DE2720775A1 - Verfahren zur herstellung von tertiaeren, optisch aktiven aliphatischen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tertiaeren, optisch aktiven aliphatischen verbindungenInfo
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RAN 4213/78
Verfahren zur Herstellung von tertiären, optisch aktiven aliphatischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tertiären, optisch aktiven aliphatischen
Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet
dass man einen aeroben oder fakultativ aeroben Mikroorganismus, der eine in einer aliphatischen Kette
zwischen CH und methyliertem C befindliche Doppelbindung hydriert, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
-CH=C-
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A Cou/ 4.4.1977
in der X gegebenenfalls verestertes Carboxy oder
gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl und Y gegebenenfalls verestertes Carboxy, gegebenenfalls
acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt,
wobei X und Y voneinander verschiedene funktionelle Bedeutungen haben und ferner, falls X gegebenenfalls
verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Y verestertes Carboxy oder gegebenenfalls acetalisiertes Formyl
darstellt und falls Y gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl bedeutet, X verestertes Carboxy oder
alkylveräthertertes Hydroxymethyl darstellt,
in einem wässerigen Medium einwirken lässt und das erhaltene
Produkt der allgemeinen Formel
CH3 15 = J
X< CH2 C Y1 II
in der einer der Reste X1 und Y1 gegebenenfalls
verestertes Carboxy und der andere gegebenenfalls verestertes Carboxy oder gegebenenfalls veräthertes
oder verestertes Hydroxymethyl darstellt, wobei X1 und Y1 voneinander verschiedene funktionelle
Bedeutungen haben und ferner freie Carboxy- und Hydroxymethylgruppen miteinander unter Bildung
der Gruppe -CO-O-CH2- oder -CH2-O-CO- lactonisiert
sind, und falls X1 alkylveräthertes Hydroxymethyl darstellt, Y1 auch gegebenenfalls verestertes Hy
droxymethyl bedeuten kann,
gegebenenfalls in optisch aktives Vitamin E, in einen optisch
aktiven Vitamin Ε-Ester oder in optisch aktives Vitamin K^ überführt.
Das erfindungsgemasse Verfahren eröffnet einen neuen
vorteilhaften Weg zu natürlichem, optisch aktivem Vitamin E,
Vitamin Ε-Ester und Vitamin K-,, Verbindungen, welche bisher aus
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- 2f -
Naturprodukten oder durch aufwendige Synthesemethoden in unwirtschaftlicher
Weise gewonnen werden mussten. Durch das neue Verfahren gemäss der Erfindung erhält man nämlich in besonders
einfacher Weise teilweise neue, optisch aktive Verbindüngen der Formel II, welche in vorteilhafter Weise zu den
erwähnten, optisch aktiven Vitaminen aufgebaut werden können. Insgesamt stellt daher der neue Weg zu natürlichem, optisch
aktivem Vitamin E, Vitamin Ε-Ester und Vitamin K., ebenso wie das erfindunasgemässe Verfahren selbst, eine wertvolle
Bereicherung des Standes der Technik dar.
Die oben definierte Bedingung, dass X und Y bzw. X1 und Y1
voneinander verschiedene funktionelle Bedeutungen haben, ist so zu verstehen, dass einer der beiden Reste selektiv, d.h. unter Ausschluss
des anderen Restes, reagieren kann. So können X und Y bzw. Y1 und Y1 beide gleichzeitig beispielsweise Carboxy bedeuten; desgleichen
können sie nicht beide gleichzeitig verestertes Carboxy darstellen. Hinregen kann z.B. einer der Substituenten X und Y bzw.
X' und Y1 Carboxy und der andere verestertes Carboxy darstellen,
denn die Carboxygruppe kann selektiv zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden (vgl. nachstehend). X und Y bzw. X1 und Y1 können
nicht beide gleichzeitig Hydroxymethyl oder veräthertes oder verestertes
Hydroxymethyl darstellen, auch nicht Kombinationen dieser Gruppen; jedoch kann einer der Substituenten X und Y bzw. X' und Y1
alkylveräthertes Hydroxymethyl und der andere gegebenenfalls
verestertes Hydroxymethyl bedeuten, denn Alkoxymethyl bleibt bei
Verseifung, Halogenierung und magnesium- bzw. phosphororganischen Reaktionen im Gegensatz zu gegebenenfalls verestertem Hydroxymethyl
erhalten.
Die unter der Bedeutung von X und Y bzw. X1 und Y1 aufgeführten, gegebenenfalls
veresterten Carboxygruppen, gegebenenfalls verätherten oder veresterten Hydroxymethylgruppen bzw. acetalisierten
Formylgruppen sind konventionelle Gruppen. Veresterte Carboxylreste
sind beispielsweise Reste der Formel R-.OOC-, in der R. niederes
Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl darstellt. Veresterte/verätherte Hydroxymethylreste sind beispielsweise Reste
der Formel R2OCH2-, in der R2 eine niedere Acylgruppe, z.B.
niederes Alkanoyl, Benzoyl oder Phenyl-niederes Alkanoyl,
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- je -
oder eine Aetherschutzgruppe, z.B. niederes Alkyl bedeutet, oder Reste der Formel R O-CHR -, in der R niederes Alkyl und
R. Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit R, n-Butylen (2-Tetrahydropyranyl) darstellt. Acetalisierte
Formylgruppen sind beispielsweise Reste der Formel 5 j^CH-,
R5° in der R- niederes Alkyl bedeutet, oder beide Substituenten
R1. zusammen niederes Alkylen darstellen. In den Resten X und
Y bzw. X1 und Y' allenfalls vorhandene niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,
niedere Alkylen- und niedere Alkanoylgruppen, allein oder in Zusammensetzungen [wie Phenyl-niederes Alkyl, Phenyl-niederes
Alkanoyl, Di-(nieder-alkoxy)-methyl],stellen geradkettige oder verzweigte Gruppen dar, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome
enthalten. Beispiele sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl; Methoxy,
Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy; Methylen, Aethylen, n-Propylen,
1-Methyl-äthylen, 1,2-Dimethyl-äthylen; Acetyl, Propionyl,
n-Butyryl, Isobutyryl.
X und Y in der Bedeutung Carboxy oder Formyl sind bevorzugt
verestert bzw. acetalisiert· Bevorzugte Gruppen R, in veresterten Carboxygruppen R1OOC- sind Methyl und Aethyl. Bevorzugte
Gruppen R,- in acetalisierten Formylgruppen 5_>CH-
D KrU
sind Methyl und Aethyl sowie (beide Rj. zusammen) Aethylen und
1,3-Propylen.
X und Y in der Bedeutung Hydroxymethyl können unsubstituiert oder veräthert bzw. verestert sein. Falls die Hydroxymethylgruppe
substituiert ist, stellt der Substituent vorzugsweise Methyl, Acetyl oder Benzoyl dar.
Der erfindungsgemäss verwendete Mikroorganismus besitzt aeroben oder fakultativ aeroben Charakter, d.h. er hat die
Fähigkeit, sowohl unter aeroben als auch unter anaeroben Bedingungen (fakultativ aerober Mikroorganismus) oder auch
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nur unter aeroben Bedingung (aerober Mikroorganismus) zu wachsen. Durch Austesten von beliebigen aeroben oder
fakultativ aeroben Hefen, Pilzen oder Bakterien auf das erfindungsgemass eingesetzte Edukt der Formel I findet man leicht
5 einen geeigneten Mikroorganismus, der in der Lage ist, die zwischen CH und methyliertem C befindliche Doppelbindung
zu hydrieren und somit im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden kann. Bevorzugt verwendbare,
bekannte Mikroorganismen sind:
1) Eukaryonten
1.1. Hefen der Gattungen
Candida
z.B. C. albicans
C. guillermondii
Kloeckera
z.B. K. brevis
Rhodotorula
z.B. R. rotundata
Saccharomyces
z.B. S. carlsbergensis
S. cerevisiae S. cer. ellipsoides
Torulopsis
z.B. T. apicola T. rotundata
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1.2. Pilze der Gattungen
Absidia
z.B. A. regneri
Aspergillus z.B. A. clavatus
A. fumigatus A. ochraceus A. niger
Colletotrichum z.B. C. gloeosporioides
Cunninghamella
z.B. C. blakesleeana
Curvularia
z.B. C. lunata
' Geotrichum
z.B. G. candidum
Gibberella
z.B. G. fujikuroi
Gliocladium z.B. G. roseum
Mucor
z.B. M. circinelloides
M. corymbifer
M. griseo-cyanus
M. hiemalis
M. parasiticus
M. spinosus
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Penicillium
z.B. P. notatum
P. novae-zeelandiae P. viride
Phycomyces
z.B. P. blakesleeanus
Rhizopus
z.B. R. arrhizus R. circinans
Trichothecium
z.B. T. roseum
2. Prokaryonten
2.1. Myce!bildende Bakterien (Actinomyceten) der Gattungen
2.1. Myce!bildende Bakterien (Actinomyceten) der Gattungen
Mycobacterium
z.B. M. "butyricum
M. rhodochrous
Streptomyces
z.B. S. fradiae S. rimosus
Proactinomyces
z.B. P. restrictus P. roseus
2.2. . Gram-positive Bakterien der Gattungen
Bacillus
z.B. B. subtilis
z.B. B. subtilis
Micrococcus ·
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-SS-
z.B. M. lysodeikticus
Propionibacterium z.B. P. shermanii
Pediococcus z.B. P. cerevisiae
Streptococcus
z.B. S. faecalis S. lactis
2.3. Gram-negative Bakterien der Gattungen
Azotobacter
z.B. A. indicus
Pseudomonas
z.B. P. fluorescent
Serratia
z.B. S. marcescens
Vibrio
z.B. V. metschnikovii
Bevorzugte Mikroorganismen im erfindungsgemässen Verfahren
sind, wie aus den nachstehenden Ausführungen ersichtlich,
20 Saccharomyces cerevisiae (Presshefe, Backhefe) und Geotrichum
candidum. Saccharomyces cerevisiae ist als käufliche Presshefe im Handel erhältlich. Auch Geotrichum candidum ist ein bekannter
Mikroorganismus, der von anerkannten Depositorien allgemein zugänglich ist. Zur Sicherstellung der Durchführbarkeit des Ver-
25 fahrens unter Verwendung von Geotrichum candidum wurde jedoch eine Kultur des verwendeten Stammes bei dem Centraalbureau voor
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Schinunelcultures in Baarn, Holland unter der Nummer CBS 233.76
deponiert.
Es versteht sich, dass jeder der erfindungsgemäss eingesetzten
Mikroorganismen vor der Verwendung in der erfindungsge-' massen Fermentation angezüchtet werden soll; die Anzucht erfolgt
in der Regel in an sich bekannter Weise in einem wässrigem Medium unter Zuhilfenahme der üblichen Nährstoffe, d.h. in Gegenwart
einer Kohlenstoffquelle, wie Glucose, Fructose, Saccharose und/
oder Maltose; einer Stickstoffquelle, wie Harnstoff, Pepton, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Aminosäuren und/oder Ammoniumsalze;
anorganischer Salze, wie Magnesium, Natrium-, Kalium-, Calcium und/oder Ferrosalze; anderer wachstumsfördender Substanzen, wie
Vitamine und dgl. Manchmal ist es zweckmässig, das Anzuchtmedium ebenfalls in der erfindungsgemässen Fermentation zu verwenden,
obwohl - wie nachstehend näher erläutert - die Zusammensetzung des erfindungs^emäss verwendeten Fermentationsmediums
wesentlich einfacher sein kann.
Die erfindungsgemässe Fermentation ist ohne weitere Zusätze allein mit dem Edukt der Formel I und dem zu verwendenden Mikro-
Organismus durchführbar. Es ist jedoch vorteilhaft, dem wässrigem
Medium eine assimilierbare Kohlenstoffquelle als Mikroorganismennährstoff zuzusetzen, vorzugsweise in einer Menge
von etwa 10 - 100 g pro Liter, beispielsweise in Form eines Zuckers, wie Glucose, Fructose, Saccharose, Maltose und dergleichen,
damit die Lebensfähigkeit und die damit verbundene Stoffwechselaktivität des Mikroorganismus möglichst lange
erhalten bleiben. Mehr als 100 g Kohlenstoffquelle pro Liter Nährmedium beeinträchtigen das Endergebnis nicht, bringen jedoch
keine Vorteile gegenüber dem Fall, bei dem 10 - 100 g Kohlenstoff quelle zugesetzt werden. Bei langen Fermentationszeiten ist es von Vorteil,
die Kohlenstoffquelle in einer bevorzugten Menge von 10-100 g/l einmal oder
mehrmals nachzufüttern. Der Zusatz einer Stickstoff quelle ist nicht notwendig;
gegebenenfalls kann aber eine assimilierbare Stickstoffquelle zugesetzt
werden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1-50 g pro Liter, beispielsweise in Form von Harnstoff, Pepton, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Aminosäuren,
Anmoniumsalzen und dgl. Das Fermentationsmedium kann ferner auch
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- Iß -
anorganische Salze, wie Magnesium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und/oder Ferrosalze, andere wachstumsfördernde Substanzen, wie
Vitamine und dgl., enthalten.
Der pH-Wert der Fermentation soll vorzusgsweise innerhalb
des Bereiches von 2 bis 10, insbesondere 3-8 liegen, ein Bereich, der zumeist ohne besondere Zusätze erreichbar ist.
Erwünschtenfalls kann der pH-Wert durch Verwendung von Puffern, z.B. Phosphat-, Phthalat- oder Trispuffern [tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan]
, reguliert werden. Die Temperatur kann in weitem Rahmen schwanken, z.B. zischen 10° und 400C, wobei eine Temperatur
von 2O-35°C bevorzugt ist. Um optimale Ausbeuten zu erhalten, ist es vorteilhaft, dass das Edukt der Formel I in der
Gärbrühe in einer Konzentration von 0,1-5,0%, insbesondere 0,5-2,5%, vorliegt.
