstand wird bei 55-58 /15 Torr destilliert. Man

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erhält 2,3 g (64$) (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd als eine farblose Flüssigkeit, Ea]^⁰ = -33,4° (4,21% in CHCl₃).

Eine Lösung von 72,0 g Tripheny!phosphin und 41,5 g Isoamylbromid in 250 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zweimal aus Methanol/Aether kristallisiert und schliesslich 48 Stunden bei 110° unter stark vermindertem Druck getrocknet. Es verbleiben 70,3 g (61,9$) 3-Methylbutyl-triphenylphosphoniumbromid, Fp. 153-154° (unkorrigiert).

Zu einer Suspension von 20,4 S 3-Methylbutyl-trimethylphosphoniumbromid in 80 ml trockenem Aether tropft man unter Argon 23,5 ml n-Butyllithium (etwa 2 min η-Hexan), wobei man durch leichtes Kühlen eine Reaktionstemperatur von etwa 20° einhält. Danach rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt auf -10° und tropft eine Lösung von 5,4 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd in 5 ml trockenem Aether zu. Der ausfallende Niederschlag wird eine Stunde ohne Kühlbad gerührt, worauf man bei Raumtemperatur 100 ml Dimethylformamid zutropft. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert durch Zugabe von Eis und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel sowie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitäten III und II gereinigt (Elutionsmittel: η-Hexan). Nach Destillation unter vermindertem Druck (13 mm Torr/90⁰) erhält man 4,13 g (53$) (S)-cis-l-Chlor-3,7-dimethyl-4-octen. Ca]^⁰ = +32,6° (2,15% in Chloroform).

Eine Lösung von 4,4 g (S)-l-Chlor-3,7-dimethyl-4-octen in 30 ml Isobutylmethylketon wird mit 7,55 g Natriumiodid 37 Stunden bei 130° gerührt. Man setzt weitere 3,75 g Na-

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-UA-

triumjodid zu und rührt 4 Stunden weiter. Das Gemisch wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) vorgereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und bei 13O°/14 Torr destilliert. Man erhält 5,6 g (83,5%)

(S)-cis-l-Jod-3,7-diinethyl-4-octen als farblose Flüssigkeit. [a]p° = +14,3° (2,21% in CHCl₃).

Beispiel 4

10 Eine Grignard-Lösung aus 2 g Magnesium und 18,3 g

(72,6 mMol) 2-[(S)H--Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran in 50 ml abs. THF, hergestellt in der nachstehend angegebenen Weise, wird bei -78° mit 11,4 g (36,3 mMol) (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol-ptoluolsulfonat und 3 ml einer 0,1-molaren Lösung von LipCuCl in Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung sowie die Hydrolyse des Tetrahydro-2-[[(3R,7R)-3,7,ll-trimethyldodecyl]-oxyj-2H-pyrans zu (3R,7R)-3,7,ll-xrimethyl-l-dodecanol erfolgt in Analogie zur nachstehend beschriebenen Aufarbeitung und Hydrolyse von 2-[(R)-3,7-Dimethyl-octanoxy]-tetrahydro-2H-pyran. Das (3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol destilliert bei 114°/0,04 Torr mit einer Ausbeute von 7,0 g (84% bezogen auf (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol-p-toluolsulfonat); [a]* = +3,7 (c = 1,015, n-0ctan).

Das im Zuge der Aufarbeitung erhaltene Gemisch von Tetrahydro-2- [[ ( 3R,7R) -3 ,7 ,11-trimethyldodecyl] -oxyJ-2H-pyran und (3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol kann chromatographisch getrennt werden [mit durch 0,5% wässrigen Ammoniak desaktiviertem Kieselgel; CLaufmittel: Toluol)]. Das Tetrahydro-2- [[ ( 3R,7R) 3,7,11-trimethyldodecyn-oxy/-2H-pyran hat einen optischen Drehwert von [α]*⁰ = +2,33° (c = 4,0, Chloroform).

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen, nämlich das 2- [ (S) -4-Brcm-3-methylbutoxy-tetrahydro-2H-pyran und (R) -3,7-Dimethyl-l-octa-

nol-p-toluolsulfonat können wie folgt hergestellt werden:

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- ΙΛ - SA

Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methyl-crotonat (b) wird fermentativ durch Einwirken von Presshefe wie folgt umgewandelt: 0 CH_{3 x}CHj

(b) (c) XIV

Ein sauberer, jedoch nicht sterilisierter Fermenter mit 31 1 Gesamtvolumen wird mit den folgenden Ingredientien beschickt:

- deionisiertes Wasser 9,9 1

- Presshefe 1,1 kg - Zucker 0,55 kg

- Aethyl-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat 135 g

- Polypropylenglykolmonobutylather IO ml

Die Fermentation wird unter den nachstehenden Bedingungen durchgeführt:

Temperatur 30° (thermostatisch geregelt)

Rührfrequenz 1000 U/min

Luftflussrate 600 l/h

pH 3,4,-3,8 (keine pH-Regelung)

Fermentationszeit. 56 h

Nach 16, 24, 40, 48 und 56 h werden Proben von 10 ml entnommen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird abgetrennt, über Na₃SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in so viel Dioxan aufgenommen, dass, bezogen auf das eingesetzte Edukt, eine 1%-ige Lösung entsteht. Diese wird anschliessend gaschromatographisch analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

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Sl

	23	JL -0——	Zusammensetzung	H	2720832	34	H	oA,"	3
Fermen	11	,8			der Extrakte in %	42	,3	O1	3
tations-	3	,9				49	,7	O,	3
zeit	1	,7	-Ay			50	,1	o,	7
	0	,8	40,6		0	49	,1	O,	O
16 h		,5	43,4			,2	1,
24 h			43,3
40 h			44,4
48 h		46,9
56 h

10 Die Fermentation wird nach 56 h abgebrochen. Das

gewünschte Fermentationsprodukt wird folgendennassen isoliert;

Die Brühe wird mit NaCl gesättigt und während 4 Tagen kontinuierlich mit Diäthylather extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgetrennt, über Na₃SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck wieder entfernt. Man erhält 12 2 g Rohextrakt, der zum grossen Teil (S)-3-Methyl-4-hydroxy-buttersäureäthylester enthält. Diese Substanz kann chromatographisch (über Kieselgel, das mit 0,5% NH, desaktiviert wurde) gereinigt werden.

Der oben erhaltene Rohextrakt wird mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck destilliert. Das während der Destillation gebildete (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon destilliert bei 86-88°C/14 Torr (Badtemperatur 125-140°). Man erhält 26,2 g Produkt,das nach GC 93 % (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon enthält und eine optische Drehung von -21° (4% in Methanol) aufweist. Die optische Reinheit des (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanons lässt sich nach Ueberfuhren des Lactons in den entsprechenden Bromester

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-VT-

CH₃
>^{x 3} CH₃

_XIV HBr/Aethanol

H ^<H2^Bt

an Hand des NMR-Spektrums, aufgenommen unter Zusatz eines chiralen Shift-Reagenz [Eu(HFC)₃], nachweisen.

