DE2627186A1 - (17-Alpha)-(3)-hydroxypropyl-(17-beta)-hydroxy androstenones - aldosterone antagonist type diuretics and intermediates for spironolactone - Google Patents

(17-Alpha)-(3)-hydroxypropyl-(17-beta)-hydroxy androstenones - aldosterone antagonist type diuretics and intermediates for spironolactone

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DE2627186A1 DE19762627186 DE2627186A DE2627186A1 DE 2627186 A1 DE2627186 A1 DE 2627186A1 DE 19762627186 DE19762627186 DE 19762627186 DE 2627186 A DE2627186 A DE 2627186A DE 2627186 A1 DE2627186 A1 DE 2627186A1
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Abstract

Androst-4-ene-3-ones of formula (I) are novel cpds. (where R1=H or an organic or mineral acid radical; R3=methyl or ethyl; R4=H or methyl; and R5 is lower alkyl). (I) are themselves pharmacologically active or are intermediates for the prepn. of medicaments. 17alpha-(3-hydroxypropyl)- 17beta-hydroxy-7alpha-acetylthio-androst-4-ene-3-one is an intermediate for 'spironolactone', i.e. 3-(17beta-hydroxy-7alpha-acetylthio-3-oxo-androst-4-ene-17alpha-y- l)-propionolactone which inhibits aldosterone synthesis. (I) are diuretics of the aldosterone antagonist type exerting an inverse action to that of deoxycorticosterone on Na and K excretion.

Description

7-Substituierte 4-Androsten-3-one und 7-substituted 4-androsten-3-ones and

Verfahren zu ihrer Herstellung III (Zusatz zu P 2 609 695.7) Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) werden neue 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 fUr Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl1 R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, und ein Verfahren zu deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden beschrieben.Process for their preparation III (addition to P 2 609 695.7) In the main patent (patent application P 2 609 695.7) new 7-substituted 4-androsten-3-ones of the general formula I are mentioned where R1 is hydrogen or an inorganic acid residue, R2 is hydrogen, an inorganic acid residue, an acyl group or an alkyl group, R3 is methyl or ethyl, R4 is hydrogen or methyl and with R5 in the meaning of a lower alkyl radical, and a process for their preparation by methods known per se is described.

Als Säurereste kommen alle solche infrage, die sich von physiologisch rerträglichen Säuren ableiten. Als anorganische Säurereste R1 bzw. R2 seien beispielsweise solche genannt, die sich von der Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphor säure ableiten. Als organische Säurereste R2 kommen insbesondere gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Reste von Alkansäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen infrage, Genannt sei der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl- n-Butyryl-, Isobutyryl-, Capryl- und der Önanthsäurerest. Geeignet sind aber auch substituierte Acylreste, wobei die Substituenten beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen sind wie der Propionyloxy- oder der Acetoxyrest, oder Alkyl gruppen wie der Xethoxy oder der Äthoxyrest, oder hydroxylierte Acylgruppen Irie der Hydroxymethylacetylrest. Geeignet sind aber auch Säure reste von nicderen ,weibasisehen Carbon säuren wie der Bernstein- und Naleinsäure.As acid residues all those come into question, which differ from physiological Derive tolerable acids. Examples of inorganic acid residues R1 and R2 are called those that differ from nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid derive. As organic acid residues R2, there are in particular saturated straight-chain ones and branched-chain residues of alkanoic acids with up to 8 carbon atoms are possible, The acetyl, propionyl, isopropionyl, n-butyryl, isobutyryl, caprylic and the residue of enanthic acid. However, substituted acyl radicals are also suitable, where the substituents are, for example, alkyloxycarbonyl groups such as propionyloxy or the acetoxy radical, or alkyl groups such as xethoxy or ethoxy radical, or hydroxylated acyl groups Irie the hydroxymethylacetyl radical. But are also suitable Acid residues from other, feminine carboxylic acids such as succinic and naleic acid.

Als Alkylreste R2 kommen gesättigte geradkettige uld verzweigt~ kettige Alkylreste, cyclische Alkylreste und Aralkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen infrage. Geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Nonyl Undecyl und Stearyl bzw. Cyclopelrtyl und Cyclohexyl bzw. Benzyl und Triphenylmethyl.The alkyl radicals R2 are saturated straight-chain and branched-chain ones Alkyl groups, cyclic alkyl groups and aralkyl groups with up to 20 carbon atoms in question. Suitable alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, butyl and nonyl Undecyl and stearyl or cyclopelrtyl and cyclohexyl or benzyl and triphenylmethyl.