Nach erfolgter Reaktion kann erneut Edukt in einer bevorzugten Konzentration
zwischen 0,2 und 1,5% zugesetzt werden. Dieses Verfahren lässt sich
bis zur Inaktivierung der Mikroorganismen wiederholen. Das Substrat kann auch mit Hilfe einer Pumpe kontinuierlich zugefügt werden.
Die nützliche Fermentationszeit ist von den verwendeten Mikroorganismen abhängig. Sie schwankt bei einmaliger Eduktzugabe
zumeist zwischen 4 und 250 Stunden, insbesondere zwischen 1 und 2 Tagen. Bei mehrmaliger oder kontinuierlicher Eduktzugabe
kann sich die Fermentationszeit entsprechend verlängern.
Die Fermentation wird vorzugsweise aerob durchgeführt, z.B. unter Rühren, Schütteln unter Luftzutritt oder mittels ei
ner Belüftungsvorrichtung. Zur Schaumbekämpfung können die
üblichen Antischaummittel, wie Siliconöle, Polyalkylenglykol-Derivate, Sojabohnenöl und dgl., zugesetzt werden. Vorzugsweise
verwendet man einen Mikroorganismus, der sich in nicht wachsender (stationärer) Phase befindet. Die Wahl eines stationären
Mikroorganismus hat den Vorteil, dass der Gärvorgang nicht unter sterilen Bedingungen ausgeführt werden muss, sofern ein
Nährmedium verwendet wird, das keine wesentliche Vermehrung von Mikroorganismen zulässt, beispielsweise ein Nährmedium
ohne Stickstoffquelle.
Je nach Wahl des Eduktes der Formel I und des Mikroorganismus wird dieses unterschiedlichen Umwandlungen unter-
-JfI-
worfen, d.h. man erhält verschiedene Produkte der Formel II. Das
erfindungsgemässe Verfahren kann nach diesen Gesichtspunkten in
fünf Untergruppen A, B, C, D und E unterteilt werden:
A) Bei Verwendung von Edukten der allgemeinen Formel
CH3
XA CH=C
in der X gegebenenfalls verestertes Carboxy
und YÄ gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder
X, verestertes Carboxy und Y, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt,
erhält man bei Wahl geeigneter Mikroorganismen Fermationspro-
und YÄ gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder
X, verestertes Carboxy und Y, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt,
erhält man bei Wahl geeigneter Mikroorganismen Fermationspro-
dukte der Formel II, in der X1 gegebenenfalls verestertes Carboxy
und Y1 gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl
darstellt, wobei freie Carboxy- und Hydroxymethylgruppen miteinander unter Bildung der Gruppe -CO-O-CH-- lactonisiert
sind. Das lactonisierte Produkt ist das (S)-Dihydro-4-methyl-2-(3H)-furanon der Formel
sind. Das lactonisierte Produkt ist das (S)-Dihydro-4-methyl-2-(3H)-furanon der Formel
ilA
Die Fermentation bewirkt die Sättigung der Doppelbindung unter Ausbildung einer optisch einheitlichen Verbindung sowie
2Q auch die Reduktion der Formylgruppe bzw. Hydrolyse und Reduktion der acetalisierten Formylgruppe zu Hydroxymethyl. Allfällige
Substituenten an Carboxy bzw. Hydroxymethyl sind weniger leicht hydrolysierbar. Diese Gruppen können nach der Sättigung der
Doppelbindung zunächst te.iJ.yej. se. g&hdl te η bleiben. Entsprechen-
2Q auch die Reduktion der Formylgruppe bzw. Hydrolyse und Reduktion der acetalisierten Formylgruppe zu Hydroxymethyl. Allfällige
Substituenten an Carboxy bzw. Hydroxymethyl sind weniger leicht hydrolysierbar. Diese Gruppen können nach der Sättigung der
Doppelbindung zunächst te.iJ.yej. se. g&hdl te η bleiben. Entsprechen-
de Fermentationsprodukte der Formel II, die noch an Carboxy und/oder Hydroxymethyl substituiert sind, können als solche
aus der Gärbrühe isoliert werden, oder sie können durch Verlängerung der Fermentationsdauer, z.B. bis auf 3-10 Tage, in
das Lacton der Formel HA übergeführt werden, indem die Subs-
tituenten an Carboxy bzw. Hydroxymethyl gespalten werden. Das Fermentationsprodukt erfährt dabei einen Lactonringschluss
unter Bildung des oben definierten Lactons der Formel HA. Der Lactonringschluss kann ferner auch bei der Reinigung eines
Fermentationsprodukts der Formel II, in der X1 verestertes
Carboxy und Y' Hydroxymethyl darstellt, eintreten (z.B. durch Destillation, vorzugsweise unter leicht sauren, z.B. p-toluolsulfonsauren
Bedingungen). Die Spaltung der Substituenten an Carboxy bzw. Hydroxymethyl kann ebenfalls durch alkalische Verseifung
erfolgen.
Falls in Formel IA Y eine alkylverätherte, z.B. methylverätherte,
Hydroxymethylgruppe darstellt, bleibt diese Alkylgruppe
nach der Fermentation erhalten. Man erhält Fermentationsprodukte der Formel II, in der X' gegebenenfalls verestertes
Carboxy und Y1 Alkoxymethyl darstellt.
Für die Fermentation der Edukte der Formel IA wird als Mikroorganismus vorzugsweise Saccharomyces cerevisiae
(Presshefe, Backhefe) verwendet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Ausgangsverbindung
der Formel IA, in der X gegebenenfalls verestertes Carboxy und Y2. gegebenenfalls acetalisiertes Formyl darstellt.
Für diese Ausführungsform können beispielsweise folgende Mikroorganismen verwendet werden:
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1. Eukaryonten
1.1. Hefen der Gattungen
Candida
z.B. C. utilis
Klocckcra
z.B. K. brevis
Saccharomyces
z.B. S. carlsbergensis
S. cerevisiae S. cer. ellipsoides
Torulopsis
z.B. T. apicola
1.2. Pilze der Gattungen
Absidia
z.B. A. regneri
z.B. A. regneri
Aspergillus
z.B. A. niger
Colletotrichum
z.B. C. gloeosporioides
Cunninghamella
z.B. C. blakesleeana
Gibberella
z.B. G. fujikuroi
Gliocladium
z.B. G. roseum
z.B. G. roseum
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Mucor
z.B. M. circinelloides
M. griseo-cyanus
M. parasiticus
Penicillium
z.B. P. novae-zeelandiae
Phycomyces
z.B. P. blakesleeanus
Rhizopus
z.B. R. arrhizus
R. circinans
Trichothecium
z.B. T. roseum
2. Prokaryonten
15 2.1. Mycelbildende Bakterien (Actinomyceten) der Gattung
15 2.1. Mycelbildende Bakterien (Actinomyceten) der Gattung
Mycobacterium
z.B. M. butyricum
2.3. Gram-negative Bakterien der Gattung
Azotobacter
z.B. A. indicus
z.B. A. indicus
Gemäss einem besonders bevorzugten Verfahren verwendet man als Ausgangsverbindung der Formel I Aethyltrans-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat
und als Mikroorganismus Saccharomyces cerevisiae, wobei als Fermentationsprodukt der For-25
rnel II vornehmlich (S) -ß-Methyl-'i-hydroxy-buttersäureäthylester
erhalten wird. Die saure Hydrolyse dieser Verbindung in der oben beschriebenen Weise liefert das (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon.
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-VS-
B) Bei Verwendung von Edukten der allgemeinen Formel
CH3
X CH=C Y IB
B B
in der einer der Reste Xn und Y_, Carboxy und
der andere verestertes Carboxy darstellt, erhält man bei Wahl geeigneter Mikroorganismen Fermentationsprodukte der Formel II, worin einer der Reste .X1 und Y1
Carboxy und der andere verestertes Carboxy darstellt. Es wird somit lediglich die stereospezifische Sättigung der
Doppelbindung bewirkt. Als Mikroorganismus für diese Umsetzung verwendet man vorzugsweise Saccharomyces cerevisiae. Als Ausgangsverbindung
der Formel IB verwendet man insbesondere eine Verbindung, worin Xß verestertes Carboxy und Yß Carboxy
darstellt.
C) Bei Verwendung von Edukten der allgemeinen Formel 9H3
I ic
Xc CH=C Yc
in der X_ verestertes Carboxy und Y_ gegebenenfalls
acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt,
kann bei Einsatz geeigneter Mikroorganismen zusätzlich zur stereospezifischen Sättigung der Doppelbindung eine Oxidation bzw. Hydrolyse und Oxidation der gegebenenfalls acetalisierten Formylgruppe oder der gegebenenfalls veresterten Hydroxymethylgruppe eintreten. Man erhält in diesem Falle Fermentationsprodukte der Formel II, worin X1 verestertes Carboxy und Y1 Carboxy darstellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise von dem Pilz Geotrichum candidum ausgelöst.
kann bei Einsatz geeigneter Mikroorganismen zusätzlich zur stereospezifischen Sättigung der Doppelbindung eine Oxidation bzw. Hydrolyse und Oxidation der gegebenenfalls acetalisierten Formylgruppe oder der gegebenenfalls veresterten Hydroxymethylgruppe eintreten. Man erhält in diesem Falle Fermentationsprodukte der Formel II, worin X1 verestertes Carboxy und Y1 Carboxy darstellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise von dem Pilz Geotrichum candidum ausgelöst.
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D) Bei Verwendung von Edukten der allgemeinen Formel
CH3
CH»C
X CH»C Y
D D
in der X gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl und Yn gegebenenfalls acetalisiertes
5 Formyl oder verestertes Carboxy darstellt,
erhält man bei Wahl geeigneter Mikroorganismen Fermentationsprodukte der Formel II, worin X1 gegebenenfalls verestertes
Hydroxymethyl und Y1 gegebenenfalls verestertes Carboxy darstellt,
wobei freie Carboxy- und Hydroxymethylgruppen miteinander unter Bildung der Gruppe -CH2-O-CO- lactonisieren.
Das lactonisierte Produkt ist das (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon der Formel
HD
Somit wird einerseits eine stereospezifische Sättigung
der Doppelbindung bewirkt, andererseits werden vorhandene, gegebenenfalls acetalisierte Formylgruppen einer Oxidation bzw.
einer Hydrolyse und Oxidation unterworfen.
Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Hydroxymethyl bzw. Carboxy sind, wie auch bei der Untergruppe A) oben,
weniger leicht hydrolysierbar als die Substituenten an Formyl und können nach der Sättigung der Doppelbindung zunächst teilweise erhalten bleiben. Sie können durch Verlängerung der Fermentation gespalten werden, wobei das Lacton der Formel UD
erhalten wird.
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gemässen Verfahrens als Mikroorganismus der Pilz Geotrichum candidum
verwendet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Ausgangsverbindung der Formel ID, in der X_ gegebenenfalls
verestertes Hydroxymethyl (vorzugsweise freies Hydroxy-5 methyl) und Y ^ gegebenenfalls acetalisiertes Formyl (vorzugsweise
acctalisiertes Formyl) darstellt. Für diese Ausführungsform
können beispielsweise folgende Mikrooranismen verwendet werden:
können beispielsweise folgende Mikrooranismen verwendet werden:
1. Eukaryonten
1.1. Hefen der Gattungen
1.1. Hefen der Gattungen
Candida
z.B. C. albicans
C. guillermondii
Rhodotorula
z.B. R. rotundata
Saccharomyces
z.B. S. cerevisiae
Torulopsis
z.B. T. apicola
T. rotundata
1.2. Pilze der Gattungen
Aspergillus
z.B. A. clavatus
A. fischeri
A. flavus
A. fumigatus
A. ochraceus
A. niger
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Curvularia
z.B. C. lunata
Cylindrocarpon
z.B. C. radicicola
Mucor
z.B. M. corymbifer
M. griseo-cyanus
M. hiemalis
M. parasiticus
^q M. spinosus
Penicillium
z.B. P. notatum P. viride
Rhizopus
z.B. R. arrhizus
R. circinans
Absidia
z.B. A. regneri
Geotrichum
z.B. G. candidum
z.B. G. candidum
Gibberella
z.B. Gibberella fujikuroi
Gliocladium
z.B. G. roseum
Phycomyces
z.B. P. blakesleeanus
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2. Prokaryonten
2.1. Mycelbildende Bakterien (Actinomyceten) der
Gattungen
Mycobacterium
z.V>. M. butyricum
M. rhodochrous
Streptomyces
z.B. S. fradiae S. rimosus
Proactinomyces
z.B. P. restrictus P. roseus
2.2. Gram- positive Bakterien der Gattungen
Bacillus
z.B. B. subtilis
z.B. B. subtilis
Micrococcus
z.B. M. lysodeikticus
Propionibacterium
z.B. P. shermanii
Pediococcus
z.B. P. cerevisiae
Streptococcus
z.B. S. faecalis S. lactis
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2.3. Gram- negative Bakterien der Gattungen
Pseudomonas
z.B. P. fluoreneens
Serratia
5 z.B. S. marcescens
5 z.B. S. marcescens
Vibrio
z.B. V. metschnikovii
Gemäss einem besonders bevorzugten Verfahren verwendet man als Ausgangsverbindung der Formel I trans-3-
(1, 3-Dioxolnn-2-yl) -2-buten- 1 -öl und als Mikroorganismus
Geotrichum candidum, wobei als Fermentationsprodukt das (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon der Formel HD erhalten wird.