Die Ausbeute an isoliertem, optisch reinem (S)-Dihydro-4-methvl-2(3H)-furanon beträgt 34,4% der theoretisch möglichen Produktmenge.

Zu 110 ml einer frisch hergestellten äthanolischen Bromwasserstofflösung (etwa 8 n) werden unter Rühren bei 0° 11,0 g (0,11 Mol) (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon innerhalb von 10 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zwei Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Wasser auf etwa 1 Liter verdünnt und zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Chloroforms am Rotationsverdampfer destilliert das farblose Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat im Wasserstrahlvakuum bei 90-92°. Ausbeute: 18,5 g (80%); M^⁰ = -2,3°

20 (c = 4,0, CHCl ).

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- 46 -

204 ml (0,204 Mol) einer 1 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid werden in einer Argonatmosphäre bei 0° mit 17,8 g (0,085 Mol) Aethyl-(3)-4-brom-3-methylbutyrat unter Rühren innerhalb von 15 Min. tropfenweise versetzt. Man zersetzt den Ueberschuss des Reduktionsmittels durch Zutropfen von Methanol bei 0°. Anschliessend wird die Reaktionmischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von 2n wässriger Schwefelsäure angesäuert, wobei das ausgefallene Aluminiumhydroxid teilweise in Lösung geht. Das gebildete (S)-4-Brom-3-methyl-l-butanol wird durch mehrmaliges Ausschütteln in Aether aufgenommen. Die vereinigten Aetherphasen werden zuerst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationverdampfer beträgt

15 die Ausbeute 14,0 g (90%)', das Produkt lässt sich ohne

Destillation weiterverwenden. Für analytische Zwecke wird eine Probe im Kugelrohr bei 6O°/O,O4 Torr destilliert;

[α]²⁰ = -2,0° (c = 3,3, CHCl ) . D J

Führt nan die vorstehend beschriebene Reduktion von Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid in einem deutlich unterhalb O° liegenden Temperaturbereich, insbesondere bei -7O°C durch, so erhält man (S)-4-Brom-3-methylbutyraldehyd. Kp 85°C/14 Torr; [a]_ß = -7,53° (c = 3,92, η-Hexan).

Der erhaltene Aldehyd kann als Kondensationskomponente XIX für die auf Seite 18 skizzierte Kondensation mit der Verbindung Ia unter Bildung der Verbindung Iq verwendet werden.

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14 g (0,084 Mol) (S)-4-Brom-3-methyl-l-butanol werden bei 0° mit 50 ml frisch destilliertem 3,4-Dihydro-2H-pyran tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 1 Stunde bei 0° gerührt. Ueberschüssiges 3,4-Dihydro-2H-pyran wird am Rotationsverdampfer bei 35° entfernt. Zur möglichst vollständigen Entfernung des 3,4-Dihydro-2H-pyrans wird Chloroform wiederholt zugegeben, jeweils gefolgt von Destillation am Rotationsverdampfer. Das rohe Produkt [(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran wird bei 75°/O,O3 Torr destilliert. Ausbeute: 17,5 g (83%);

[et] = +3,4° (c = 4,0, CHCl ) D ■>

In einem mit Argon begasten und mit einem Calciumchloridrohr versehenen 3-Halskolben werden 4,7 g (0,202 Mol) Magnesiumspäne durch Zugabe von 2,0 ml Methyljodid aktiviert.

Nach 5 Minuten wird das Methyljodid abgesaugt und das Magnesium mehrere Male mit absolutem Tetrahydrofuran gewaschen. Zum aktivierten Magnesium fügt man tropfenweise eine Lösung von 44 g (0,175 Mol) 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass das Lösungsmittel gerade siedet. Halls die Grignardreaktion nicht von selbst startet, wird mit dem Oelbad auf 85° erwärmt. Nach beendeter Zugabe von 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran wird noch so lange bei 85° gerührt (0-15 Min.) bis gemäss gaschromatographiseher Analyse nur noch Spuren von 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]^tetrahydro-2H-pyran vorhanden sind. Die erhaltene Lösung wird auf -78° abgekühlt und tropfenweise mit 21,2 g (0,0875 Mol) 3-Methyl-l-butanol-p-toluolsulfonat versetzt, gefolgt von 3,6 ml einer 0,1 molaren Lösung von LipCuCl. in absolutem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird Io Min.

bei -78°, dann 2 Stunden bei 0° und anschliessend noch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung des erhaltenen 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]-tetrahydro-2H-pyrans wird die Mischung auf Eis gegossen und mit 2 η Schwefelsäure auf pH 5-6 gebracht. Nach dreimaligerExtraktion mit Aether und

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Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man eine Mischung von (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol und 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]-tetrahydro-2H-pyran. Diese Mischung wird in 100 ml Methanol bei 0° portionenweise mit gesamthaft 100 ml 7-n wässriger Salzsäure versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit verdünnter wässriger Natronlauge neutralisiert und mit Aether extrahiert. Nach Chromatographie an mit 0,5$ Ammoniak desaktiviertem Kieselgel mit Pentan/Aether (4:1) erhält man 10,6 g (76$ bezogen auf eingesetztes 3-Methyl-l-butanol-p-toluolsulfonat) reines (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol. Sdp. 58-59°/O,O5 Torr; [a]^° = +4,0 (c = 1,03,

Das (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol kann auch wie folgt erhalten werden:

Zu einer Grignardlösung (hergestellt in Analogie zum oben beschriebenen Magnesiumderivat von 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran) aus 0,3 g (12,4 mMol) Magnesium und 1,51 g (10 mMol) l-Brom-3-methylbutan in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, wird bei 0° unter Argon und unter Rühren 1,26 g (5 mMol) 2-[ (S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran innerhalb einer Minute zugetropft. Anschliessend werden 0,3 ml einer 0,1 m Lösung von LipCuCl. in Tetrahydrofuran zugefügt . Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0° weitergerührt. Die Aufarbeitung sowie die Hydrolyse

25 von 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]-tetrahydro-2H-pyran zu

(R)-3,7-Dimethyl-l-octanol erfolgt in der oben angegebenen Weise. Die Ausbeute an (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol nach Kugelrohrdestillation bei 95°/l4 Torr beträgt 0,56 g (71$); [oc]ß° = +4,0 (c = 1,03,

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Das (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol ist des weiteren wie folgt erhältlich:

Eine aus 528 mg (3,4 mMol) l-Brom-3-methylbutan und 90 mg (3,75 mMol) Magnesium wie vorstehend hergestellte Grignardlösung wird unter Argon auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 600 mg (2,92 mMol) Aethyl-(S)-'4-brom-3-methylbutyrat versetzt gefolgt von 0,1 ml einer 0,1 m Lösung von Li-CuCl. in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -78°C, dann 2 Stunden bei 0° und anschliessend noch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 9:1] gereinigt. Man erhält neben nicht umgesetztem Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat reines Aethyl-(R)-3,7-dimethyl-octanoat; Kp 105°/ll Torr; [a]^° = +3,32° (c. = 1,42, Chloroform).