Niedere Alkylreste R5 leiten sich von Thiocarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie Thioessigsäure1 Thiopropionsäure, Thiobuttersäure und Thiovaleriansäure.Lower alkyl radicals R5 are derived from thiocarboxylic acids with up to 5 carbon atoms from such as thioacetic acid1 thiopropionic acid, thiobutyric acid and Thiovaleric acid.

In weiterer Ausbildung der Erfindung gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) wurde nun gefunden, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel I auch R1 die Bedeutung einer Acylgruppe haben kann.In a further development of the invention according to the main patent (patent application P 2 609 695.7) it has now been found that in compounds of the general formula I R1 can also have the meaning of an acyl group.

Die Erfindung betrifft somit neue 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel IV worin R1 für Wasserstoff oder einen Säurerest, R2 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl1 R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.The invention thus relates to new 7-substituted 4-androsten-3-ones of the general formula IV where R1 is hydrogen or an acid residue, R2 is hydrogen, an acyl group or an alkyl group, R3 is methyl or ethyl1 R4 is hydrogen or methyl and with R5 in the meaning of a lower alkyl radical.

Im Rahmen dieser Anmeldung sollen unter Säurerest solche Säurereste verstanden werden1 die bis zu 12 C-Atomen enthalten. Es kommen insbesondere solche infrage, wie sie für R2 in Formel I bereits genannt wurden.In the context of this application, acid radicals are intended to include such acid radicals be understood1 which contain up to 12 carbon atoms. There are especially those in question, as they have already been mentioned for R2 in formula I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch.The compounds according to the invention have valuable pharmacological ones Properties. They include diuretics of the aldosterone antagonist type, i.e. they reverse the effects of deoxycorticosterone on sodium and potassium excretion around. The compounds according to the invention such as 17β-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-one are found in the Hollmann test model (G. Hollmann et. al., Tubular effects and renal Elimination of spirolactones, Naunyn-Schmiedebergs Arch.

Exp. Path. Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fink. FU Berlin 1966) als dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.Exp. Path. Pharmac. 247 (1964) 419; P. Marx, Renal Effects of d-Aldosterone and his antagonist spironolactone, Diss. Med. Fink. FU Berlin 1966) as the known spironolactone surprisingly superior in their effect.

Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel V worin R3 für Methyl oder Äthyl.The invention thus also relates to a process for the preparation of compounds of the general formula IV, which is characterized in that 4-androsten-3-ones of the general formula V are used in a manner known per se wherein R3 is methyl or ethyl.

R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.R4 for hydrogen or methyl and where R5 is a lower alkyl radical, optionally esterified with the addition of an esterification catalyst, optionally the ester obtained is partially saponified and, if desired, esterified with the acid ultimately desired.

Das Ausgangsmaterial 3-Keto-4.6-androstadien kann beispielsweise so erhalten werden1 daß man zuerst nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten herstellt und anschließend die #6-Doppelbindung beispielsweise nach dem von Agnello beschriebenen Verfahren (Agnello et al., J.Amer.Soc. 82(1960)4293) einführt.The starting material 3-keto-4,6-androstadiene can for example be as follows be obtained1 that you first by the method of DT OS 2,327,448 from 3-keto-4-androsten-17-one the 17ß-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androsten produces and then the # 6 double bond, for example according to the method described by Agnello (Agnello et al., J. Amer. Soc. 82 (1960) 4293).

Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tert-butylat in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on (C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) versetzt und eine Lösung von 1,7 ml Propargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, so daß die Innentemperatur 35 °C nicht übersteigt.The starting material 17β-Hydroxy-17α- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-one can be prepared as follows: A suspension of 6.85 g of potassium tert-butoxide in 32 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 50 g of 3-methoxy-18-methyl-1.3.5 (10) -estratrien-17-one (C. Rufer et al., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) added and a solution of 1.7 ml of propargyl alcohol in 3.5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise so that the internal temperature Does not exceed 35 ° C.