Falls in Formel ID Xß gegebenenfalls verestertes
Hydroxymethyl und Yß verestertes Carboxy darstellt, liefert
Geotrichum candidum ebenfalls das oben angegebene Endprodukt, jedoch werden durch Verwendung von Saccharomyces
cerevisiae höhere Ausbeuten erhalten.
E) Bei Verwendung von Edukten der allgemeinen Formel
CH3
XE CH=C YE IE
20 in der XE alkylveräthertes Hydroxymethyl und Y
gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls
verestertes Hydroxymethyl darstellt,
erhält man bei Wahl geeigneter Mikroorganismen Fermentationsprodukte der Formel II, worin X1 alkylveräthertes Hydroxymethyl
und Y1 Carboxy oder gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl
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darstellt. Charakteristisch für diese Eduktgruppe ist, dass die Alkoxyme
dert bleibt.
dert bleibt.
die Alkoxymethylgruppe X während der Fermentation unverän-
Mit Saccharomyces cerevisiae erzielt man beispielsweise hauptsächlich
eine Reduktion bzw. Hydrolyse und Reduktion der gegebenenfalls acetalisierten Formylgruppe Y_, zu Hydroxymethyl, während ver-
Ej
esterte Hydroxymethylgruppen Y zum Teil hydrolysiert werden können
und Hydroxymethylgruppen Y unverändert bleiben. Mit Geotrichum
candidum wird bevorzugt eine Oxidation bzw. Hydrolyse und Oxidation der gegebenenfalls acetalisierten Formylgruppe sowie auch
der gegebenenfalls veresterten Hydroxymethylgruppe Y1-, in
Carboxy bewirkt.
Nach Beendigung des Kultivierens wird das Fermentationsprodukt in üblicher Weise aus der Gärbrühe isoliert. Vorzugs-
weise kommt eine Extraktion mit einem nicht wasserlöslichen organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise mit einem
aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, wie n-IIexan, Cyclohexan, Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; einem aliphatischen
Ester, wie Aethylacetat, n-Butylacetat, Amylacetat; oder einem aliphatischen Aether, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid, Zur Vermeidung von Emulsionen wird die Extraktion zweckmässig
kontinuierlich,oder mit Hilfe der multiplikativen Verteilung durchgeführt. Nach einer bevorzugten Isolierungsmethode wird
die fermentierte Brühe zunächst filtriert oder zentrifugiert, wonach die wässrige Phase und das Sediment getrennt aufgearbeitet
werden. Das erhaltene Rohprodukt kann in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation, gereinigt werden. Wie
bereits erwähnt, können erhaltene offene Zwischenprodukte der Formel II (mit Ausnahme der Alkyläther) während der Aufarbeitung
in das entsprechende Lacton der Formel HA bzw. HD übergehen.
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Das erhaltene Produkt der Formel II kann in optisch aktives Vitamin E oder K, übergeführt werden, beispielsweise
wie folgt:
Estergruppen an Hydroxymethyl bzw. an Carboxy können hydrolytisch, vorzugsweise durch basische Hydrolyse, abgespalten
werden. Man erhält das entsprechende Lacton. Zwecks Erhalts von optisch reinem Lacton werden vorzugsweise solche
Ester für die Hydrolyse eingesetzt, die zum Lacton der Formel HA führen.
Fermentationsprodukte der Formel II, in der einer der Reste X1 und Y1 Carboxy und der andere verestertes Carboxy
darstellt, (Untergruppe B oben) können chemisch selektiv reduziert werden, wobei die freie Carboxygruppe in Hydroxymethyl
umgewandelt wird. Diese Reduktion erfolgt z.B. durch Behandeln mit einem Borhydrid/Dimethylsulfidkomplex, vorzugsweise in einem
ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von etwa -100C bis Zimmertemperatur. Die Carboxyschutzgruppe
kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden, wobei man das Lacton der Formel HA bzw. HD erhält. Vorzugsweise
wird die selektive Reduktion an einem Fermentationsprodukt der Formel H7 worin X1 verestertes Carboxy und Y' Carboxy
darstellt, ausgeführt; man erhält dabei das Lacton der Formel HA.
Die Lactone der Formeln HA und HD können gemäss folgendem
Reaktionsschema in natürliches, optisch aktives Vitamin E, in optisch aktiven Vitamin Ε-Ester und in optisch aktives
Vitamin K übergeführt werden:
709847/0977
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OH
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CH,
I3
CH2=CH-C-R10
CH-
CH-
R11OOC-CH = C-R10
XXI
CH-
HOCH2-CH=C-R
10
CH.
CH2CH=C-R
10
OH
XXIV
CH,
CH2CH=C-R10
XXV
XXII
(Vitamin K,)
709847/0977
Im obigen Reaktionsschema bedeutet Rg eine Carboxylschutzgruppe,
vorzugsweise niederes Alkyl, z.B. Methyl oder Aethyl ; R7 eine carbonylfreie, durch saure Hydrolyse abspaltbare
Schutzgruppe, vorzugsweise 2-Tetrahydropyranyl; R„ Wasserstoff
oder niederes Alkanoyl, z.B. Acetyl; Rg niederes Alkyl,
z.B. Methyl oder Aethyl; R,~ die Gruppe CH3 CH3
-(CH2)3C(CH2)3C(CH2)3CH (CH3)2; R11 niederes Alkyl, z.B. Methyl
H H
oder Aethyl; R,2 Wasserstoff oder niederes Acyl ,z.B. Acetyl oder Benzoyl und Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod.
oder Aethyl; R,2 Wasserstoff oder niederes Acyl ,z.B. Acetyl oder Benzoyl und Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod.
Die Umsetzungen HA ^ III und HD —>
VIII erfolgen
durch Behandeln mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chloroder
Bromwasserstoff, in einem zur Einführung der Schutzgruppe R, entsprechenden Alkohol, z.B. in einem niederen Alkanol, wie
Methanol oder Aethanol. Es können anstelle der Lactone HA und HD
auch die entsprechenden offenen Fermentationsprodukte der Formel II angewendet werden, worin einer der Substituenten X1 und Y1 verestertes
Carboxy und der andere Hydroxymethyl darstellt.
Die Estergruppe von Verbindungen III wird reduktiv in Hydroxymethyl unter Bildung von Verbindungen IV umgewandelt.
Die Reduktion erfolgt z.B. bei -20 bis 00C in einem inerten
organischen Lösungsmittel mit einer aluminiumorganischen Verbindung, z.B. mit einem /3-verzweigten Aluminium-di-niederalkylhydrid,
wie Di-isobutalaluminiumhydrid oder auch mit Lithiumaluminiumhydrid.
Durch mildere Reduktion der Estergruppe in Verbindungen VIII wird diese in die Aldehydgruppe unter Bildung von Verbindungen
IX umgewandelt, beispielsweise durch Behandeln mit einem (3-verzweigten Aluminium-di-nieder-alkyl-hydrid, wie Di-isobutylaluminiumhydrid
bei -80 bis -400C.
Die Hydroxygruppe von Verbindungen IV wird unter Bildung von Verbindungen V durch ein säurehydrolytisch abspaltbare Schutz
gruppe R_ geschützt. Die Einführung dieser Schutzgruppen erfolgt
709847/0977
z.B. durch Behandeln mit der entsprechenden olefinischen Verbindung,
z.B. mit 3 , 4-Dihydro-2, 4-pyran, Tiethylvinyläther oder
2-Methylpropen.
Die Kettenverlängerung der erhaltenen C[-~Verbindung
der Formel V kann durch Umsetzen mit einem l-Halogen-3-methy1-butan,
vorzugsweise mit l-Brom-3-methylbutan, oder mit einem entsprechenden Sulfonat, vorzugsweise 3-Methyl-lbutanol-p-toluolsulfonat,
mit Hilfe einer magnesiumorganischen Reaktion durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein Bromid
der Formel V verwendet. Zur Ausführung der magnesiumorganischen Reaktion wird die Verbindung der Formel V mit metallischem
Magnesium in einem ätherischen Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa
Raumtemperatur und 800C umgesetzt, wobei Magnesium angelagert
wird. Nach Zusatz der zweiten Kopplungskomponente, sowie einer katalytischen Menge eines Di-(alkalimetall)-tetrahalogenkuprats,
vorzugsweise Di-lithium-tetrachlorkuprat, erhält man die gewünschte
C,,,-Verbindung der Formel VI. Als Lösungsmittel wird
das erwähnte ätherische Lösungsmittel verwendet· Die Temperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa -800C und der Raumtemperatur.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei niederer Temperatur eingeleitet (-80 bis 00C) und anschliessend bei höherer Temperatur,
z.B. Raumtemperatur, vervollständigt.
Im erhaltenen Produkt der Formel VI wird nun die Gruppe R-O- gegen Halogen ausgetauscht, insbesondere gegen Brom, Chlor
oder Jod. Dies erfolgt vorzugsweise durch eine saure Hydrolyse, z.B. mit wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure
oder Schwefelsäure bei Raumtemperatur, gefolgt von einer Halogenierung mit dem entsprechenden Halogenwasserstoff, oder auch durch Behandeln
mit N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin,
mit Phosphortribromid bzw. -chlorid oder Phosphorpentabromid
bzw. -chlorid, mit Triphenylphosphordibromid bzw. -chlorid oder mit Methyltriphenoxyphosphoniumjodid. Ein erhaltenes
Bromderivat der Formel VII kann in das entsprechende Jodderivat durch Behandeln mit einem Alkalimetalljodid in einem
ketonischen Lösungsmittel, z.B. Methyläthylketon oder Methyl-
709847/0977
-2Q-
isobutylketon, bei erhöhter Temperatur umgewandelt werden.
Hiernach werden zur weiteren Kettenverlängerung die Verbindungen V und VII miteinander umgesetzt, und zwar mit Hilfe
einer magnesiumorganischen Reaktion, im wesentlichen in der gleichen Weise wie oben beschrieben für die Kettenverlängerung
V > VI. Man erhält so eine optisch aktive C,^-Verbindung der
Formel XI, die in der gleichen Weise wie die soeben beschriebene Ueberführung V >
VI in das Halogenid XII übergeführt
wird.
Die Kettenverlängerung des Aldehyds IX erfolgt mit Hilfe einer phosphororganischen Reaktion durch Umsetzen mit
einem 3-Methylbutyl-triarylphosphoniumhalogenid, vorzugsweise
3-Methylbutyl-triphenylphosphoniumbromid. Die Reaktion erfolgt
in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart eines Niederalkyllithiums, wie n-Butyllithium , Phenyllithium, oder in Gegenwart
eines Alkalimethyllhydrids oder -amids, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkan,
wie η-Hexan; in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie
Methylenchlorid; in einem Aether, wie Diäthyläther; in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder in Mischungen fieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen
etwa -10°C und Raumtemperatur.
Zur weiteren Kettenverlängerung werden die Verbindungen IX und X miteinander umgesetzt und zwar mit Hilfe einer phosphororganischen
Reaktion im wesentlichen in der gleichen Weise
wie oben angegeben für die Kettenverlängerung IX >
X. Man
erhält auf diese Weise das optisch aktive Halogenid XV.
Die erhaltenen Halogenide XII und XV können mit Hilfe der beschriebenen phosphororganischen Reaktion mit (S)-6-Hydroxy-2-formyl-2,5,7,8-tetramethyl-2-chroman
oder mit dem entsprechenden 6-Ester zu natürlichem, optisch aktivem Vitamin E oder dessen 6-Ester (Formel XIV) umgesetzt werden. Man erhält
709847/0977
zunächst die entsprechenden, ungesättigten Verbindungen XIII und XVI mit 1 bzw. 3 Doppelbindungen in der Seitenkette. Diese
Doppelbindungen können durch katalytische Hydrierung gesättigt werden. Als Katalysator wird vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator
verwendet, der üblicherweise für Hydrierungen eingesetzt wird, z.B. Platindioxid, Palladiumkohle, des weiteren aber
auch Raney-Nickel oder Raney-Cobalt. Die Hydrierung erfolgt
vorzugsweise in einem niederen Alkancarbonsäureester, wie Aethylacetat, oder in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder
Aethanol. Es wird insbesondere unter Normaldruck und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 800C gearbeitet.
Ein allfällig erhaltenes Produkt mit einer freien Hydroxygruppe in 6-Stellung des Chromanteils kann erwünschtenfalls verestert
werden, z.B. mit Acetanhydrid in Pyridin.
Die Lactone HA und HD können ebenfalls zur Herstellung
von natürlichem, optisch aktivem Vitamin K, verwendet werden. Ausgehend von den in obiger Weise erhaltenen Halogeniden XV und
XII kann wie folgt vorgegangen werden:
Die Halogenide XV werden durch Hydrierung wie bei den
Umsetzungen XIII —> XIV und XVI >
XIV in die Halogenide XII
umgewandelt. Ein Halogenid XII wird durch Einwirken eines Acetessigsäure-niederalkylesters,
z.B. des Methyl- oder Aethylesters, in den Ester XVII umgewandelt, welcher mit wässrigem Alkali zu
Hexahydrofarnesylaceton der Tormel XVIII hydrolysiert und decarboxyliert wird.
Das optisch aktive Hexahydrofarnesylaceton XVIII wird nach einer Variante durch Umsetzen mit einem Alkalimetallacetylid,
gefolgt von einer Partialhydrierung mit Lindlarkatalysator in optisch aktives Isophytol XX umgewandelt. Wahlweise wird
das Hexahydrofarnesylaceton XVIII mit einer Verbindung der Formel
Rll°\9,
J^P - CH9COOR11 in einem nieder-alkanolischen Lösungsmittel
R -I1 (J ^"^ £· XX
und dom entsprechenden niederen Λ 1 k.i 1 i moL.'i 1 1 η 1 koxid , z.B. mit
Triäthylphosphonoacetat in äthanolischem Matriumäthcxid, zur Verbindung XXI umgesetzt, welche durch Reduk-
709847/09 7 7
- atf '-
tion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in optisch aktives
Phytol XXII übergeführt wird.