Das erhaltene Aethyl-(R)-3,7-dimethyl-octanoat wird, in analoger Weise wie vorstehend bei der Reduktion von Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat zu (S)-4-Brom-3-methyl-l-butanol beschrieben, mit Hilfe von Diisobutylaluminiumhydrid zu (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol reduziert.

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Eine Lösung von 6,5 g (41 mMol) (R)-3,7-Dimethyl-loctanol und 7,8g (41 mMol) p-Toluolsulfochlorid in 50 ml absolutem Chloroform wird bei 0° mit 7,9 g (0,1 Mol) absolutem Pyridin versetzt. Die Mischung wird anschliessend 20 Stunden

5 bei 4° gerührt. Zur Aufarbeitung giesst man auf 500 g Eis und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit kalter 1 η Salzsäure, dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter wässriger Kochlsalzlösung gewaschen. Nach

Trocknen über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt an 300 g Kieselgel mit Benzol Chromatographiert. Man erhält 11,4 g (89$) (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol p-toluolsulfonat; [a]^° = +2,0 (c = 4,0, Benzol).

Beispiel 5

Eine G-rignard-Lösung aus 0,3 g (12,4 mMol) Magnesium und 2,54 g (11,5 mMol) (R)-l-£rom-3,7-dimethyloctan in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt. Zu dieser Lösung tropft man bei 0° 1,45 g

2O (5,57 mMol) 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran zu, gefolgt von 0,3 ml einer 0,1 molaren Lösung von LipCuCl. in Tetrahydrofuran. Diese Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 0° gerührt. Die Aufarbeitung, sowie die Hydrolyse des erhaltenen Tetrahydro-2-/ β 3R, 7R) -3,7,11-t rime thy ldodecvlj —oxy! -2H-pyrans

zu (3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol erfolgt entsprechend

dem Beispiel 4. Die Ausbeute an (3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecan-

ol beträgt nach Kugelrohrdestillation bei 90-95°/0,05 Torr 0,5 g (43$ bezogen auf 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran); [a]^ = +3,9° (c = 1,05, n-0ctan).

Das als Ausgangsverbindung verwendete (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan kann wie folgt hergestellt werden:

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Zu einer Lösung von 5 g (31,6 mMol) (R)-3,7-Dimethyl-1-octanol und 9,05 g (34,5 mMol) Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid werden 5,65 g (31,8 mMol) N-Bromsuccinimid

portionenweise unter Rühren zugefügt. Durch gelegentliche Kühlung des Reaktionsgefässes wird die Temperatur unter 25° gehalten. Nach einer Rührzeit von 30 Min. bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mehrere Male mit η-Hexan ausgewaschen, dann filtriert und nochmals mit η-Hexan gewaschen. Die vereinigten n-Hexanphasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt . Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit η-Hexan chromatographiert. Destillation Im Kugelrohr bei 1O5°/15 Torr ergibt 6,1 g (87$) (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan; [a]_D° = -5,0 (c = 0,82, CHCl₃).

15 Beispiel 6

Eine in üblicher Weise aus 1,52 g (R)-l-Chlor-3,7-dimethyloctan und 0,22 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird auf -70° gekühlt und allmählich mit 0,3 ml einer 0,1 m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Eine Lösung von 1,19 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyl-ptoluolsulfonat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird dann bei -70° langsam zugetropft. Man lässt das Gemisch in 2-3 Stunden auf Rauntemperatur kommen und rührt noch 19 Stunden nach. Das Gemisch.

wird unter Kühlen mit 3 η wässrige Salzsäure versetzt, mit Aether extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (1,7 g) enthält nach Gaschromatogramm 14,2$ (3R,7R)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyldodecan, 33,3$ (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol und 26,5$ (R)-l-Chlor-3,7-

30 dimethyloctan.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Substanzen, nämlich das (R)-l~Chlor-3,7-dimethyloc±an und (S)-4-Chlor-2^tethylbutyl-p-toluolsulfonat

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können wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 1,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Aether tropft man unter Kühlen auf 0° eine Lösung Ton 6,3 g (3)-4-Chlor-2-methyl-buttersäureäthylester in 20 ml trockenem Aether. Nach beendeter Reaktion wird

überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Methanol zerstört und das Gemisch unter Eiskühlung mit 3 η wässriger Salzsäure behandelt. Man extrahiert mit Aether, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3,9 g (S)-4-Chlor-2-methyl-l-butanol als farblose Flüssigkeit. Ausbeute: 83,1%; Siedepunkt: 86°/ 16 Torr; M^⁰ = -21,3° (2,0% in Chloroform).

Eine Lösung von 3,75 g (S)-4-Chlor-2-methyl-l-butanol und 6,8 g p-Toluolsulfochlorid in 30 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 8 ml Pyridin tropfenweise versetzt und noch 1 Stunde bei 0° nachgerührt. Das Gemisch wird nach 12 Stunden mit Eis hydrolysiert, nacheinander mit 6 η Salzesäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt. Der getrocknete Rückstand,(S)-4-Chlor-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat, wiegt 8,1 g (95^ Ausbeute).[σ]^⁰ = -0,3° (4,07% in CHCl ).

Eine in üblicher Weise aus 18,13 g Isoamylbromid und 3,06 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird auf -70° gekühlt und allmählich mit 4 ml einer 0,1 m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Eine Lösung von 16,61 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird dann bei -70° langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur

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gebracht und noch 16 Stunden nachgerührt. Man rührt das Gemisch in eisg kühlte 3 η Salzsäure ein, trennt die Phasen, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert (16 Torr, 115° Bad) und liefert 3,3 g (83% Ausbeute)

(R)-l-Chlor-3,7-dimethyloctan. [α]^° = -2,1° (1,99% in CHCl₃).