Man rührt 3 Stunden bei 35 OC nach und säuert dann das Reaktionsgemisch mit 13 ml 20%iger Schwefelsäure an, bis pH = 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten unter Rückfluß nach. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf 1 wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,5 g 1713-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropinyl) 3-methoxy-18-methyl 1.3.5(10)-östratrien.The mixture is stirred for 3 hours at 35 ° C. and the reaction mixture is then acidified with 13 ml of 20% sulfuric acid until pH = 3 is reached and stir for 10 minutes under reflux after. The reaction mixture is then poured into ice water and the Filtered off precipitate. It is taken to 1 in ethyl acetate, washed with water and dried and evaporates. 5.5 g of 1713-hydroxy-17a- (3-hydroxypropynyl) 3-methoxy-18-methyl are obtained 1.3.5 (10) estratria.

Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3 hydroxypropinyS)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 50 ml Tetrahydrofuran mit 500 mg Pd/CaCO3 (5%ig) unter fasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,8 g 17ß-llydroxy-17a (3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.A solution of 5 g of 17β-hydroxy-17a- (3 hydroxypropinyS) -3-methoxy-18-methyl-1.3.5 (10) -estratriene is shaken in 50 ml of tetrahydrofuran with 500 mg of Pd / CaCO3 (5%) hydrogen at room temperature and normal pressure until the hydrogen uptake ceases. then the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. 4.8 g of 17β-llydroxy-17a are obtained (3-hydroxypropyl) -3-methoxy-18-methyl-1.3.5 (10) -estratriene.

Eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-l7α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssiges Ammoniak bei -60 OC und fügt anschließend 5 g Lithium in kleinen Stücken zu. Die blaue Lösung wird 2,5 Stunden bei -60 OC gerührt und dann durch Zutropfen von Äthanol bis zur Entfärbung zersetzt. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft ein.A solution of 5 g of 17β-hydroxy-17α- (3-hydroxypropyl) -3-methoxy-18-methyl-1.3.5 (10) -estratriene in 200 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 450 ml of liquid ammonia -60 OC and then add 5 g of lithium in small pieces. The blue solution is stirred for 2.5 hours at -60 OC and then by the dropwise addition of ethanol up to Discoloration decomposes. The ammonia is then allowed to evaporate and the residue is taken in ether, washed neutral with a sodium chloride solution, dried and evaporated a.

Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 65 ml Methylen chlorid gelöst und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2 g 17ß hydroy-17-(3-hydroxypropyl)-18-methyl- Eine Lösung von 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl 17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 1,35 g Chioranil und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradienten-Chromatographie über SiO2 gereinigt. Man erhält 140 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy propyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on.The residue is dissolved in 150 ml of methanol and 65 ml of methylene chloride and heated to boiling with 15 ml of 3N hydrochloric acid for 1 hour. After cleavage of the enol ether the solution is concentrated, the residue is taken up in methylene chloride and the Solution washed neutral with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. 2 g of 17β hydroy-17- (3-hydroxypropyl) -18-methyl- One Solution of 2 g of 17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl 17β-hydroxy-4-estren-3-one, 1.35 g Chioranil and 0.03 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of xylene are boiled for 1 hour heated. It is then evaporated in vacuo and the residue by gradient chromatography cleaned over SiO2. 140 mg of 17β-hydroxy-17a- (3-hydroxy propyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-one are obtained.

Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60 OC eine Lösung von 10 g 17«-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol (G.E.Arth u,a.; J.Med.Chem. 6, 618(1963>) in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend werden 10 g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5 Stunden bei -60 OC, worauf man durch langsame Zugabe von Äthanol die Lösung entfärbt und unter Rühren Ammoniak abdampfen läßt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchloridlö'aung neutral, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,1 g 17«-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on.The starting compound 17ß-Hydroxy-17 «- (3-hydroxypropyl) -4.6-estradien-3-one can be prepared as follows: Add -60 to 900 ml of liquid ammonia OC a solution of 10 g of 17 "- (3-hydroxypropyl) -3-methoxy-1.3.5 (10) -estratrien-17β-ol (G.E. Arth et al .; J. Med. Chem. 6, 618 (1963>) in 400 ml of absolute tetrahydrofuran. Then 10 g of lithium are added in small pieces. Then stir 2.5 Hours at -60 ° C, after which the solution is decolorized by slowly adding ethanol and ammonia evaporates while stirring. The residue is taken up in ether, washes neutral with a sodium chloride solution, dries and evaporates. The residue is dissolved in 300 ml of methanol and 130 ml of methylene chloride and treated with 30 ml of 3N hydrochloric acid Heated to the boil for 1 hour. After concentrating the solution in methylene chloride taken up, washed neutral with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 7.1 g of 17 [3-hydroxypropyl) -17 [beta] -hydroxy-4-estren-3-one are obtained.