Das Isophytol XX oder das Phytol XXII kann mit Hilfe einer Lewissäure, z.B. Bortrifluorid, in einem ätherischen Lösungsmittel,
z.B. Dibutyläther, mit Menadiol bzw. dessen 1-Acylderivat
(Verbindung XXIII) kondensiert werden. Nach Verseifung des erhaltenen 1-Acylderivates XXIV, z.B. mit methanolischem
Alkali, erhält man durch Oxidation mit Luft das optisch aktive Vitamin K, der Formel XXV. Der Anteil an gewünschtem transProdukt
kann durch Trennung der eis- und trans-Formen XXI und/oder XXIV, beispielsweise durch Chromatographie oder
Umkristallisation, erhöht werden.
Die Ueberführung von optisch aktivem Hexahydrofarnesylaceton in natürliches Phytol und natürliches Vitamin K, ist auch
in J. Chem. Soc. (C), 1966, Seiten 2144-2176 (insbesondere 2146,
2151 und 2152) bzw. in HeIv. Chim. Acta, 48, 1965, Seiten
1332-1347 (insbesondere 1333 und 1346) beschrieben.
Fermentationsprodukte der Formel
CH3 20 Z Λ
X'<—CH2 C Y" Π"
in der X"alkylveräthertes Hydroxymethyl, z.B.
Methoxymethyl, und Y" gegebenenfalls verester-
tes Carboxy oder gegebenenfalls verestertes
Hydroxymethyl darstellt,
können in die entsprechenden Verbindungen der Formel II", worin
Y" Hydroxymethyl darstellt, übergeführt werden, wobei die gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe in Analogie zur obigen
Umsetzung III ^IV reduziert und die veresterte Hydroxy-
gruppe basisch verseift wird. Der Alkohol der Formel II" kann mit
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- yi -
Tosylchlorid in das entsprechende Tosylat umgewandelt werden. Dieses kann mit einem l-Halogen-3-methyl-butan, z.B. 1-Brom-3-methyl-butan
und metallischem Magnesium mit Hilfe von Dilithium-tetrachlorkuprat unter Reaktionsbedingungen, wie sie
für die Umsetzung V—>VI beschrieben sind, in die entsprechende
C.,.-Verbindung übergeführt werden, wonach die Alkoxygruppe
gegen Halogen unter Ausbildung der obigen Verbindung VII ausgetauscht wird. Alkoxy geht durch Behandeln mit Bortribromid oder
-Chlorid in Methylenchlorid bei etwa -20° bis O0C in die
Hydroxygruppe über, die anschliessend wie oben beschrieben halogeniert wird. Die Ueberführung der Verbindung VII in Vitamin
E, Vitamin Ε-Ester oder Vitamin K1 erfolgt in der obigen Weise.
709847/0977
In den nachstehenden Beispielen sind folgende Depositorien aufgeführt:
ATCC = American Type Culture Collection, Rockville , Maryland, USA
CBS = Centraal-Bureau voor
Schimmelcultures # Baarn - Holland
NERL - Northern Utilization Research
and Development Division of U.S.D.Α.,
10 Peoria, Illinois, USA
NCIB = National Collection
of Industrial Bacteria, Aberdeen - Schottland
ΕΤΗ = Eidgenössische Technische Hochschule, 15 Zürich - Schweiz
PRL = Prairie Regional Laboratories, Sascatoon, Canada
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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Transformation von trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-butenl-ol
zu (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon. Biokatalysator: Geotrichum candidum.
HO
°J
HD
■ Anzucht des Mikroorganismus
Die Anzucht des Mikroorganismus erfolgt in einem Medium
der folgenden Zusammensetzung:
20 g D(+)-Glucose (Monohydrat)
10 g Yeast-Extract (Difco) in einem Liter
deionisiertem Wasser
16 g KH2PO
10 2,6 g Na2HPO.
10 2,6 g Na2HPO.
(pH 6)
Dieses Medium wird während 30 Minuten im Autoklav bei
135° sterilisiert. Der Mikroorganismus wird unter Anwendung der üblichen mikrobiologischen Arbeitstechnik von einer Schrägagarkultur
in 500 ml Anzuchtmedium eingeimpft und in einem sterilen Erlenmeyerkolben mit Sterilstopfen während 48 h auf einer Rundschüttelmaschine
bei 30° bebrütet. Dieser Ansatz wird dann in einen sterilen Laborformentor übertragen, der 20 1 Nährmedium
der oben genannten Zusammensetzung enthält. Zur Schaumbekämpfung werden 10 ml Polypropylenglycolmonobutylather zugesetzt. Der Fermenter
wird während 24 h, bei einer thermostatisch geregelten Temperatur von 30°, mit einer Rührfrequenz von 900 U/min und einer
Luftflussrate von 600 l/h betrieben. Anschliessend wird die
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Biomasse abfiltriert. Aus einem solchen 20 1-Ansatz gewinnt man
1 kg Biomasse. Bis zum Einsatz im Transformationsexperiment wird die Biomasse im Kühlschrank aufbewahrt.
Transformation von trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-butenl-ol
(a)
In einem sauberen, jedoch nicht sterilisierten Laborfermenter
(Gesamtvolumen 31 1) werden 18 1 deionisiertes Wasser und
200 g Saccharose eingefüllt. In dieser Zuckerlösung werden 2 kg Biomasse (Geotrichum candidum CBS 233.76) suspendiert· Anschliessend
werden 350 g Substrat (a) zugesetzt. Dieser Ansatz wird 24 h bei einer thermostatisch geregelten Temperatur von
30° unter Rühren [Rührerdrehzahl 900 U/min] mit einer Luftflussrate von 600 l/h belüftet. Nach 2, 4, 6, 8 und 24 h
werden Proben von je 10 ml entnommen, mit Methylenchlorid zweimal extrahiert, über Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wird in Dioxan aufgenommen und gaschromatographisch analysiert (Glassäule mit 12$ Carbowax als
Adsorbens, Starttemperatur 100°, Temperaturanstieg 4°/min,
Endtemperatur 220°, Trägergas: Np). Die prozentuale Transformation
zum optisch aktiven Fermentationsprodukt (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon (HD) wird in Tabelle 1 wiedergegeben.
Fermentationszeit | Transformation zum Lacton HD |
2 h | 11,6 % |
4 h | 23,9 io |
6 h | 35,7 io |
8 h | 44,0 io |
24 h | 61,1 io |
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Die Fermentation wird nach 24 Stunden abgebrochen und das gewünschte Fermentationsprodukt wie folgt isoliert:
Die Brühe wird filtriert. Wasserphase und Sediment werden getrennt aufgearbeitet. Die Wasserphase wird zweimal mit je
40 1 Mcthylcnchlorid aufgerührt f das Sediment wird zweimal mit
je 5 1 Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die abgetrennte Lösungsmittelphase wird über Na SO. entwässert und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es ergeben sich 248 g Rohextrakt. Dieser Rohextrakt wird bei 81-84°/l4-15 Torr destilliert (Badtemperatur
105-115°)· Man erhält 107,8 g Produkt, das laut Gaschromatogramm
zu 95% aus (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon besteht und eine optische Drehung c^ = -20,7 (2% in Aethanol) aufweist. Im NMR-Spektrum
des Produktes, aufgenommen unter Zusatz chiraler Shiftreagenzien, ist nur das eine Enantiomere (S-Konfiguration) sichtbar.
15 Beispiel 2
methyl-2(3H)-furanon. Biokatalysator; Geotrichum candidum
CBS ?3?.76
Der Mikroorganismus wird in gleicher Weise angezüchtet, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde.
Bei den Transformationsexperimenten werden die nachfolgen
den Substrate eingesetzt:
709847/0977
- yi -
HO
709847/0977
Die Transformationsexperimente werden wie folgt angesetzt: 5 g Biomasse (Geotrichum candidum CBS 233.76) werden in 45 ml
sterilem Tran:;foi"m.'itionomodiuin üucpcndicrt, das die folgende
Zusammensetzung hat:
Zusammensetzung hat:
D(+)-Glucose (Monohydrat) 50 g
8 g inl1
2-4
Na2HPO4 1,3 g
Na2HPO4 1,3 g
tem Wasser (pH 6)
Nun wird das Edukt in einer Konzentration von 1 resp.
2 g/l (s. Tabelle) zugesetzt und der Ansatz während 7 Tagen auf einer Rundschüttelmaschine (260 U/min) in einem thermostatisierten Raum bei 30° bebrütet. Nach 1 und 7 Tagen wird eine Probe
von 10 ml entnommen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird abgetrennt, über Na2SO. getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in
2 g/l (s. Tabelle) zugesetzt und der Ansatz während 7 Tagen auf einer Rundschüttelmaschine (260 U/min) in einem thermostatisierten Raum bei 30° bebrütet. Nach 1 und 7 Tagen wird eine Probe
von 10 ml entnommen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird abgetrennt, über Na2SO. getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in
soviel Dioxan aufgenommen^ dass, bezogen auf das eingesetzte Edukt,
eine 1%-ige Lösung entsteht. Diese wird anschliessend gaschromatographisch
analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten.
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Edukt | υ | 709 | Eduktkon- zentration in g/1 |
Gaschromat Fermenta tionszeit 1 Tag |
nach ograiran (GC) Fermenta tionszeit 7 Tage |
1 | 15 | 33 | |||
HO ^S^ | 2 | 40 | 75 | ||
2 | 32 | 74 | |||
2 | 89 | 95 | |||
0 | 2 | 74 | 94 | ||
1 | 20 | 79 | |||
1 | 24 | 45 | |||
2 | 79 | 88 | |||
2 | 76 | 89 | |||
1 | 17 | 55 | |||
347/0977 |
-IA-
Transformation von Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat.
Biokatalvsator: Presshefe
(O
Ein sauberer, jedoch nicht sterilisierter Fermenter mit 31 1 Gesamtvolumen wird mit den folgenden Ingredientien beschickt:
- deionisiertes Wasser 9»9 1
- Presshefe 1,1 kg
- Zuckf.T 0,55 kg
- Aethyl-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat (b) 133 g
- Polypropylenglykolmonobutylather IO ml
Die Fermentation wird unter den nachstehenden Bedingungen durchgeführt:
Temperatur 30° (thermostatisch geregelt)
Rührfrequenz 1000 U/min
Luftflussrate 600 l/h
pH 3,4-3*8 (keine pH-Regelung)
Fermentationszeit 56 h
Nach 16, 24, 40, 48 und 56 h werden Proben von 10 ml
entnommen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Lösungsmittelphase
wird abgetrennt, über Na2SO. getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in so viel Dioxan aufgenommen, dass, bezogen auf das eingesetzte Edukt,
eine l?£-ige Lösung entsteht und anschliessend gaschromatographisch
709847/0977
-M-
10
analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
Fermen tations- zeit |
23.8 | Zusammenset O |
zung | der Extr; Il : oh |
äkte | in % |
16 h | 11.9 | 40.6 | 34.3 | 0.3 | ||
24 h | 3.7 | 43-4 | 42.7 | 0.3 | ||
40 h | 1.8 | 43.3 | 49.1 | 0.3 | ||
48 h | 0.5 | 44.4 | 50.1 | 0.7 | ||
56 h | 46.9 | 49.2 | 1.0 | |||
Die Fermentation wird nach 56 h abgebrochen. Das gewünschte
Fcrmentationüprodukt wird folgendermassen isoliert:
Die Brühe wird mit NaCl gesättigt und während 4 Tagen
kontinuierlich mit Diäthylather extrahiert. Das Lösungsmittel
wird abgetrennt, über Na2SCL getrocknet und unter reduziertem
Druck wieder entfernt. Man erhält 122 g Rohextrakt, der zum grossen Teil (S)-3-Methyl-4-hydroxy-buttersäureäthylester enthält.
Diese Substanz kann chromatographisch (aber Kieselgel, das mit 0,5% gesättigtem Ammoniak desaktiviert wurde) gereinigt werden.
20
Hydrolyse des (S) -B-Methyl^-hydroxy-buttersäureäthylesters und Reinigung des entstehenden (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanons. (ITA)
Der gemäss Beispiel 3 erhaltene Rohextrakt wird mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und in einer Stickstoffatmosphäro
unter vermindertem Druck destilliert. Das wahrend der Destillation gebildete (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon
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destilliert bei 86-88°C/l4 Torr (Badtemperatur 125-140°). Man
erhält 26.2 g Produkt, das nach GC 93 % (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon
enthält und eine optische Drehung von -21° (4?o in Methanol) aufweist. Die optische Reinheit des (S)-Dihvdro-4-methyl-2(3H)-furanons
lässt sich nach Ueberführen des Lactons in den entsprechenden Bromester
IIA HBr/Aethanol C2
an Hand des NMR-Spektrums, aufgenommen unter Zusatz eines chiralen
Shift-Reagenz [Eu(HFC)3], nachweisen.
Die Ausbeute an isoliertem, optisch reinem (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon
beträgt 34,4% der theoretisch möglichen Produktmenge.
Transformation von Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methyl-crotonat
bei kontinuierlicher Substratzufuhr. Biokatalysator: Presshefe.
Im sauberen , jedoch nicht sterilisierten Kleinfermenter
(Arbeitsvolumen 5 1) werden zwei Transformationsexperimente A und B unter kontinuierlicher Zufuhr des Substrats (Aethyltrans-4,4-dimethoxy-3-methyl-crotonat)
durchgeführt. Der Fermenter wird in beiden Fällen mit folgenden Substanzen
beschickt.