Das erhaltene (R)-l-Chlor-3,7-dimethyloctan kann in (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol übergeführt werden, das gemäss Beispiel 1, 4 oder 5 verwendet werden kann. Die Umwandlung kann z.B. wie folgt erfolgen:

Ein Gemisch von 1,76 g (R)-l-Chlor-3,7-dimethyloctan, 1,48 g trockenem Kaliumacetat und 10 ml trockenem Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser ver- jc setzt, und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (2,0 g) wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt und danach in Methanol gelöst. Die Lösung wird 1/2 Stunde mit 3 ml 4 η

wässriger Natronlauge gerührt, mit Aether extrahiert, mit Wasser 20

neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert (75°/O,l Torr Man erhält 1,36 g (86,0%) (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol als farblose Flüssigkeit; [^al_D = +3,9° (4,08% in Chloroform).

25 Beispiel 7

Eine in üblicher Weise aus 2,36 g (R)-l-Brom-3,7-dimethy!octan und 0,27 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird bei -70° allmählich mit 0,35 ml einer 0,1 m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt, gefolgt von 1,71 g

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(S) ^-Brom^-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht, zweieinhalb Tage nachgerührt, danach mit verdünnter wässriger Salzsäure unter Kühlen hydrolysiert, mit Aether extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand zeigt im Gaschromatogramm (3R,7R)-l-Brom-3,7,11-trimethyldodecan. Der Umsatz beträgt etwa 5%.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen, nämlich das (S)-4-Brom-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat und (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan können wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10,0 g (S)-4-Brom-2-methyl-butanol und 14,0 g Tosylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird bei 0-2° mit 16 ml Pyridin tropfenweise versetzt und nach 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Gemisch wird mit Eis hydrolysiert, mit 3 η wässriger Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt. Der getrocknete Rückstand wiegt 13,0 g (68%) und besteht aus (S)-4-Brom-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat. [a]j?° = -1,0° (4,14% in CHCl₃).
25

Eine aus 6,04 g Isoamylbromid und 0,51 g Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bereitete Grignardlösung wird auf -70° gekühlt und allmählich mit 1,3 ml einer 0,1 m Lösung von Dilithiumtetrachlorcuprat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Eine Lösung von 6,42 g (S) -4-Brom-2-methylbutyl-p-toluolsulfonat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird dann bei -70 langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb 2-3 Stunden auf Raumtemperatur gebracht, zweieinhalb Tage nachgerührt, danach mit verdünnter wässriger Salzsäure unter Kühlen hydrolysiert, mit Aether extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-

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stand zeigt im Gaschromatogramm (R)-l-Brom-3,7-Dimethyloctan. Der Umsatz beträgt etwa 44%.

Beispiel 8

Eine Lösung von 6,0 g (S)-cis-l-Chlor-3,7-dimethyl-4-octen und 10,8 g Triphenylphosphin in 40 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein und wäscht mit trockenem Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von Triphenylphosphin sichtbar sind. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck zunächst bei 50 und später unter stark vermindertem Druck bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Es verbleiben 9,0 g (60,0%) einer hellbraunen glasigen Masse. Man versetzt mit 20 ml trockenem Aether und tropft 10,5 ml 2 m n-Butyllithiumlösung langsam zu. Nach einigen Stunden Rühren unter Argon hat sich eine dunkelrote Suspension gebildet, die bei -10 tropfenweise mit einer Lösung von 2,45 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd in 3 ml trockenem Aether versetzt wird. Man rührt das Gemisch 1 Stunde ohne Kühlung, tropft dann bei Raumtemperatur 50 ml trockenes Dimethylformamid zu und rührt über Nacht weiter. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eis hydrolysiert, und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird durch Waschen von Dimethylformamid befreit, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an

Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt und im Kugelrohr destilliert (85°, 0,05 Torr). Man erhält (3S,7S)-1-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien. Ausbeute 2,7 g (55%). [a]p° = -6,5° (4,07% in CHCl₃). Das cis/trans-Ver-

hältnis und damit auch der Drehwert variiert von Ansatz zu Ansatz.

Die erhaltene Verbindung wird zum Beweis der optischen Reinheit mit Hilfe von vorhydriertem Platindioxid zu (3R,7R)-I-Chlor-3,7,ll-trimethyldodecan hydriert; Siedepunkt: 9O°/O,O7 Torr;

O₀ = -1,2° (4,08% in CHCI3). Das Kydrierungsprodukt wird durch Erhitzen mit trockenem Kaliumacetat in Dimethylformamid (4 Stunden bei 170°) in den ent-

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sprechenden Ester übergeführt. Der Ester wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt, dann weiter umgesetzt zu (3R,7R)-3,7,H-Trimethyl-l-dodecanol durch ivühren mit 4-n wässriger Kalilauge (30 min. bei Raumtemperatur). Man extrahiert, wäscht neutral, trocknet, engt ein, destilliert im Kugelrohr (115°, 0,20 Torr) und erhält (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-1-dodecanol [Ausbeute: 94% bezogen auf eingesetztes (3R,7R)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-dodecan]. Das Produkt hat einen optischen Drehwert von ta]_D° = +3,7° (4,14% in n-Octan) und ist damit identisch mit authentischem Material.

10 Beispiel 9

20 ml einer benzolischen Lösung von Aethyl-(S)-4-jod-3-methylbutyrat (Herstellung siehe nachstehend) werden mit 5,75 g Triphenylphosphin versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt durch allmähliche Zugabe von etwa 70 ml Aether unter Rühren zur Kristallisation gebracht. Die weissen Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und im Exsiccator getrocknet: Man erhält 8,05 g (78$) [(S)-2-Methyl-3-carbäthoxypropyl]-l-triphenylphosphonium-

20 jodid.

Analyse:

C₂₅H₂₈IO₂P (518,37) Berechnete 57,93% H 5,44% J 24,48%

Gefunden: 58,07% 5,40% 24,40%

Das Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel mit Aceton (Rf etwa 0,66) zeigt nur ein Produkt. Die Substanz ist löslich in Aceton und kann aus Aceton-Aether umkristallisiert werden.

3,63 g [(S) 2-Methyl-3-carbäthoxypropyl]-l-triphenylphosphoniumjodid (7,0 mMol) werden mit Natriumhydrid in Dimethylformamid behandelt und mit 505 mg (3,25 mMol) (S)-cis-3,7-Dimethyl-4-octenal umgesetzt. Die Umsetzung und

7 09847/0986

Aufarbeitung erfolgt in Analogie zu der nachstehend beschriebenen Umsetzung bzw. Aufarbeitung desselben Phosphoniumsalzes mit Isovalerianaldehyd. Man erhält 500 mg (57$) Aethyl-(3S,7S)-3,7,H-trimethyl-4-cis-8-cis-dodecadienoat, das bei etwa 85°/0,01 Torr siedet. Die Konfiguration der Doppelbindungen wird durch NMR Spektroskopie bestätigt. Im Gaschromatogramm sind geringe Menge gen der trans-Verbindung(en) erkennbar (etwa 3-

Analyse:

C₁₇H₃₀O₂ (266,42) Berechnet: C 76,64$ H 11,35$

10 Gefunden: C 76,70$ H 11,21$

[α]£^υ = -45,8° (c = 2,86$ in CHCl₃)

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Substanzen, näm lich das Aethyl-(S)-4-jod-3-methylbutyrat und (S)-cis-3,7-Dimethyl-4-octenal können wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4,158 g Natriumjodid in 40 ml Methyläthylketon wird bei Zimmertemperatur mit 4,21 g Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat in 5 ml Methyläthylketon unter Rühren tropfenweise versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhizt. Das abgeschiedene Natriumbromid wird abfiltriert, das Filtrat auf etwa 5 ml eingeengt und mit 80 ml Benzol versetzt. Nach nochmaliger Filtration wird die benzolische Lösung mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 20 ml eingeengt. Diese Lösung von Aethyl-(S)-4-jod-3-methylbutyrat in Benzol kann für die obige Umsetzung mit Triphenylphosphin direkt verwendet werden.