Eine Lösung von 4,0 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 3,3 g Chloranil und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt.A solution of 4.0 g of 17a- (3-hydroxypropyl) -17β-hydroxy-4-estren-3-one, 3.3 g of chloranil and 0.05 g of p-toluenesulfonic acid in 400 ml of xylene is added for 1 hour Boiling heated.

Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradientenchromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 350 mg 17ß-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl)-4.6- .It is then evaporated in vacuo and the residue by gradient chromatography Purified over silica gel. 350 mg of 17β-hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -4.6- are obtained .

östradien-3-on.estradien-3-one.

Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäurealkylester kann, wie am folgenden Beispiel des 7«-Carbonsäureäthylesters gezeigt, hergestellt werden: a) 49 ml Acetanhydrid werden auf -10 OC gekühlt und tropfenweise mit 29,5 ml Salpetersäure (D = 1,51) versetzt; zu dieser Mischung werden unter Rühren 10 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadion-3-on gelöst in 200 ml Chloroform langsam zugetropft, so daß die Temperatur nicht über -5 OC ansteigt. Die Reaktionsmiscbung wird 20 Minuten bei -5 ° bis -10 °C gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen.The starting compound 17ß-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androstene-7a-carboxylic acid alkyl ester can, as shown in the following example of the 7 "-carboxylic acid ethyl ester, prepared are: a) 49 ml of acetic anhydride are cooled to -10 OC and dropwise with 29.5 ml nitric acid (D = 1.51) added; add 10 to this mixture with stirring g of 17β-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6-androstadion-3-one dissolved in 200 ml of chloroform slowly added dropwise so that the temperature does not rise above -5 OC. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at -5 ° to -10 ° C and then poured into ice water.

Die Chloroformphase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. The chloroform phase is separated off, the aqueous phase with methylene chloride extracted, the combined organic extracts washed neutral and in vacuo evaporated.

Man erhält 17ß-Nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on. 17β-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -4.6-androstadien-3-one is obtained.

b) 6,5 g 17ß-Nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on werden in 65 ml Methanol, 8 ml Essigester und 20 ml Wasser mit 5 g Kaliumcyanid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Methylenchlorid suspendiert und mehrmals mit 6 N Salzsäure extrahiert. Der Salzsäure-Extrakt wird unter Eiskühlung mit Natriumhydroxid neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.b) 6.5 g of 17β-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -4.6-androstadien-3-one are in 65 ml of methanol, 8 ml of ethyl acetate and 20 ml of water with 5 g of potassium cyanide added and heated under reflux for 6 hours. It is then concentrated in vacuo, the residue is mixed with water and neutralized with dilute hydrochloric acid. That precipitated product is filtered off with suction, washed with water, dried, in methylene chloride suspended and extracted several times with 6 N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made The precipitate formed was neutralized with sodium hydroxide while cooling with ice Sucked off, washed with water and dried.

Man erhält 3,4 g rohes 4.7a-(Aminomethylidin)-5-cyano-17ßnitryloxyl7a(3-nitryloxypropyl) -5ß-androstan-3-on.3.4 g of crude 4,7a- (aminomethylidine) -5-cyano-17ßnitryloxyl7a (3-nitryloxypropyl) are obtained -5β-androstan-3-one.

c) Das so erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml 1 N Salzsäure 6 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das gebildete 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-5ß-androstan-3-on abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet d) 2,1 g Natrium werden in 200 ml Äthanol gelöst, 3 g 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)- -5ß-androstan-3-on zugegeben und 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in Vakuum konzentriert, auf Eis gegossen und mit Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.c) The crude product thus obtained is dissolved in 100 ml of 1N hydrochloric acid for 6 hours heated while stirring on the steam bath. The reaction mixture is cooled, the formed 4a, 7a-carbonyl-5-cyano-17β-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -5β-androstan-3-one suctioned off, washed with water and dried in vacuo d) 2.1 g of sodium are dissolved in 200 ml of ethanol, 3 g of 4a, 7a-carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) - -5ß-androstan-3-one was added and the mixture was refluxed for 23 hours. The solution will be concentrated in vacuo, poured onto ice and acidified with sulfuric acid. The unusual one Product is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from methanol.