Entionisiertes Wasser (nicht steril) 4,5 1
Kristalliner Zucker 250 g
Presshefe 500 g
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Beide Transformationen werden unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Temperatur | 30 | °C | Regelung) |
Rührfrequenz | 1000 | U/min | |
Luftflussrate | 600 | l/h | |
PH | 3,0 | -4,3 (keine | |
Das Substrat wird mit einer Förderleistung von ca. 7,5 ml/h kontinuierlich zugepumpt. Bei A wird das Substrat
während IO h zugeführt und oino Endkonzentration von 16 g/l
erreicht. Bei B wird während 22 h Substrat zugepumpt, so dass die Endkonzentration 33 g/l beträgt.
Bei Experiment B werden zudem nach 17 h Fermentationszeit 1OO g Zucker nachgefüttert.
Zur Schaumbekämpfung werden 10 ml Polypropylenglycolmonobutylather
zugesetzt.
Der Verlauf der Fermentationen A und B wird durch gaschromatographisehe
Analysen gemäss Beispiel 3 verfolgt.
Die Reaktion A ist nach 20 h, die Reaktion B nach 46 h weitgehend abgeschlossen. Nach dieser Fermentationszeit ergibt
die GC-Analyse die folgende prozentuale Zusammensetzung der Extrakte:
709847/0977
Experiment | Fermen tations- zeit |
Substrat: End-Kon zentration |
0 | 5, | -A | Zusamme | snsetzung der Extr« | ikte | in % A- |
nach GC | 0 | 4 | 1 | ,6 |
17, | 0 — | 2 | 2 | ,0 | ||||||||||
A | 20 h | 16 g/l | 6 | 0,4 | 37 | ,3 | 53, | |||||||
B | 46 h | 33 g/l | 5 | 6,8 | 30 | ,0 | 4O, | |||||||
CO OO
-J -^ O
CO
-J
ro ro
CD
cn
Die Isolierung des gesättigten Hydroxyesters und die Ueberführung in das (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon erfolgen
gemäss den Beispielen 3 und 4. Aus dem Ansatz A wurden so 18,2 g und aus dem Ansatz B 23,0 g optisch reines (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon
isoliert.
Transformation verschiedener Edukte zu optisch aktiven Zwischenprodukten, die in (S)-Dihydro-4-meth.yl-2(5H)-furanon übergeführt werden können. Biokatalysator:
Presshefe
Bei don Transformationsexperimenten werden die nachstehenden
Substrate eingesetzt:
7 0 9Ö47/0977
2)
3)
5)
6) 7)
Die Transformationsexperimente werden in gleicher Weise ausgeführt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben wird. Als Biokatalysator
werden jedoch 5 g Presshefe eingesetzt. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
709847/0977
SS
Edukt
Eduktkonzentration g/1
P. CH
1 d
3 d
in 7 d
14
26
69
75
61
66
0H
ο—'
12
22
17
Transformation von trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-butenl-ol und Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat
durch verschiedene Mikroorganismen
Es werden mindestens 70 willkürlich ausgewählte Mikroorganismen auf ihre Fähigkeit, die folgenden Transformationsreaktionen zu vermitteln, getestet:
HD
709847/0977
Die Mikroorganismen werden aus den folgenden Gruppen ausgewählt:
1. Eukaryonten
1.1. Hefen der Gattungen: Candida Kloeckera Rhodotorula
Saccharomyces Torulopsis
1.2. Pilze der Gattungen:
Absidia Aspergillus Colletotrichum Cunninghamella Curvularia Cylindrocarpon
Endorayces Fusarium Gibberella Gliocladium
Hypomyces Mucor
Penicillium Phycomyces Rhizopus Trichothecium
2.
Prokaryonten
2.1. Actinomyceten der Gattungen:
709847/0977
Actinomyces Mycobacterium Nocardia
Proactinomyces Streptomyces
-CA-S?
2.2. Gram-positive Bakterien der Gattungen:
2.3. Gram-negative Bakterien der Gattungen:
Arthrobacter Bacillus Micrococcus Pediococcus
Propionibacterium Sarcina Streptococcus
Azotobacter Klcbsiella Pseudomonas
Serratia Vibrio
Die Mikroorganismen werden unter Anwendung der üblichen mikrobiologischen Arbeitstechnik in 50 ml eines komplexen Anzuchtmediums
eingeimpft und auf einer Schüttelmaschine bei 3O0C
während 48-72 h bebrütet. Das Medium ist folgendennassen zusammengesetzt :
KH2PO4
Yeast-Extrakt (Difco)
D(+)-Glucose (Monohydrat)
3.7 g
7.0 g
10 g
20 g
in einem Liter
deionisiertem
Wasser
Nach 48-72 h werden zu jedem 50 ml-Ansätz nochmals
0.5 g D(+)-Glucose (Monohydrat) (10 g/l) sowie 50 mg trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-buten-l-ol
resp. trans-Aethyl-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat
(l g/l) zugesetzt. Die Bebrütung wird unter gleichen Bedingungen eine Woche lang fortgesetzt.
Nach einem und nach 7 Tagen werden je 10 ml der Zellsuspension aller Ansätze zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organische Phase wird über Na2SO. getrocknet und unter reduzier-
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tem Druck bei 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 1 ml Dioxan
aufgenommen und gaschromatographisch analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. In dieser
Tabelle bedeuten
Tabelle bedeuten
- kein Umsatz zum erwünschten Produkt
+ es werden nur Spuren des erwünschten Produktes nachgewiesen
(Umsatz < 5 1A)
+ der Rohextrakt enthält mindestens 5 % des gewünschten
Produktes.
Produktes.
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HEFEN
CD CD OO
Transformations reaktion a) |
1 Tag | 7 Tage | Transformations reaktion b) |
7 Tage | |
Mikroorganismus | pi"1 | + | + | + | |
+ | + | 1 Tag | + | ||
Candida albicans | + | ± | + | + | |
Candida guillermondii | - | + | + | + | |
Candida utilis ,. 621 CBS | + | - | + | + | |
Kloeckera brevis, Stamm 1 | + | + | + | + | |
Kloeckera brevis, Stamm 2 | + | + | + | + | |
Rhodotorula rotundata | + | + | + | + | |
Saccharomyces carlsbergensis | + | + | + | + | |
" cerevisiae, Stamm 1 | + ■ | + | + | + | |
11 " Stamm 2 | + | + | |||
" " Stamm 3 | ■ + | + | + | + | |
11 " ellipsoides - 9896 ATCC |
+ | + | + | ||
Torulopsis apicola PRL No. 123 - 64 | + | ||||
" rotundata NRRL 1402 | — |
PILZE
Mikroorganismus | 12337 | ATCC | Transformations | 7 Tage | Transformations | 7 Tage | |
reaktion a) | + | reaktion b) | + | ||||
Absidia regneri Lendner | + | Pi SHj y01' | + | ||||
Aspergillus clavatus | 1 Tag | + | 1 Tag | + | |||
fischeri | NRRL | 2380 | + | - | + | + | |
" flavus | 11011 | ATCC | + | + | + | + | |
" fumigatus | 2521 | CBS | + | + | + | + | |
O | " niger | + | + | - | + | ||
co OO |
" ochraceus | 12823 | ATCC | + | - | + | + |
-J | " wentii Wehmer | ± | - | + | + | ||
Colletotrichum glöeosporioides | + | + | - | + | |||
O CD |
Cunninghamella blakesleeana | + | + | + | + | ||
■«J | Curvularia lunata | + | - | + | + | ||
Cylindrocarpon radicicola | + | + | + | + | |||
Endomyces fibuliger | + | + | + | ||||
Fusarium culmorum | + | + | + | ||||
" solani | + | - | + | + | |||
Gibberella fujikuroi | + | + | + | ||||
Gliocladium roseum | • + | - | |||||
Hypomyces rosellus | + | + | |||||
+ | + | ||||||
PILZE (Forts.)
Mikroorganismus | 6476 | ATCC | Transformations | 1 Taq | 7 Taae | Transformations | 7 Tage | |
2604 | ETH | reaktion a) | reaktion b) | + | ||||
Mucor circinelloides | 11885 | ATCC | pi* | + | + | P. CH3 V*CH,- | ± | |
" corymbifer | 832 | CBS | + | + | 1 Taq | + | ||
" griseo-cyanus | 10473 | ATCC | + | + | + | |||
" hiemalis | 2603 | ETH | + | + | + | + | ||
" parasiticus | + | + | + | |||||
CD | " spinosus | 11145 | ATCC | ± | ||||
CJD
OD |
Penicillium griseofulvum | + | + | + | - | |||
" notatum | + | - | + | |||||
•—4 | " novae-zeelandiae | 8685 | ATCC | + | + | + | + | |
CD
CO |
viride | + | + | + | + | |||
Phycomyces blakesleeanus | + | + | + | + | ||||
Rhizopus arrhizus | + | + | + | + | ||||
" circinans, Stamm 1 | - | + | + | + | ||||
" " , Stamm 2 | + | |||||||
Trichothecium roseum | + | |||||||
+ | ||||||||
-J ro ο
ACTINOMYCETEN
Mikroorganismus | 4277 | ATCC | Transformations | Transformations | 1 Tag | 7 Tage | 1 Tag | 7 Tage | |
27042 | ETH | reaktion a) | reaktion b) | - | - | + | + | ||
Actinomyces cellulosae | 27048 | ETH | CH, ' °. CM3 ^0CMj | + | + | + | + | ||
Mycobacterium butyricum | 33161 | CBS | - | - | ± | ± | |||
" phlei | 15745 | CBS | + | + | ■+ | - | |||
-J | " rhodochrous | - | - | + | + | ||||
O co |
Nocardia asteroides | 6860 | ATCC | - | - | + | + | ||
OD | " brasiliensis | 10745 | ATCC | + | + | + | - | ||
" opaca | 11924 | ATCC | + | + | + | - | |||
CD | Proactinomyces restrictus | 10970 | ATCC | + | + | + | - | ||
CO | " roseus | 10595 | ATCC | - | - | + | - | ||
«J | Streptomyces albus | + | + | + | + | ||||
fradiae | - | - | + | - | |||||
" lavendulae | + ' | + | + | + | |||||
" rimosus | - | ± | — | ||||||
11 venezuelae | |||||||||
Mikroorganismus | Transformations reaktion a) |
7 Tage | Transf orniations- reaktion b) |
7 Tage |
Arthrobacter simplex 6946 ATCC Bacillus megatherium 11 sphaericus 12300 ATCC 11 subtilis " 6633 ATCC Micrococcus lysodeikticus 4638 ATCC Pediococcus cerevisiae 8042 ATCC Propionibacterium shermanii Sarcina lutea 8340 ATCC Streptococcus faecalis 97 90 ATCC " lactis |
0 1 Tag |
1 Tag | ± | |
+ + ι + 1+ + + ι ι ι | — |
Mikro organi smus | Transformations reaktion a) |
7 Tage | Transformations- reaktion b) |
7 Tage |
;.z3tobacter ir.iicus 9540 ATCC Klebsiella pneumoniae Fseudomonas fluorescens 13430 ATCC testosteron! 11996 ATCC Serratia marcescens Vibrio metschnikovii 7708 ATCC |
1 Tag | 0 ' 1 Tag |
1+ 1+ 1+ II+ + | |
I 1 + I +1 +1 | l 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ |
- yr -
Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefasst werden:
Transformati onr,-reaktion
HO
Zahl
dor geprüften
Stämme
dor geprüften
Stämme
71
kein gewünschtes Produkt nachgewiesen
Zahl der Stämme +
weniger als 5 $> Produkt
11 (15,5 %)
15
mindestens 5 % Produkt
45 (63,4 %)
ΛΡ
74
48 (64,9/0
26 (35,1
Beispiel β
a)
b)
Herstellung des optisch aktiven Halbesters 2-Methy1-3-äthoxycarbony!-propionsäure
,0H
a) Presshefe
b) Geotrichum candidum CBS 233.76
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- XT -
Geotrichum candidum CBS 23 3.76 wird wie in Beispiel 1
angezüchtet. Die Transformationsexperimente werden wie in Beispiel
2 durchgeführt. Die Umsätze zum gesättigten Halbester (nach GC) sind nachstehend für Fermentationszeiten von 1, 3
und 7 Tagen tabelliert:
Edukt
Eduktkonzentration
in g/1
in g/1
Mikroorganis mus
O CH.
1 Tag 3 Tage 7 Tage
Presshefe
70
92
VO
ro ro (N
(Π U
•Ό ■Η
T)
(0
■Η U 4-> O tu
72
80
41
82
14
66
75
77
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Ueberführung von (S) -^-Methyl-S-äthoxycarbonyl-propionsäure in (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon
819 mg des gemäss Beispiel 7 erhaltenen optisch aktiven
Halbesters werden in einer Argonatmosphäre in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 bis -10° abgekühlt. Nach Zugabe von
3 ml Trimethylborat und 10,3 ml
BH^-S(ClU)2 in Tetrahydrofuran (tropfenweise) wird das Reaktionsgemisch bei -10 bis 0° 50 Minuten in einer Argonatmosphäre
gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 20 ml Methanol wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der
Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal
mit 20 ml wässriger Kochsalzlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
586 mg Aethyl-(S)-3-Methyl-4-hydroxybutyrat als ein farbloses OeI.
Das erhaltene Aethyl-(S)-3-Methyl-4-hydroxybutyrat wird mit einer Spur p-Toluolsulfonsäure in Methanol 3 Stunden
unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man erhält (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon,
das bei etwa 50°/0,l Torr siedet.