Eine wie vorstehend hergestellte

Lösung von Aethyl-(S)-4-jod-3-methylbutyrat in Benzol wird wie vorstehend beschrieben mit Triphenylphosphin umgesetzt. Von dem erhaltenen

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[ (S)-2-Methyl-3-carbäthoxypropyl]-l-triphenylphosphoniumjodid werden 7,77 g (15 mMol) in 7,5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Unter Stickstoff werden 326 mg (13,5 mMol) Natriumhydrid, (hergestellt aus 589 mg einer 55$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl durch mehrmaliges Waschen mit η-Hexan unter Stickstoff) suspendiert in 1 ml Dimethylformamid,bei 10° portionenweise innerhalb 5 Min. zugefügt. Unter Entwicklung von Wasserstoff bildet sich eine dunkelorange Lösung des entsprechenden Ylids; zum vollständigen Umsatz des Hydrids wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Rühren bei 10° innerhalb 5 Min. 968 mg (11,25 mMol) frisch destilierter Isovalerianaldehyd zugetropft (Aufhellen der Lösung) . Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt und danach mit 25 ml eiskalter 0,2 η wässriger Schwefelsäure und 25 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt enthält gemäss Dünnschichtchromatogramm neben

20 Triphenylphosphinoxid nur Spuren von Verunreinigungen. Die

Abtrennung des Triphenylphosphinoxids erfolgt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluiermittel. Nach anschliessender Destillation bei 110°/ll Torr erhält man 1,5 g Aethyl-(S)-cis-3,7-dimethyl-4-octenoat

25 Analyse:

C₁₀H₀₀O₀ (198,31) Berechnet: C 72,68% H 11,18$ Ld dd d ^T '

Gefunden: 72,63% 11,06$

Optische Drehung:

[a]_D = 8,6° (c = 1,87# in CHCl )

Die Zuordnung der cis-Konfiguration erfolgt auf Grund des NMR-Spektrums. Im Gaschromatograph sind etwa 3$ der trans-

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Verbindung erkennbar. Die Verbindung kann mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Essigester zu Aethyl-(S)-3,7-dimethyloctanoat reduziert werden, das folgende optische Drehung hat: [a]£^U = +3,3° (c = 1,42% in CHCl₃).

Eine Lösung von 1,6 g (8,1 mMol) Aethyl-(S)-cis-3,7-dimethyl-4-octenoat in 60 ml) η-Hexan wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -70° tropfenweise mit 12,8 ml einer 0,7 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (8,9 mMol) in η-Hexan innerhalb 5 Min. versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Min. bei -70° gerührt und anschliessend bei -70° langsam (tropfenweise) mit 6 ml Methanol gefolgt von 6 ml Wasser (rasch) versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird danach unter Rühren auf O erwärmt (Ausscheidung von Aluminiumhydroxid) und mit n-Hexan/l η wässriger Schwefelsäure aufgearbeitet. Die n-Hexanphase wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Spuren eines Nebenproduktes werden durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid abgetrennt. Das erhaltene (S)-cis-3,7-Dimethyl-4-octenal wird

20 bei etwa 95°/ll Torr destilliert.

Analyse:

C₁₀H₁₈O (154,25) Berechnet: C 77,87$ H 11,76#

Gefunden: 77,52# 12,17# [a]p° = +8,6° (c =2,30$ in CHCl )

Beispiel 10

Ein Gemisch von 2,09 g (10 mMol) Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat und 2,63 g Triphenylphosphin (10 mMol) wird unter Stickstoff 3 Stunden auf 130-135° erhitzt. Die abgekühlte glasartige Schmelze wird mit Aether gewaschen und in Exsiccator

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über Phosphorpentoxid getrocknet. Das erhaltene (S)-2-Methyl-3-carbäthoxypropyl]-l-triphenylphosphoniumbromid kann anstelle des entsprechenden Jodids in dem Ansatz gemäss Beispiel 9 eingesetzt werden. Man erhält Aethyl-(3S,7S)-3,7,11-trimethyl-4-cis-8-cis-dodecadienoat, das mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,6 g (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-dimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien in 20 ml Isobutylmethylketon wird mit 3,0 g Natriumjodid 48 Stunden bei 130° (Badtemperatur) gerührt. Las Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Eruck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt. Nach Destilla-

15 tion bei lOO°/o,O7 Torr erhält man 1,98 g (90$)

(3S,7S)-1-Jod-3,7,11-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien als farbloses Produkt; [a] ^⁰ = -7,3° (4,11% in Chloroform).

Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches in jedem Ansatz eine unterschiedliche Zusammensetzung hat und auch unterschiedliche Drehwerte aufweist.

Die optische Reinheit des erhaltenen Produktes wird wie folgt geprüft:

Man hydriert an vorhydriertem Platinoxid und tauscht durch Erhitzen mit Kaliumacetat in Dimethylformamid und Verseifen mit 4 η wässriger Natronlauge das Jodatom gegen die Hydroxy-

gruppe aus. Das resultierende Produkt, (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-1-dodecanol, hat eine Drehung von [a]^⁰ = +4° (4,14%' in n-Octan) und ist damit identisch mit authentischem, optisch reinem Material.

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Eine Lösung von 1,1 g (3S,7S)-l-Jod-3,7,ll-^trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien, 1,0 g Triphenylphosphin und 10 ml Xylol wird 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man digeriert den Rückstand mit trockenem Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von Triphenylphosphin sichtbar sind. Der getrocknete Rückstand besteht aus (3S,7S)-3,7,11-trimethy1-4-cis/trans-8-cis-dodecadien-l-tripheny!phosphoniumjodid und wiegt 1,9 g (97%) .