Man erhält 1,7 g 17ß-Nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl) 3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 178-180 OC. 1.7 g of ethyl 17β-nitryloxy-17a (3-nitryloxypropyl) 3-oxo-4-androstene-7a-carboxylate are obtained from melting point 178-180 OC.

e) Zur Reduktion des so erhaltenen Nitratesters werden 1,6 g davon in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Eisessig mit 3,5 g Zinkstaub 10 Minuten bei O - 5 eC gerührt. Der Zinkstaub wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene 17ß-Hydroxy-17a<3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7acarbonsäureäthylester wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.e) 1.6 g of it are used to reduce the nitrate ester obtained in this way in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of glacial acetic acid with 3.5 g of zinc dust for 10 minutes at 0 - Stirred at 5 ° C. The zinc dust is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo and poured into ice water. The precipitated 17β-hydroxy-17a <3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androstene-7acarboxylic acid ethyl ester is suctioned off and recrystallized from acetone-hexane.

Schmelzpunkt 152-153,5 OCI Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-androsten-3-on kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 1,8 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 2,8 g Natriumhydroxid werden in 32 ml Dimethylsulfoxid 15 Minuten unter Argonbegasung gerührt. Anschließend wird 1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on eingetragen und 24 Stunden bei 35 OC weiter unter Argon gerührt. Man gießt in essigsaures Eiswasser ein, saugt das gefällte Produkt ab und löst in Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Schichtchromatographie im System Chloroform-Methanol (9:1) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 530 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-androsten-3-on. Melting point 152-153.5 OCI. The starting compound 17 [beta] -hydroxy-17 [beta] - (3-hydroxypropyl) -6 [beta] 7 [beta] -methylene-4-androsten-3-one can for example be prepared as follows: 1.8 g trimethylsulfoxonium iodide and 2.8 g of sodium hydroxide are dissolved in 32 ml of dimethyl sulfoxide for 15 minutes under argon gas touched. Then 1 g of 17β-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6-androstadien-3-one is added entered and stirred under argon at 35 ° C. for 24 hours. It is poured into acetic acid Ice water, sucks in the precipitated product and dissolves in methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by layer chromatography in the system chloroform-methanol (9: 1) cleaned. After recrystallization from acetone one obtains 530 mg 17β-Hydroxy-17α- (3-hydroxypropyl) -6β.7β-methylen-4-androsten-3-one.

UV263µm = 18300, Schmelzpunkt 170-172 OC.UV263 µm = 18300, melting point 170-172 OC.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man entweder die bereits 7-substituierten 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4 4.6 3-ketosteroide -3-ketosteroide oder die a -3-Ketosteroide mit einem Alkansäureanhydrid um, wobei zuerst die primäre Hydroxygruppe und dann erst nach verlängerter Reaktionszeit bzw. erhöhter Temperatur die tertiäre 17ß-Hydroxygruppe verestert wird. Hierzu löst man zweckmäßiger weise das Ausgangssteroid in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin, Piperidin, Triäthylamin, Collidin oder Lutidin und gibt das entsprechende Säureanhydrid hinzu. Günstig für die Veresterung ist aber auch der Zusatz eines Veresterungskatalysators wie Dimethylaminopyridin.To carry out the process according to the invention, either the already 7-substituted 17ß-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4 4.6 3-ketosteroids -3-ketosteroids or the a -3-ketosteroids with an alkanoic anhydride, whereby first the primary hydroxyl group and then only after a longer reaction time or the tertiary 17β-hydroxy group is esterified at elevated temperature. To do this, one solves expediently the starting steroid in a basic solvent such as pyridine, Piperidine, triethylamine, collidine or lutidine and gives the corresponding acid anhydride added. The addition of an esterification catalyst is also beneficial for the esterification such as dimethylaminopyridine.

Die primäre Hydroxygruppe ist bereits nach kurzer Zeit, d.h.The primary hydroxyl group is already after a short time, i.

nach 2 - 5 Stunden verestert, während die Veresterung der tertiären Hydroxygruppe längere Reaktionszeiten erfordert.esterified after 2 - 5 hours, while the esterification of the tertiary Hydroxy group requires longer reaction times.