''5 Transformation von trans-lil^-Trimethoxy^-methyl^-buten, trans-
4-Metboxy-2-methyl-2-buten-l-ol, bzw. 1-ol-acetat, trans-2-(3-Methoxy-l-methylpropenyl)-l,3-dioxolan
bzw. trans-4-Methoxy-2-methyl-crotchaldehyd
durch Presshefe oder Geotrichun candidum
Als Mikroorganismen werden käufliche Presshefe oder Geotrichum
candidum CBS 233.76 (Anzucht wie in Beispiel 1) verwendet. Als Substrat werden 0,2% der nachstehenden Edukte a,b,c, d und e ein-
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gesetzt. Die Transformationsexperimente werden wie in Beispiel 2 durchgeführt. Es entstehen dabei je nach Wahl des Mikroorganismus
die folgenden Hauptprodukte:
Geotrichum candidum CBS 233.76
CH3
Die Umsätze zu diesen Produkten (nach GC = Gaschromatogramm)
sind nachstehend für Fermentationszeiten vor. 1,3 und 7
Tagen tabelliert:
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O CD OO
J^ OH | 0 | Mikro | Fermenta | : 3 on | 9.M3 | |
Edukt | organis mus |
tionszeit in Tagen |
0 M in % It. GC |
|||
1 | 17 | in % It. GC | ||||
Presshefe | 3 | 36 | 0 | |||
7 | 26 | 7 | ||||
Geotrichum | 1 | 1 | 32 | |||
J, ο | ο | candidum | 3 | 0 | 42 | |
CBS 233.76 | 7 | 0 | 51 | |||
1 | 13 | 64 | ||||
Presshefe | 3 | 32 | 0 | |||
7 | 24 | 5 | ||||
25 | ||||||
Geotrichum | 1 | 5 | ||||
candidum | 3 | 1 | 34 | |||
CBS 233.76 | 7 | 0 | 39 | |||
1 | 32 | 45 | ||||
Presshefe | 3 | 54 | 0 | |||
7 | 49 | 2 | ||||
Geotrichum | 1 | 0 | 27 | |||
candidum | 3 | 0 | 86 | |||
CBS 233.76 | 7 | 0 | 91 | |||
91 |
Ergänzung zu Tabelle auf S. 6'.
Edukt | 0 | Mikro organis mus |
Fermenta tionszeit in Tagen |
-. JL OH 0 H in % It. GC |
in % It. GC | |
CD CD CO |
Presshefe | 1 3 7 |
34 48 38 |
O O 36 |
||
-J | Geotrichum candidum CBS 233.76 |
1 3 7 |
20 0 0 |
66 94 97 |
||
/0977 | Presshefe | 1 3 7 |
21 43 31 |
0 O 39 |
||
Geotrichum candidum CBS 233.76 |
1 3 7 |
37 1 0 |
0 71 82 |
|||
ti
Beispiel 11
Zu 110 ml einer frisch hergestellten äthanolischen Bromwasserstofflösung (etwa 8n) werden unter Rühren bei 0°
11,0 g (0,11 Mol) (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon innerhalb
von 10 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zwei Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung
wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Wasser auf etwa 1 Liter verdünnt und zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutral
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms am Rotationsverdampfer destilliert das farblose
Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat im Wasserstrahl vakuum bei 90-92°. Ausbeute: 18,5 g (80%); [a]p° = -2,3°
15 (c = 4,0, CHCl3).
204 ml (0,204 Mol) einer 1 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid werden in einer Argonatmosphäre bei 0° mit
17,8 g (0,085 Mol) Aethyl-(S)-4-brom-3-methylbutyrat unter Rühren innerhalb von 15 Min. tropfenweise versetzt. Man zersetzt
den üeberschuss des Reduktionsmittels durch Zutropfen von Methanol bei 0°. Anschliessend wird die Reaktionsmischung auf
Eis gegossen und durch Zugabe von 2n wässriger Schwefelsäure angesäuert, wobei das ausgefallene Aluminiumhydroxid teilweise
in Lösung geht. Das gebildete (S)-4-Brom-3-methyl-l-butanol wird durch mehrmaliges Ausschütteln in Aether aufgenommen.
Die vereinigten Aetherphasen werden zuerst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit gesättigter Kochsalzlösung
neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer beträgt
die Ausbeute 14,0 g (98%); das Produkt lässt sich ohne
Destillation weiterverwenden. Für analytische Zwecke wird eine Probe am Kugelrohr bei 60°/0,04 Torr destilliert;
[a]^° = -2,0° (c = 3,3, CHCl3).
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14 g (0,084 Mol) (S) ^-Brom-S-methyl-l-butanol werden
bei 0° mit 50 ml frisch destilliertem 3,4-Dihydro-2H-pyran
tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend
1 Stunde bei 0° gerührt. Ueberschüssiges 3,4-Dihydro-2H-pyran
wird am Rotationsverdampfer bei 35° entfernt. Zur möglichst vollständigen Entfernung des 3,4-Dihydro-2H-pyrans wird
Chloroform wiederholt zugegeben, jeweils gefolgt von Destillation am Rotationsverdampfer. Das rohe Produkt f(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran
wird bei 75°/0,03 Torr
10 destilliert. Ausbeute; 17,5 g (83%) [a]^0 = +3,4°
(c = 4,0, CHCl3).
In einem mit Argon begasten und mit einem Calciumchloridrohr versehenen 3-Halskolben werden 4,7 g (0,202 Mol) Magnesiumspäne
durch Zugabe von 2,0 ml Methyljodid aktiviert. Nach 5 Minuten wird das Methyljodid abgesaugt und das Magnesium mehrere
Male mit absolutem Tetrahydrofuran gewaschen. Zum aktivierten Magnesium fügt man tropfenweise eine Lösung von 44 g (0,175 Mol)
2-[ (S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass das Lösungsmittel gerade siedet. Falls die Grignardreaktion nicht
von selbst startet, wird mit dem Oelbad auf 85° erwärmt. Nach beendeter Zugabe von 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran
wird noch so lange bei 85 gerührt (0-15 Min.) bis gemäss gaschromatographischer Analyse nur noch Spuren von
2-[ (S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran vorhanden sind. Die erhaltene Lösung wird auf -78° abgekühlt und tropfenweise
mit 21,2 g (0,0875 Mol) 3-Methyl-l-butanol-p-toluolsulfonat
versetzt, gefolgt von 3,6 ml einer 0,1 molaren Lösung von Li-CuCl. in absolutem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung
30 wird 10 Min. bei -78°, dann 2 Stunden bei 0° und
anschliessend noch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung des erhaltenen 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]-tetrahydro-2H-pyrans
wird die Mischung auf Eis gegossen und mit
2 η Schwefelsäure auf pH 5-6 gebracht. Nach dreimaliger Extraktion
mit Aether und Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man eine Mischung von (R)-3,7-Dimethyl-l-
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octanol und 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]-tetrahydro-2H-pyran.
Diese Mischung wird in 100 ml Methanol bei 0° portionenweise mit gesamthaft 100 ml 7 η wässriger Salzsäure versetzt.
Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird mit verdünnter wässriger Natronlauge neutralisiert und mit Aether extrahiert.
Nach Chromatographie an mit 0,5% Ammoniak desaktiviertem Kieselgel
mit Pentan/Aether (4:1) erhält man 10,6 g (76% bezogen auf eingesetztes 3-Methyl-l-butanol-p-toluolsulfonat) reines
(R)-3,7-Dimethyl-l-octanol. Sdp. 58-59°/0,05 Torr; [a]£U = +4,0 (c = 1,03, CHCl3).
Das (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol kann auch wie folgt
erhalten werden:
Zu einer Grignardlösung (hergestellt in Analogie zum oben beschriebenen Magnesiumderivat von 2-[(S) -4-Brom-3-methyI-butoxy]-tetrahydro-2H-pyran)
aus 0,3 g (12,4 mMol) Magnesium und 1,51 g (10 mMol) l-Brom-3-methylbutan in 25 ml absolutem
Tetrahydrofuran, wird bei 0° unter Argon und unter Rühren 1,26 g (5mMol) 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran
innerhalb einer Minute zugetropft. Anschliessend werden 0,3 ml einer 0,1 m Lösung von Li3CuCl4 in Tetrahydrofuran zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0° weitergerührt. Die Aufarbeitung sowie die Hydrolyse von 2-[(R)-3,7-Dimethyloctanoxy]
-tetrahydro-2H-pyran zu (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol erfolgt in der oben angegebenen Weise. Die Ausbeute an (R)-3,7-Dimethyl-1-octanol
nach Kugelrohrdestillation bei 95°/14 Torr
20
beträgt 0,56 g (71%); [a]^ = +4,0 (c = 1,03, CHCl3).
beträgt 0,56 g (71%); [a]^ = +4,0 (c = 1,03, CHCl3).
Eine Lösung von 6,5 g (41 mMol) (R)-3,7-Dimethyl-loctanol
und 7,8 g (41 mMol) p-Toluolsulfochlorid in 50 ml
absolutem Chloroform wird bei 0° mit 7,9 g (0,1 Mol) absolutem Pyridin versetzt. Die Mischung wird anschliessend 20 Stunden
bei 4° gerührt. Zur Aufarbeitung giesst man auf 500 g Eis und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen
Phasen werden zuerst mit kalter 1 η Salzsäure, dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend
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mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Entfernen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt an 300 g Kieselgel mit Benzol chromatographiert. Man erhält 11,4 g
5 (89%) (R)-3,7-Dimethyl-l-octanol p-toluolsulfonat;
20
[a)D = +2,0 (c = 4,0, Benzol).
[a)D = +2,0 (c = 4,0, Benzol).
Eine Grignard-Lösung aus 2 g Magnesium und 18,3 g (72,6 mMol) 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran in 50 ml
abs. Tetrahydrofuran, hergestellt in der vorstehend angegebenen Weise, wird
bei -78° mit 11,4 g (36,3 mMol) (R)-3,7-Dimcthyl-l-octanol-ptoluolsulfonat
und 3 ml einer 0,1-molaren Lösung von Li-CuCl.
in Tetrahydrofuran versetzt. Die Aufarbeitung sowie die Hydrolyse des Tetrahydro-2-{[(3R,7R)-3,7,11-trimethyldodecyl]-oxy}-2H-pyrans
zu (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-l-dodecanols erfolgt in
15 Analogie zur nachstehend beschriebenen Aufarbeitung
und Hydrolyse von 2-[(R)-3,7-Dimethyl-octanoxy]-tetrahydro-2H-pyran.
Das (3R,7R)-3,7,ll-Trimcthyl-l-dodccanol destilliert
bei 114°/0,04 Torr mit einer Ausbeute von 7,0 g (84% bezogen auf (R)-3,7-Dimethyl-l-oc
20 (c = 1,015, n-Octan).
20
(R)-3,7-Dimethyl-l-octanol-p-toluolsulfonat) ; M0 =+3,7°
Das im Zuge der Aufarbeitung erhaltene Gemisch von Tetrahydro-2-{[(3R,7R)-3,7,11-trimethyldodecyl]-oxy}-2H-pyran
und (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-l-dodecanol kann chromatographisch
getrennt werden [mit durch 0,5% wässrigen Aimoniak desaktiviertem Kieselgel;
Laufmittel: Toluol). Das Tetrahydro-2-{[(3R,7R)-3,7,11-
trimethyldodecyl ] -oxy} -2H-pyran hat einen optischen Drehwert
2(
20 von [α]" = +2,33° (c = 4,0, Chloroform).
Das (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-l-dodecanol kann ebenfalls
wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 5 g (31,6 mMol) (R)-3,7-Dimethyl-1-octanol
und 9,05 g (34,5 mMol) Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid werden 5,6 5 g (31,8 mMol) N-Bromsuccinimid
portionenweise unter Rühren zugefügt. Durch gelegentliche
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Kühlung des Reaktionsgefässes wird die Temperatur unter 25° gehalten.
Nach einer Rührzeit von 30 Min. bei Raumtemperatur wird
das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mehrere Male mit n-Hcxan ausgewaschen, dann filtriert
und nochmals mit η-Hexan gewaschen. Die vereinigten n-Hexanphasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird- an
200 g Kieselgel mit η-Hexan chromatographiert. Destillation in»
Kugelrohr bei 105°/15 Torr ergibt 6,1 g (87%) (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan;
[a]^° = -5,0 (c = 0,82, CHCl3).
Eine Grignard-Lösung aus 0,3 g (12,4 mMol) Magnesium
und 2,54 g (11,5 mMol) (R)-l-Brom-3,7-dimethyloctan in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran wird in der oben in Beispiel 10 beschriebenen
Weise hergestellt. Zu dieser Lösung tropft man bei 0° 1,45 g (5,57 mMol) 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran
zu, gefolgt von 0,3 ml einer 0,1 molaren Lösung von Li-CuCl.
in Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei 0° gerührt. Die Aufarbeitung, sowie die Hydrolyse des erhaltenen
Tetrahydro-2-{[(3R,7R)-3,7,11-trimethyldodecyl]-oxy}-2H-pyrans zu
(3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol erfolgt in der oben in Beispiel 10 beschriebenen Weise. Die Ausbeute an (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-l-
dodecanol beträgt nach Kugelrohrdestillation bei 90-95°/0,05 Torr 0,5 g (43% bezogen auf 2-[(S)-4-Brom-3-methylbutoxy]-tetrahydro-2H-pyran);
[α]ρΟ = +3,9° (c = 1,05, n-Octan).