Das Phosphoniumsalz wird mit 10 ml trockenem Aether überschichtet und tropfenweise mit 1,6 ml 2 m n-Butyllithium in η-Hexan versetzt, und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Bei -15° tropft man eine Lösung von 880 ml (S)-6-Acetoxy-2-formyl-2,5,7,8-tetramethyl-chroman in 10 ml trockenem Aether in 15 Minuten zu, rührt 1 Stunde ohne Kühlung nach und versetzt dann mit 30 ml trockenem Dimethylformamid. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach durch Zugabe von Eis hydrolysiert und nach Sättigung mit Kochsalz mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser ge-

PQ waschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) , engt ein und re-acetyliert den Rückstand in 2 ml trockenem Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid (17 Stunden bei Raumtemperatur). Man hydrolysiert das erhaltene Produkt durch Zugabe von Eis,

extrahiert mit Aether und wäscht die Aetherphase mit 3 η SaIz-25

säure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand erneut durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und dann unter stark vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 459 mg (31%) (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-

[ (4S, 8S) -4 , 8_/ ^-trimethyl-l-cis/trans-S-cis/trans^-cis-tridecatrienyl]-6-chromanylacetat als ein blass gelbliches OeI. °° = -41,3° (0,75% in CHCl₃).

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Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches in jedem Ansatz eine unterschiedliche Zusammensetzung hat und auch unterschiedliche Drehwerte aufweist.

Eine Lösung von 400 mg (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-

[4S,8S)-4, Sj^-trimethyl-l-cis/trans^-cis/trans-g-cis-tridecatrienyl]-6-chromanylacetat in 5 ml reinem Essigester mit Hilfe von 50 mg vorhydriertem Platindioxid hydriert. Nach 40 Minuten sind 68 ml Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand unter star}

vermindertem Druck nach. Man erhält 396 mg (97,7%) (2R,4'R,8'R)-a-Tocopherylacetat in 99,7% Reinheit, [a]^⁰ = +2,2° + 0,5° (1,07% in Cyclohexan), identisch mit authenthisehern (2R,4'R, 8'R)-a-Tocppherylacetat.

Beispiel 12

15 2,0 g (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans,

8-cis-dodecadien werden mit 2,5 g Triphenylphosphin in 20 ml trockenem Dimethylformamid 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und digeriert den Rückstand so lange mit trockenem

20 Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von

Triphenylphosphin sichtbar sind. Der im Feinvakuum getrocknete Rückstand wiegt 1,85 g (44,5$ Ausbeute) und besteht aus (3S,7S)-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien-ltriphenylphosphoniumchlorid. Unter Argon setzt man nun IO ml trockenen Aether zu, gefolgt von 1,8 ml 2 m n-Butyllithium in η-Hexan. Nach 5 Stunden ist eine braunrote Suspension entstanden. Bei -10° tropft man eine Lösung von 900 mg (S)-6-Acetoxy-2-formy 1-2,5,7,8-tetramethyIchroman in 5 ml trockenem Aether in 15 Minuten zu, rührt 1 Stunde ohne Kühlung und versetzt dann mit 30 ml trockenem Dimethylformamid. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, mit Ei.j hydro-

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lysiert, nach Sättigung mit Kochsalz mit Aether extrahiert, von Dimethylformamid frei gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt durch Adsorption an Kieselgel, engt ein und reacetyliert den Rückstand in 2 ml trockenem Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid (17 Stunden bei Raumtemperatur) . Man hydrolysiert das Reaktionsprodukt mit Eis, extrahiert mit Aether und wäscht die Aetherphase mit 3 η Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und unter stark vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1,29 g (75#) (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[(4S,8S)-4_f8,12 inethyl-l-cis/trans-S-cis/trans-g-cis-tridecatrienyl]— 6-chromanylacetat als ein blassgelbes, zähes OeI; [al_D = -60,7 (2,11% in CHCl₃).

Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches in jedem Ansatz eine unterschiedliche Zusammensetzung hat und auch verschiedene Drehwerte aufweist.

^Eine Lösung von 321 mg (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[(4S,8S)-4, 8,12- trimethyl-1-cis/trans-5-cis/trans-9-cistridecatrienyl]-6-chromanylacetat in 5 ml reinem Essigester wird mit Hilfe von 35 mg vorhydriertem Platindioxid hydriert. Nach 25 Minuten sind 60,0 ml Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand

unter stark vermindertem Druck. Man erhält 319 mg

(98,1^) (2R,4^lR,8^fR)-a-Tocopherylacetat als ein farbloses, zähes OeI, [a]*° = +2,2° (2,09% in Cyclohexan), identisch mit

authentischem Material.

Beispiel 13 30

Eine Lösung von 0,570 mg (3R,7R)-3,7,11-Trimethyldodecyl-

-benzyläther in 5 ml Essigester wird in einer Wasserstoff-

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atmosphäre mit 70 mg 10$ Palladiumkohle geschüttelt. Nach 30 Minuten werden weitere 70 mg 10$ Palladiumkohle zugesezt, ebenso nach 1 Stunde. Die Hydrierung dauert ca. 1 Stunde,, während welcher 51 ml Wasserstoffgas aufgenommen werden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft

und unter stark vermindertem Druck getrocknet. Das zurückbleibende (3R,7R)-3,7,ll,Trimethyl-l-dodecanol (295 mg) ist ein OeI: [a]^° = +4,1° (4,09°, in n-Octan) .

3,1 g (13,6 mMol) (3R_t7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol werden mit 4,02 g (15,3 mMol) N-Bromsuccinimid und 2,62 g (14,7 mMol) Triphenylphosphin in 13 ml Methylenchlorid nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode behandelt. Nach Chromatographie und Destillation erhält man 3,54 g (90$)

(3R,7R)-Brom-3,7,ll-trimethyldodecan. Sdp. 9O°/O,O5 Torr;

?n 15 Mj) ⁼ ~⁵'⁶ (° ⁼ !f⁰⁰⁵» n-0ctan).

Das erhaltene (3R,7R)-l-Brom-3,7,ll-trimethyldodeean kann gemäss HeIv. Chem. Acta, Band 46 (1963) , Seiten 650-675 in (2R,4'R,8'R)-a-Tocopherol oder (2R,4'R,8'R)-a-Tocopherylacetat umgewandelt werden.

20 Beispiel 14

356 mg (1,34 mMol) Aethyl-(3S,7S)-3,7,11-trimethy1-4-cis-8-cis-dodecadienoat in 10 ml Hexan werden in einer Stickst off atmosphäre unter Rühren bei 0° tropfenweise mit 4,2 ml einer 0,7 m Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in η-Hexan ver setzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden bei 0° gerührt. Nun werden langsam 2 ml Wasser unter Rühren zugetropft, gefolgt von 3 ml 0,4-n wässriger Schwefelsäure. Die n-Hexanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit η-Hexan ausgeschüttelt.