Die Reaktion kann natürlich durch Erwärmen, z.B. durch Erwärmen bis zur Siedehitze, beschleunigt werden, wobei sich die Reaktionszeit auf wenige Stunden verkürzt.The reaction can of course be initiated by heating, e.g., by heating to to the boiling point, the reaction time being reduced to a few hours shortened.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann aber auch so ausgeführt werden, daß man zuerst die primäre Hydroxygruppe mit der einen Säure und dann anschließend die teritäre Hydroxygruppe mit der anderen Säure verestert. Die Veresterung der primären Hydroxygruppe kann auch durch einfaches Erhitzen der 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung mit der entsprechenden Thioalkansäure wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure oder Thiobuttersäure erfolgen.The method according to the invention can, however, also be carried out in such a way that that you first the primary hydroxyl group with the an acid and then subsequently esterified the tertiary hydroxyl group with the other acid. the Esterification of the primary hydroxyl group can also be achieved by simply heating the 17- (3-hydroxypropyl) compound with the corresponding thioalkanoic acid such as thioacetic acid, thiopropionic acid or Thiobutyric acid.

Des weiteren kann das erfindungsgemäße Verfahren auch so durchgeführt werden, daß man ausgehend von A 4.6 ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel V erst den Diester herstellt, die primäre Acylgruppe nach an sich bekannten Methoden abseift und eine Thioalkansäure anlagert.Furthermore, the method according to the invention can also be carried out in this way be that starting from A 4.6 unsaturated steroids of the general formula V only produces the diester, the primary acyl group by methods known per se soaps off and a thioalkanoic acid attaches.

Die Verseifung wird zweckmäßigerweise unter milden Bedingungen, wie mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.The saponification is expediently under mild conditions, such as carried out with methanolic potassium hydroxide solution in the cold.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, I]mkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.After the reaction has ended, the reaction mixture is in the usual manner such as precipitation, extraction, I] mcrystallization and / or chromatography worked up.

Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zur Arzneimitteln, inbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.The pharmacologically active compounds according to the invention of general formula IV can be according to known methods of galenics for pharmaceuticals, can be used in particular for oral administration.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.The dosage of the compound of the invention is in humans at 20 - 500 mg / day.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.The following examples are intended to explain the invention.

Beispiel 1 1 g 7«-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on wird in 4 ml Pyridin, 10 ml Dimethylformamid, 2 ml Acetanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Pentan erhält man 17ß-Acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten- 3-on vom Schmelzpunkt 110-112 OC.Example 1 1 g of 7'-acetylthio-17β-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-one is in 4 ml of pyridine, 10 ml of dimethylformamide, 2 ml of acetic anhydride and 100 mg of 4-dimethylaminopyridine Stirred for 72 hours at room temperature. It is precipitated in ice water, sucked off, washed with water and dried. Obtained by recrystallization from ether-pentane one 17ß-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-one of the melting point 110-112 OC.

Beispiel 2 0,64 g 17«-(3-propionyloxypropyl)-17ß-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on(hergestellt aus 2 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on in 5,4 ml Thiopropionsäure unter Rühren und Erhitzen auf 90 °C unter Argonbegasung während 4 Stunden. Eindampfen im Vakuum und Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel. Mit Hexan-Essigester 1:1 wurden 1,89 g öliges 17a- (9-propionyloxypropy1)-17ß-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on eluiert.Example 2 0.64 g of 17 "- (3-propionyloxypropyl) -17β-hydroxy-7α-propionylthio-4-androsten-3-one (manufactured from 2 g of 17β-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6-androstadien-3-one in 5.4 ml of thiopropionic acid with stirring and heating to 90 ° C under argon gassing for 4 hours. Evaporation in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. With hexane ethyl acetate 1.89 g of oily 17a- (9-propionyloxypropy1) -17β-hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-one were obtained 1: 1 eluted.

UV:E239= 17200) werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, mit 1,25 ml Acetanhydrid und 60 mg 4-Dimethyl-aminopyridin versetzt und 67 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Eiswasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung mit lN-Schwefelsäure und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Schichtchromatographie erhält man 17a- (3-Propionyloxypropyl) -17ß-acetoxy-7«-propionylthio-4-androsten-3-on.UV: E239 = 17200) are dissolved in 2.5 ml of pyridine, with 1.25 ml of acetic anhydride and 60 mg of 4-dimethylaminopyridine are added and the mixture is stirred at room temperature for 67 hours. Ice water is added, the mixture is extracted with methylene chloride and the solution with Washed lN sulfuric acid and water and evaporated in vacuo. After cleaning the residue is obtained by layer chromatography 17a- (3-propionyloxypropyl) -17β-acetoxy-7'-propionylthio-4-androsten-3-one.