3,1 g (13,6 mMol) (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-l-dodecanol
werden mit 4,02 g (15,3 mMol) N-Bromsuccinimid und 2,62 g (14,7 mMol) Triphenylphosphin in 13 ml Methylenchlorid nach
der oben in Beispiel 10 beschriebenen Methode behandelt. Nach Chromatographie und Destillation erhält man 3,54 g (90%)
(3R,7R)-Brom-3,7,11-trimethyldodecan. Sdp. 90°/0,05 Torr;
in
30 [o]^ = -3,6 (c = 1,005, n-Octan).
30 [o]^ = -3,6 (c = 1,005, n-Octan).
Das erhaltene (3R,7R)-l-Brom-3,7,11-trimethyldodecan
kann gemäss HeIv. Chem. Acta, Band 46 (1963), Seiten 650-675 in
(2R,4'R,8'R)-a-Tocopherol oder (2R,4'R,81R)-a-Tocopheryl-acetat
umgewandelt werden.
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Beispiel 12
250 ml etwa 11 η äthanolische Salzsäure werden tropfenweise mit 25,8 g (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanon innerhalb
10 Minuten versetzt. Die rasch schwarz werdende Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Sekunden gerührt und anschliessend mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander
mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung .und Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Destillation des Rückstandes bei 15 Torr erhält man 39,7 g (94%)
(S) -'^-Chlor^-methyl-buttcrsäureäthylester als farbloses OeI;
Siedepunkt: 77-78°. M^ = +26,9° (4,15% in Aethanol).
Eine Lösung von 4,9 g (30,0 mMol) (S) -4-Chlor-2-methylbuttersäureäthylester
in 50 ml η-Hexan wird bei -70° unter Argon mit 39 ml einer 20%igen Lösung von Di-isobutylaluminiumhydrid
in η-Hexan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Methanol bei -30°
versetzt, anschliessend mit eisgekühlter 1 η Salzsäure hydrolysiert, mit Aether extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. (30° Badtemperatur). Der Rückstand wird bei 55-58°/15 Torr destilliert.
Man erhält 2,3 g (64%) (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd als eine farblose Flüssigkeit, [a]p° = -33,4° (4,21%, in CHCl3).
Eine Lösung von 72,0 g Triphenylphosphin und 41,5 g Isoamylbromid
in 250 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zweimal aus Methanol/Aether kristallisiert und schliesslich 48 Stunden
bei 110° unter stark vermindertem Druck getrocknet. Es verbleiben 70,3 g (61,9%) 3-Methylbutyl-triphenylphosphoniumbromid,
30 Fp. 153-154° (unkorrigiert).
Zu einer Suspension von 20,4 g 3-Methylbutyl-trimethylphosphoniumbromid
in 80 ml trockenem Aether tropft man unter Argon 23,5 ml n-Butyllithium (etwa 2 m in η-Hexan), wobei man
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durch leichtes Kühlen eine Reaktionstemperatür von etwa 20°
einhält. Danach rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt auf -10 und tropft eine Lösung von 5,4 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd
in 5 ml trockenem Aether zu. Der ausfallende Niederschlag wird eine Stunde ohne Kühlbad gerührt,
worauf man bei Raumtemperatur 100 ml Dimethylformamid zutropft. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert durch
Zugabe von IJis und estrahiert mit Aether. Die Actherphasc wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel
sowie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitäten III und II gereinigt (Elutionsmittel: η-Hexan). Nach Destillation unter
vermindertem Druck (13 mm Torr/90o) erhält man 4,13 g (53%)
(S)-cis-l-Chlor-3,7-dimethyl-4-octen. [a]*° = +32,6° (2,15% in
15 Chloroform).
Eine Lösung von 6,0 g (S)-cis-l-Chlor-3,7-dimethyl-4-octen
und 10,8 g Triphenylphosphin in 40 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Man engt
unter vermindertem Druck ein und wäscht mit trockenem Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von Triphenylphosphin
sichtbar sind. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck zunächst bei 50° und später unter stark vermindertem Druck
bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Es verbleiben 9,0 g (60,0%) einer hellbraunen glasigen Masse. Man versetzt mit 20 ml
trockenem Aether und tropft 10,5 ml 2 m n-Butyllithiumlösung
langsam zu. Nach einigen Stunden Rühren unter Argon hat sich eine dunkelrote Suspension gebildet, die bei -10° tropfenweise mit
einer Lösung von 2,45 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd in 3 ml trockenem Aether vorsetzt wird. Man rührt das Gemisch 1 Stunde
ohne Kühlung, tropft dann bei Raumtemperatur 50 ml trockenes Dimethylformamid zu und rührt über Nacht weiter. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eis hydrolysiert und mit Aether
extrahiert. Der Extrakt wird durch Waschen von Dimethylformamid befreit, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt und im Kugelrohr destilliert (85°/
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0,05 Torr. Man erhält (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/
trans-8-cis-dodecadien. Ausbeute 2,7 g (55%). [aln = -6,5°
(4,07% in CHCIo). Das cis/trans-Verhältnis und damit auch der
Drehwert variiert von Ansatz zu Ansatz.
Die erhaltene Verbindung wird zum Beweis der optischen Reinheit an vorhydriertem Platindioxid zu (3R,7R)-1-Chlor-3,7,11-trimethyldodecan
hydriert; Siedepunkt 9O°/O,O7 Torr. [α]20 = -1,2°(4,08% in CHCl3). Das Hydrierungsprodukt wird
durch Erhitzen mit trockenem Kaliumacetat in Dimethylformamid (4 Stunden bei 170°) in den entsprechenden Ester übergeführt.
Der Ester wird durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Aether 4:1) gereinigt, dann weiter umgesetzt zu
(3R,7R)-3,7,ll-Trimethyl-l-dodecanol durch Rühren mit 4 η wässriger Kalilauge (30 Min. bei Raumtemperatur). Man
extrahiert, wäscht neutral, trocknet, engt ein, destilliert im Kugelrohr (115°/ 0,20 Torr) und erhält (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-1-dodecanol
[Ausbeute 94% bezogen auf eingesetztes (3R,7R)-l-Chlor-3,7,11-trimethyl-dodecan]. Das Produkt hat einen
optischen Drehwert von [«]_. = +3,7° (4,14% in n-0ctan) und ist
20 damit identisch mit authentischem Material.
Das (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-e-cisdodecadien
kann ebenfalls wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4,4 g (S)-l-Chlor-3,7-diniethyl-4-octen
in 30 ml Isobutylmethylketon wird mit 7,55 g Natriumjodid 37 Stunden bei 130° gerührt. Man setzt weitere 3,75 g Natriumjodid
zu und rührt 4 Stunden weiter. Das Gemisch wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Aether verdünnt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel
(Elutionsmittel: η-Hexan) vorgereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und bei 130°/ 14 Torr destilliert. Man erhält
5,6 g (83,5%) (S)-cis-l-Jod-3,7-dimethyl-4-octen als farblose
Flüssigkeit. [a]^° = +14,3° (2,21% in CHCl3).
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Eine Lösung von 6,1 g (S)-cis-l-Jod-3,7-dimethyl-4-octen
und 7,2 g Triphenylphosphin in 40 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird solange mit absolutem Aether digeriert, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von
Triphenylphosphin sichtbar sind. Man erhält 11,8 g (97,4%) (S)-eis-3,7-Dimethy1-4-octen-1-triphenylphosphoniumjodid.
Dieses wird mit 20 ml trockenem Aether überschichter und in einer Argonatmosphäre unter Rühren und leichtem Kühlen auf
Zimmertemperatur tropfenweise mit 22,2 ml einer 2 m Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan .versetzt. Man rührt 20 Sekunden bei
Zimmertemperatur, kühlt auf -10° ab und tropft eine Lösung von 2,8 g (S)-4-Chlor-2-methylbutyraldehyd in 3 ml trockenem
Aether zu. Man rührt 1 Stunde ohne Kühlung, engt unter vermindertem
Druck auf kleines Volumen ein, versetzt den Rückstand mit 80 ml Dimethylformamid unter Abkühlung auf Raumtemperatur und
rührt die Lösung onschlicsscnd 20 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Aether extrahiert, durch Waschen mit Wasser von Spuren an Dimethylformamid
befreit, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorption an Kieselgel
(Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt und bei 100°/ 0,2 Torr destilliert. Man erhält (3S,7S)-l-Chlor-3,7,11-trimethyl-
4-cis/trans-8-cis-dodecadien in einer Ausbeute von 1,7 g 2(
D
D
in
25 (30,1%). [a]z. = -5,2° (2,11% in Chloroform).
2,0 g (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien
werden mit 2,5 g Triphenylphosphin in 20 ml trockenem Dimethylformamid 24 Stunden unter Rückflussbedingungen
erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und digeriert den Rückstand so lange mit trockenem
Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm nur noch Spuren von Triphenylphosphin sichtbar sind. Der im Feinvakuum getrocknete
Rückstand wiegt 1,85 g (44,5% Ausbeute) uns besteht aus (3S,7S)-3,7,11-trimethy1-4-eis/trans-8-cis-dodecadien-l-
3^ triphenylphosphoniumchlorid. Unter Argon setzt man nun 10 ml
trockenen Aether zu, gefolgt von 1,8 ml 2 m n-Butyllithium in η-Hexan. Nach 5 Stunden ist eine braunrote Suspension entstanden.
Bei -10° tropft man eine Lösung von 900 mg (S)-6-Acetoxy-2-
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formyl-2,5,7/8-tetramethylchroman in 5 ml trockenem Aether
in 15 Minuten zu, rührt 1 Stunde ohne Kühlung und versetzt dann mit 30 ml trockenem Dimethylformamid. Das Gemisch wird
18 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt, mit Eis hydrolysiert, nach Sättigung mit Kochsalz mit Aether extrahiert, von
Dimethylformamid frei gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Man reinigt durch Adsorption an Kieselgel, engt ein und reacetyliert den Rückstand in 2 ml
trockenem Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid (17 Stunden bei Raum-
10 temperatur). Man hydrolysiert das Reaktionsprodukt mit 3 η
Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach
Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform)
gereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und unter stark vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man erhält 1,29 g (75%) (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[(4S,8S)-4,8,
12-trimethyl-l-cis/trans-5-cis/trans-9-cis-tridecatrienyl]-6-chromanylacetat
als ein blassgelbes, zähes OeI; [01In = "60,7
(2,11% in CIICl3) .
Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches
in jedem Ansatz eine andere Zusammensetzung hat und auch unterschiedliche Drehwerte aufweist.
Eine Lösung von 321-mg (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[
(4S,8S)-4,8,^-trimethyl-l-cis/trans-S-cis/trans-g-cis-
tridecatrienyl]-6-chromanylacetat in 5 ml reinem Essigester wird
mit Hilfe von 35 mg verhydriertem Platindioxid hydriert. Nach Minuten sind 60,0 ml Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den
Katalysator ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand unter stark vermindertem Druck.
Man erhält 319 mg (98,1?, (2R, 4 · R, 8 ' R) -u-Tocopherylacotat als ein
farbloses, zähes OeI, l")^° = +2,2° (2,09% in Cyclohexan),
identisch mit authentischem Material.
Ausgehend von (3S,7S)-l-Chlor-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien
kann man (2R,4'R,8'R)-a-Tocopherylacetat auch
auf folgende Weise gewinnen: 709847/0977
Eine Lösung von 1,6 g (3S, 7S) -l-4-cis/trans-8-cis-dodecadien
in 20 ml Isobutylmethylketon wird mit 3,0 g Natriumjodid 48 Stunden bei 130° (Badtemperatur)
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Adsorption an
Kieselgel (Elutionsmittel: η-Hexan) gereinigt. Nach Destillation bei 100°/ 0,07 Torr erhält man 1,98 g (90%) (3S,7S)-I-Jod-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien
als farbloses Produkt; [α]ρ° = -7,3° (4,11% in Chloroform).
Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches
in jedem Ansatz eine andere Zusammensetzung hat und auch unterschiedliche Drehwerte aufweist.
Die optische Reinheit des erhaltenen Produktes wird wie folgt geprüft:
Man hydriert an vorhydriertem Platinoxid und tauscht durch Erhitzen mit Kaliumacetat in Dimethylformamid und Verseifen
mit 4 η wässriger Natronlauge das Jodatom gegen die Hydroxygruppe aus. Das resultierende Produkt , (3R,7R)-3,7,11-Trimethyl-
20 1-dodecanol, hat eine Drehung von [α] = +4° (4,14% in n-Octan)
und ist damit identisch mit authentischem, optisch reinem Material.
Eine Lösung von 1,1 g (3S,7S)-l-Jod-3,7,11-trimethyl-4-cis/trans-8-cis-dodecadien,
1,0 g Triphenylphosphin und 10 ml Xylol wird 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann
unter vermindertem Druck eingeengt. Man digeriert den Rückstand mit trockenem Aether, bis im Dünnschichtchromatogramm
nur noch Spuren von Triphenylphosphin sichtbar sind. Der getrocknete Rückstand besteht aus (3S,7S)-3,7,ll-trimethyl-4-cis/trans-e-cis-dodecadien-l-triphenylphosphoniumjodid
und wiegt 1,9 g (97%) .