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Die vereinigten n-Hexanphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und das verbliebene farblose OeI, bei etwa 85°/0,08 Torr destilliert. Man erhält 279 mg (89%) (j5S, 7S )-3,7, ll-Trimethyl-^cis-S-cis-dodecadienol. Das NMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Das Gaschromatogramm zeigt einen geringen Anteil (etwa 3%) Trans- . produkt(e) .

Analyse:

C₁₅H₂₈O Berechnet: C 80,29$ H 12,58$

Gefunden: 80,01$ 12,32$ [α]^° = -33,3° (c - 3,16$ in CHCl₃)

Das Produkt kann in das entsprechende Chlorid oder Bromid umgewandelt werden (vgl. Beispiel 13), welches beispielsweise nach Beispiel 11 in (2R,4'R,8'R)-a-Tccopherylacetat umgewandelt werden kann.

Beispiel 15

(3S,7S)-3,7,ll-Trimethyl-A-cis-S-cis-dodecadienol wird in Essigester mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Man erhält (3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol, das mit authentischem Material identisch ist.

20 Beispiel 16

Zu 2,3 ml einer Lösung von 1,Ol η Natriumäthylat in Aethanol in einem mit Rückflusskühler und Calciumchloridrohr versehenen Kolben, tropft man 300 mg (2,3 mMol) Acetessigsäureäthylester und anschliessend 671 mg (2,3 mMol) (3R,7R)-l-Brom-3,7,11-trimethyldodecan in 2 ml Aethanol zu. Die Mischung wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man soviel Eiswasser zu, dass das abgeschiedene Salz gerade gelöst wird, trennt im Scheidetrichter

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- 66 -

die organische Phase ab und schüttelt sie viermal mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 755 mg rohen (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-trimethyltetradecansäureäthylester. Für analytische Zwecke wird eine Probe des rohen (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-trimethyl-tetradecansäureäthylesters an einer präparativen Kieselgelplatte mit Toluol/Hexan/Essigsäureäthylester = 30 : 10 : 3 chromatographiert und der so erhaltene reine (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-LO trimethyl-tetradecansäureäthylester bei 15O°/O,O3 Torr

destilliert; [a]i?° = -4,0° (c = 1,04; CHCl,).

Job J

Eine Lösung von 154 mg (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-trimethyl-tetradecansäureäthylester in 5 ml Aethanol wird bei einer Temperatur von 80 tropfenweise mit 1 ml 10% Natronlauge

.5 versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 3,5 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die kalte Reaktionsmischung wire mit 1 η wässriger Salzsäure neutralisiert und viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen

und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation bei 15O°/O,O3 Torr erhält man 118 mg (95%)(6R,lOR) - 14-Trimethylpentadecanon-2 (Hexahydrofarnesylaceton) . [a]^ = +7,5 5° (c = 1,57; n-Octan). Das ORD-Spektrum ist identisch mit demjenigen von (6R,10R)-14-Trimethylpentadecanon-2, hergestellt aus natürlichem Phytol (HeIv. Chem. Acta, 47, 1964, Seiten 221 ff).

Das erhaltene (6R,10R)-14-Trimethylpentadecanon-2 kann z.B. gemäss J. Chem. Soc. (C), 1966, Seiten 2144-2176 bzw. HeIv. Chim. Acta, 48, 1965, Seiten 1332-1347 in natürliches Vitamin K, übergeführt werden.

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Beispiel 17

Herstellung des optisch aktiven Halbesters 2-MethyI-3-äthoxycarbonv!-propionsäure

Geotrichum candidum CBS 2 3 3,76 v;ird wie in Beispiel 1 angezüchtet. Die Transformationsexperimente werden wie folgt angesetzt: 5 g Biomasse (Geotrichum candidum) werden in 45 ml sterilem Transformationsmedium suspendiert, das die folgende Zusammensetzung hat:

D(+)-Glucose (Monohydrat) 50 g KH₂PO₄ " 8 g ^ ^{in X} * deionisier-

Na₃HPO₄ 1,3 g

tem Wasser (pH 6)

Nun wird das Edukt in einer Konzentration von 1 resp. 2 g/l (s. Tabelle) zugesetzt und der Ansatz während 7 Tagen auf einer Rundschüttelmaschine (260 U/min) in einem thermostatisierten Raum bei 30° bebrütet. Nach 1, 3 und 7 Tagen wird eine Probe von 10 ml entnommen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird abgetrennt, über Na₃SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in soviel Dioxan aufgenommen, dass, be:- zogen auf das eingesetzte Edukt, eine 1%-ige Lösung entsteht, die anschliessend gaschromatographisch analysiert wird. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten.

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Edukt

Eduktkonzentra-
tion
in g/1

Mikroorga nismus

in %

1 Tag 3 Tage 7 Tage

Presshefe

70

92

76

VD Γϊ

η η rs

CO

Ό ■Η •Ö

•Η

72

80

41

82

66

75

77

78

75

79

819 mg des oben erhaltenen optisch aktiven Halbesters werden in einer Argonatmosphäre in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 bis -10° abgekühlt. Nach Zugabe von 3 ml Trimethylborat und 10,3 ml

BH,.s(CHo)2 iⁿ Tetrahydrofuran (tropfenweise) wird das Reaktionsgemisch bei -10 bis 0° 50 Minuten in einer Argonatomosphäre gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 20 ml Methanol wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 20 ml wässriger Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem

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Druck eingedampft. Man erhält 586 mg Aethyl-(S)-3-Methy1-4-hydroxybutyrat als ein farbloses OeI.

Das erhaltene Aethyl-(S)-3-Methyl-4-hydroxybutyrat wird mit einer Spur p-Toluolsulfonsäure in Methanol 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man erhält (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon, das bei etwa 50°/0,l Torr siedet.

Beispiel 18

Transformation von trans-1,1,4-Trimethoxy-2-methyl-2-buten und trans-4-Methoxy-2-methyl-2-buten-l-ol bzw. -1-ol-acetat durch Presshefe oder Geotrichum candidum

Als Mikroorganismen werden käufliche Presshefe oder Geotrichum candidum CBS 233.76 (Anzucht wie in Beispiel 1) verwendet. Als Substrat werden O,2% der nachstehenden Edukte a, b und c eingesetzt. Die Transformationsexperimente werden wie in Beispiel 2 durchgeführt. Es entstehen dabei je nach Wahl des Mikroorganismus die folgenden Hauptprodukte:

Presshefe

CH₃

Geotrichum candidum CBS 233.76

Die Umsätze zu diesen Produkten (nach GC = Gaschromatogramm) sind nachstehend für Fermentationszeiten von 1,3 und 7 Tagen tabelliert:

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	Edukt	ι	Mikro	Fermenta-	CH3	£H3
			organis	tionszeit
			mus		Λ H	o ' Ii
				1	O π	0
				3	in % It. GC	in % It. GC
		Presshefe	7	17	0
				36	7
			1	26	32
		Geotrichum	3
	I 0 .	candidum	7	1	42
-α		CBS 233.76		0	51
ο	^^ο Il			0	64
CD	O		1
CO			3
4^		Presshefe	7	13	0
-0				32	5
σ	\ O		1	24	25
CD		Geotrichum	3
00		candidum	7	5	34
CD		CBS 233.76	1	1	39
			3	0	45
	Presshefe	7	32	0
		1	54	2
	Geotrichum	3	49	27
	candidum	7	0	86
	CBS 233.76	0	91
		0	91

ro ο oo

Claims (1)

1. Patentansprüche

   tende Gruppe bezeichnet, und der andere Halogenmethyl oder Formyl darstellt, und worin die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindungen darstellen, m und η jeweils Null oder Eins bezeichnen und die Summe von m und η

   15 Eins ist, und worin ferner R, eine durch eine

   carbony!freie, durch Hydrogenolyse oder Säurebehandlung abspaltbare Gruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe

   PQ darstellt, oder, falls X eine substituierte

   Sulfonyloxymethylgruppe und Y Halogenmethyl darstellt, auch eine Halogenmethylgruppe bedeuten kann;

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   ORIGINAL INSPECTED

   * 272G832

   wobei, falls Y Formyl darstellt, R, eine gegebenenfalls durch eine carbonylfreie, durch Säurebehandlung abspaltbare Gruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine ■ acetalisierte Formylgruppe, oder eine

   gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe bedeutet, und falls X Formyl darstellt, m Null und R-, eine Halogenmethylgruppe bedeutet,

   verknüpft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

   R₁—CH₂-C-i-CH—CH- CH₂-C- J-CH—CH-T-CH₂- C-CH-CH-I-CH₂-CH-

   1 ^m J

   S IH

   in der die gestrichelten Linien, m, η und

   R, die oben gegebene Bedeutung haben,

   15 gegebenenfalls in optisch aktives Vitamin E, in einen optisch aktiven Vitamin Ε-Ester oder in optisch aktives Vitamin K, überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I, worin m Null und 20 eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin η Eins bezeichnet, verwendet.

   709 8-4 7/0986

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln I und II, worin einer der Substituenten X und Y die Gruppe Z-CH₂- und der andere Halogenmethyl darstellt und R₁ eine durch eine carbonylfreie, durch Hydrogenolyse oder Säurebehandlung abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisderte Formylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe oder, falls X eine substituierte Sulfonyloxymethylgruppe darstellt, auch eine Halogenmethylgruppe bedeuten kann, mit Hilfe von metallischem Magnesium und einer katalytischen Menge eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats in einem ätherischen Lösungsmittel miteinander umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln I und II einsetzt, worin einer der Substituenten X und Y Brommethyl und der andere Tosyloxymethyl darstellt.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln I und II einsetzt, worin beide Substituenten X und Y Halogenmethyl darstellen.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln I und II einsetzt, worin beide Substituenten X und Y Brommethyl darstellen.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, worin R, Benzyloxymethyl, Triphenylmethoxymethyl oder eine Gruppe der Formel R₂-CHR₃OCH₂-, (R₄J₃-A-OCH₂-, (R₄J₂C(OR₄)OCH₂-, R₄OCH₂- oder ^R5 n_ch_ darstellt, worin

   R₅O^

   ^R2 ^C1~^C4 ^Alkvl bedeutet; R₃ Wasserstoff oder C,-C₄ Alkyl oder zusammen mit R₃ n-Butylen bedeutet; R₄ C,-C₄ Alkyl bedeutet; A Kohlenstoff oder Silicium bedeutet und R₅ C.-C₄ Alkyl oder beide Substituenten R₅ zusammen C₃-C₃ Alkylen bedeuten.

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   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R, Benzyloxymethyl oder 2-Tetrahydropyranyloxymethyl darstellt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, worin X eine substituierte Sulfonyloxymethylgruppe und R-. Halogenmethyl darstellt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X Tosyloxymethyl und R Chlormethyl oder Brommethyl darstellt.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprat Di-lithiumtetrachlorkuprat verwendet.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-10, dadurch gekennzeichnet, d,
   durchführt.

   zeichnet, dass man es innerhalb etwa -80⁰C bis Raumtemperatur

   13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I 2-[(S)-4-Brom-3-methyl-butoxyl-tetrahydro-2H-pyran und als Ausgangsverbindung der Formel II (R)-3,7-Dimethyl-l-octanolp-toluol-sulfonat einsetzt.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I 2-[(S)-4-Brom-3-methyl-butoxy]-tetrahydro-2H-pyran und als Ausgangsverbindung der Formel II (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan einsetzt.

   709847/.0 986

   - -yr-

   15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I, worin X Halogenmethyl darstellt und R, eine gegebenenfalls durch eine carbonylfreie, durch Säurebehandlung abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxymethylgruppe, eine acetalisierte Formylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Tri-(nieder-aryl)-phosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Phosphoniumsalz mit einer Ausgangsverbindung der Formel II, worin Y Formyl darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren lässt.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, worin X

   15 Jodmethyl darstellt.

   17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der R₁ Hydroxymethyl, Carboxy oder eine Gruppe der Formel R₂-CHR₃OCH₂-, (R₄J₃-A-OCH₂, (R^₂C(OR₄)OCH₂-, R₄OCH₂-, R₄OOC- oder R₁-O
   R 0-^^CH— darstellt, worin R₂ niederes Alkyl bedeutet; R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit R₂ niederes Alkylen bedeutet; R. niederes Alkyl bedeutet; A Kohlenstoff oder Silicium bedeutet; und beide Substituenten R₁. zusammen niederes Alkylen bedeuten.

   5 18- Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl darstellt.

   7 0 9847/0986

   19. Verfaliren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel

   CH₃ CH₃

   Hal¹-CH2 CH₂-C-CH^iCH--CH₂-CH-CH₃ Ha'

   worin Hai ein Halogenatom und die gestrichelte

   Linie eine gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Doppel

   bindung darstellt,

   mit einem Tri-(nieder-aryl)-phosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Phosphoniumsalz mit einer Ausgangsverbindung der Formel

   CH₃

   ₁₀ Hal²- CH₂CH₂-C-CHO I h

   2
   worin Hai ein Halogenatom darstellt,

   bei niedriger Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren lässt.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Tri-(nieder-aryl)-phophin Triphenyl-

   phosphin verwendet.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Niederalkyllithium, Phenyllithium, ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid ver-

   20 wendet.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base n-Butyllithium oder Natriumhydrid verwendet.

   23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   ι -1O°C bis Räumt

   70 9 847/0986

   dass man es bei etwa -IO C bis Raumtemperatur durchführt.