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Das Phosphoniumsalz wird mit 10 ml trockenem Aether überschichtet und tropfenweise mit 1,6 ml 2 m n-Butyllithium
in η-Hexan versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Bei -15° tropft man eine Lösung von 880 ml (S)-6-Acetoxy-
~2-formyl-2,5,7,8-tctramcthyl-chroman in 10 ml trockenem Aether
in 15 Minuten zu, rührt 1 Stunde ohne Kühlung nach und versetzt dann mit 30 ml trockenem Dimethylformamid. Das Gemisch wird
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach durch Zugabe von Eis hydrolysiert und nach Sättigung mit Kochsalz mit Aether
extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt
durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) , engt ein und re-acetyliert den Rückstand in 2ml trockenem Pyridin
mit 2 ml Acetanhydrid (17 Stunden bei Raumtemperatur). Man hydrolysiert das erhaltene Produkt mit Eis, extrahiert mit Aether
und wäscht die Aetherphase mit 3 η Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen und Konzentrieren unter
vermindertem Druck wird der Rückstand erneut durch Adsorption an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, unter
vermindertem Druck eingeengt und dann unter stark vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, man erhält 4 59 mg
(31%) (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[(4S,8S)-4, 8,12-trimethyll-cis/trans-5-cis/trans-9-cis-tridecatrienyl]-6-chromanylacetat
als ein blass gelbliches OeI. [a]£° = -41,3° (0,75% in CHCl3).
Das Produkt ist ein cis/trans-Isomeren-Gemisch, welches
in jedem Ansatz eine andere Zusammensetzung hat und auch verschiedene Drehwerte aufweist.
Eine Lösung von 400 mg (2S)-2,5,7,8-Tetramethyl-2-[(4S,8S)-4,
8,12-trimethyl-l-cis/trans-5-cis/trans-9"Cis- -trideca-tricnyl]-ö-chromanylacetat in 5 ml reinem Essigester
wird mit Hilfe von 50 mg vorhydriertem Platindioxid hydriert. Nach 40 Minuten sind 68 ml Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert
den Katalysator ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand unter stark vermindertem Druck
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nach. Man erhält 396 mg (97,7%) (2R,41R,81R)-a-Tocopherylacetat
in 99,7% Reinheit, [a]^0 = +2,2° + 0,5° (1,07% in Cyclohexan),
identisch mit authentischem (2R,4'R,81R)-α-Tocopherylacetat.
Zu 2,3 ml einer Lösung von 1,01 η Natriumäthylat in Aethanol in einem mit Rückflusskühler und Calciumchloridrohr
versehenen Kolben, tropft man 300 mg (2,3 mMol) Acetessigsäureäthylester
und anschliessend 671 mg (2,3 mMol) (3R,7R)-l-Brom-3,7,ll-trimethyldodecan in 2 ml Aethanol zu. Die Mischung
wird unter Rühren 15 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man soviel Eiswasser zu,
dass aas abgeschiedene Salz gerade gelöst wird, trennt im Scheidetrichter die organische Phase ab und schüttelt sie
viermal mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des
Lösunqsmittels erhält man 755 mg rohen (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-triincthyl-tctradecansäureüthylester.
Für analytische Zwecke wird eine Probe des rohen (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-trimethyl-tetradecansäureäthylesters
an einer präparativen Kieselgelplatte mit Toluol/Hexan/Essigsäureäthylester =30 :'10 : 3 chromatographiert
und der so erhaltene reine (5R,9R)-2-Acetyl-5,9,13-trimethyl-tetradecansäureäthylester
bei 150°/0,03 Torr destilliert; [a]3°5 = -4,0° (c = 1,04; CHCl3).
Eine Lösung von 154 mg (5R, 9R) ^-Acetyl-S^lS-trimethyltetradecansäureäthylestef
in 5 ml Aethanol wird bei einer Temperatur von 80° tropfenveise mit 1 ml 10% Natronlauge versetzt.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend 3,5 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die kalte Reaktionsmischung wird mit 1 η wässrige:: Salzsäure neutralisiert und
viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfern en des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
Destillieren bei 15O°/O,O3 Torr erhält man 118 mg (95%)
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(6R, IOR) -^-Trimethylpentadecanon^ (Hexahydrofarnesylaceton)
[α]^30 = +7,55° (c = 1,57; n-Octan). Das ORD-Spektrum ist
identisch mit demjenigen von (6R,IOR)-14-Trimethylpentadecanon-2,hergestellt
aus natürlichem Phytol (HeIv. Chem. Acta, 47, 1964, Seiten 221 ff).
Das erhaltene (6R,10R)-14-Trimethylpentadecanon-2 kann
z.B. gemäss J. Chem. Soc. (C), 1966, Seiten 2144-2176 bzw.
HeIv. Chim. Acta, 48, 1965, Seiten 1332-1347 in natürliches
Vitamin K, übergeführt werden.
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Claims (1)
- Patentansprüchein der X gegebenenfalls verestertes Carboxy oder gegebeneni'ii 1 1 s verl\Liiertes oder verestertes Ilydroxymethyl und Y gegebenenfalls verestertes Carboxy, gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes HydroxymethyI darstellt, wobei X und Y voneinander verschiedene funktioneile Bedeutungen haben und ferner, falls X gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Y verestertes Carboxy oder gegebenenfalls acetalisiertes Formyl darstellt und falls Y gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl bedeutet, X verestertes Carboxy oder alkylveräthertes Hydroxymethyl darstellt,in' einem wässerigen Medium einwirken lässt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel9H3x<—CH2—c—Y1 IIH 709847/0977ORIGINAL INSPECTEDin der einer der Reste X1 und Y1 gegebenenfalls verestertes Carboxy und der andere gegebenenfalls verestertes Carboxy oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt, wobei X1 und Y' voneinander verschiedene funktionelle Bedeutungen haben und ferner freie Carboxy- und Hydroxy methyl gruppe η miteinander unter Bildung der Gruppe -CO-O-CH-- oder -CH2-O-CO- lactonisiert sind, und falls X1 alkylveräthertes Hydroxymethyl darstellt, γ1 auch gegebenenfalls verestertes Hydroxymethylbedeuten kann,gegebenenfalls in optisch aktives Vitamin E, einen optisch aktiven Vitamin Ε-Ester oder in optisch aktives Vitamin K1 überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, worin vorhandene Carboxygruppen verestert und/oder vorhandene Formylgrupppen acetalisiert sind.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der die Carboxyreste, falls verestert, durch die allgemeinen Formel R,00C- gekennzeichnet sind, in der R. niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl darstellt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R, Methyl oder Aethyl darstellt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der die Hydroxymethylreste, falls veräthert oder verestert, durch die allgemeine Formel R_OCH~- gekennzeichnet sind, in der R- niederes Alkyl oder niederes Acyl bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Methyl oder Benzoyl darstellt.709847/09777. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der die Formylreste, falls acetalisiert,durch dieR O
allgemeine Formel 5 ^CH- gekennzeichnet sind, in der R1-JKqU ^ Οniederes Alkyl bedeutet oder beide Substituenten R5 zusammen niederes Alkylen darstellen.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Methyl oder Aethyl darstellt oder beide Substituenten R1. zusammen Aethylen oder 1,3-Propylen bedeuten.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die fermentative Hydrierung unteraeroben Bedingungen mit einem Mikroorganismus in nicht wachsender (stationärer) Phase durchführt.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die fermentative Hydrierung in Gegenwart einer assimilierbaren Kohlenstoffquelle durchführt.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlenstoffquelle einen Zucker in einer Menge von etwa 10-100 g pro Liter wässriges Medium verwendet.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet dass man die Zuckerzugabe in der angegebenen Menge mehrmals wiederholt.13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12# dadurch gekennzeichnet, dass man die fermentative Hydrierung bei einem pH-Wert von 2 bis 10, insbesondere 3-8, durchführt.14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die fermentative Hydrierung bei einer Temperatur von 20-350C, durchführt.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurchgekennzeichnet, dass man das Edukt der Formel I in einer Konzentration von 0,1-5,0%, insbesondere 0,5-2,5%, bezogen auf das wässrige Medium, einsetzt ηggg^7 j qg7716. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man das Edukt in einzelnen Portionen zugibt oder kontinuierlich einspeist.17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X gegebenenfalls verestertes Carboxy und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl, oder X verestertes Carboxy und Y gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellen, und als Mirkoorganismus Saccharomyces cerevisiae (Presshefe; Backhefe) verwendet, wobei man ein Fermentationsprodukt der Formel II erhält, in der X1 gegebenenfalls verestertes Carboxy und Y1 gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt, wobei freie Carboxy- und Hydroxymethylgruppen miteinander unter Bildung der Gruppe -CO-O-CH-- lactonisiert sind.^5 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X gegebenenfalls verestertes Carboxy und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl darstellt.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I Aethyl-trans-4,4-dimethoxy-3-methylcrotonat einsetzt, wobei man als Fermentationsprodukt der Formel II zur Hauptsache (S)-3-Methyl-4-hydroxybuttersäureäthylester erhält welcher durch saure Hydrolyse in (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon übergeführt wird.20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der einer der Reste X und Y Carboxy und der andere verestertes Carboxy darstellt, und als Mikroorganismus Saccharomyces cerevisiae (Presshefe; Backhefe) verwendet, wobei man ein Fermentationsprodukt der Formel II erhält, in der einer der Reste X1 und Y' Carboxy und der andere verestertes Carboxy darstellt.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der709847/0977X verestertes Carboxy und Y Carboxy darstellt.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X verestertes Carboxy und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt, und als Mikroorganismus Geotrichum candidum verwendet, wobei man ein Fermentationsprodukt der Formel II erhält, in der X' verestertes Carboxy und Y1 Carboxy darstellt.23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder verestertes Carboxy darstellt, und als Mikroorganismus Geotrichum candidum verwendet, wobei man ein Ferreentationsprodukt der Formel II erhält, in der X1 gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl und Y1 gegebenenfalls verestertes Carboxy darstellt, wobei freie Carboxy- und Hydroxymethylgruppen miteinander unter Bildung der Gruppe -CH2-O-CO- lactonisiert sind.24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl darstellt.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass X Hydroxymethyl und Y acetalisiertes Formyl darstellt.26. Verfahren nach Anspruch 25 dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I trans-3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-buten-l-ol einsetzt, wobei man als Fermentationsprodukt der Formel II (S)-Dihydro-3-methyl-2(3H) - fur^non erhält.27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt,in709847/0977- Vi. -der X alkylveräthertes Hydroxymethyl und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt und als Mikroorganismus Saccharomyces cerevisiae (Presshefe; Backhefe) verwendet, wobei man ein Fermentationsprodukt der Formel II erhält, in der X1 alkylveräthertes Hydroxymethyl und Y1 gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt.28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I trans-l,l,4-Trimethoxy-2-methyl-2-buten, trans-4-Methoxy-2-methyl-2-buten-l-ol#trans-4-Methoxy-2-methyl-2-buten-l-ol-acetat, trans-4-Methoxy-2-methylcrotonaldehyd oder trans-2-(3-Met^oxy-l-methylpropenyl)-l,3-dioxolan einsetzt, wobei man als Fermentationsprodukt (S)-4-Methoxy-2-methyl--butrii--l-ol erhält.29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I einsetzt, in der X alkylveräthertes Hydroxymethyl und Y gegebenenfalls acetalisiertes Formyl oder gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt und als Mikroorganismus Geotrichum candidum verwendet, wobei man ein Fermentationsprodukt der Formel II erhält, in der X' alkylveräthertes Hydroxymethyl und Y1 Carboxy darstellt.30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel I trans-l,l,4-Trimethoxy-2-methyl-2-buten, trans-4-Methoxy-2-methyl-2-buten-l-ol.trans^-ifethoxy^-nethyl^-buten-l-ol-acetat, trans-4-Methoxy-2-itethylcrotonaldehyd oder trans-2-(3-Methoxyl-methylpropenyl)-l, 3-dioxDlan einsetzt, wobei man als Fermentationsprodukt (S) ^-Methoxy^-methyl-buttersäure erhält.31. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mikroorganismus Geotrichumcandidum CBS 2 3 3.76 verwendet.709847/0977-JW-32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man das Fermentationsprodukt der Formel II durch Extraktion aus der Gärbrühe mit einem nicht wasserlöslichen organischen Lösungsmittel isoliert.33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33., dadurch gekennzeichnet, dass man das isolierte Rohprodukt durch fraktionierte Destillation reinigt.35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Rohprodukt der Formel II, worin X' verestertes Carboxy und γ- Hydroxymethyl darstellt, einer fraktionierten Destillation unter leicht sauren Bedingungen unterwirft, wobei man Lacton der Formel II erhält, in der15 X1 und Y* zusammen die Gruppe -CO-O-CH2- darstellt.36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die leicht sauren Bedingungen durch Zusatz von p-Toluolsulfonsäure gewährleistet.37. verfahren nach einem der Ansprüche 20-22 und 31-36, 0 dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel II, in der X1 verestertes Carboxy und Y1 Carboxy darstellt, die freie Carboxygruppe mit einem Borhydrid/Dimethylsulfidkomplex zur Hydroxymethylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt durch saure Hydrolyse in (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon überführt.38.Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Hydrolyse durch fraktionierte Destillation in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchführt.70 98 47/097739. Tertiäre, optisch aktive aliphatische Verbindungender Formel _uCn3X"'_CH,—I— Y1" ΙΓ Hin der einer der Reste X "'und Y1" gegebenenfalls verestertes Carboxy und der andere gegebenenfalls verestertes Carboxy oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl darstellt,wobei X"" und Y"'voneinander verschiedene funktioneile Bedeutungen haben,und ferner eine freie Carboxygruppe X"'und eine freie Hydroxymethylgruppe Y"· miteinander unter Bildung der Gruppe -CO-O-CH--lactonisiert sind, und, falls X"' alkylveräthertes Hydroxymethyl bedeutet, Y1"'gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl darstellt.15 40. (S)-Dihydro-4-methyl-2(3H)-furanon.41. (S)-4-Methoxy-2-methyl-butan-l-ol. 4 2. (S)-2-Methyl-3-äthoxycarbonyl-propionsäure.43. (S) ^-Methyl^-hydroxy-buttersäureäthylester.709847/0977
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