Beispiel 3 17ß-Hydroxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-on (hergestellt wie folgt: 2 g 17«-(3-1Sydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4.6-androstadien-3-on wurden in 1,8 ml Thioessigsäure 30 Minuten bei 90 °C erhitzt. Danach wurde die überschüssige Thioessigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand chromatographiert.Example 3 17β-Hydroxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7α-acetylthio-4-androsten-3-one (prepared as follows: 2 g of 17 "- (3-1-hydroxypropyl) -17β-hydroxy-4,6-androstadien-3-one were heated in 1.8 ml of thioacetic acid at 90 ° C. for 30 minutes. After that became the excess Thioacetic acid removed by distillation under reduced pressure and the residue chromatographed.

Es wurden 1,1 g 17ß-Hydroxy-17«-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 135-140 OC (Zersetzung) erhalten) wird analog Beispiel 2 acetyliert. Man erhält 17ß-Acetoxy-17a (3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on, das mit der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung identisch ist.1.1 g of 17β-hydroxy-17 "- (3-acetoxypropyl) -7α-acetylthio-4-androsten-3-one were obtained obtained from melting point 135-140 ° C. (decomposition)) is acetylated analogously to Example 2. 17ß-Acetoxy-17a (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-one is obtained, the is identical to the compound shown in Example 1.

Beispiel 4 150 mg 17ß-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -6ß. 7ß-methylen-4-androsten-3-on werden in 2 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid unter Argonbegasung 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man 17ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-6ß. 7ß-methylen-4-androsten-3-on.Example 4 150 mg of 17β-hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -6β. 7ß-methylen-4-androsten-3-one are in 2 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride under argon gas under for 8 hours Heated to reflux. After working up as in Example 2, 17β-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -6β is obtained. 7ß-methylen-4-androsten-3-one.

Beispiel 5 300 mg 17ß-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden in 2 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 24 Stunden unter Schutzgas zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung erhält man 140 mg 17ß-Acetoxy-l7a (3-acetoxypropyl)-4.6-östradien-3-on. 100 mg des so erhaltenen l7ß-Acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden in 1 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml Thioessigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen und chromatographischer Reinigung erhält man 170-Acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl)-7aacetylthio-4-östren-3-on.Example 5 300 mg of 17β-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -4.6-estradien-3-one are boiled in 2 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride for 24 hours under protective gas heated. After work-up and purification by chromatography, 140 mg of 17β-acetoxy-17a are obtained (3-acetoxypropyl) -4.6-estradien-3-one. 100 mg of the 17β-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -4.6-estradien-3-one thus obtained are dissolved in 1 ml of methanol and refluxed with 0.5 ml of thioacetic acid for 1 hour heated. After evaporation and purification by chromatography, 170-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7aacetylthio-4-estren-3-one.

Beispiel 6 500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden in 2 ml Thiopropionsäure unter Rühren und Argonbegasung 4 Stunden auf 90 OC erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.Example 6 500 mg of 17β-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6-estradien-3-one are in 2 ml of thiopropionic acid while stirring and gassing with argon for 4 hours to 90 OC heated. It is then evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel.

Mit Hexan/Aceton 2:1 werden 120 mg 17a-(3-Propionyloxypropyl)-l7ß-hydroxy-7a-propionylthio-4-östren-3-on erhalten, das analog Beispiel 2 mit 1,2 ml Acetanhydrid in 2,4 ml Pyridin in Gegenwart von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin während 67 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und aufgearbeitet wird.With hexane / acetone 2: 1, 120 mg of 17a- (3-propionyloxypropyl) -17β-hydroxy-7a-propionylthio-4-estren-3-one are obtained obtained analogously to Example 2 with 1.2 ml of acetic anhydride in 2.4 ml of pyridine in the presence of 50 mg of 4-dimethylaminopyridine reacted for 67 hours at room temperature and is processed.

Nach Reinigung durch Schichtchromatographie erhält man 17«-(3-Propionyloxypropyl)-17ß-acetoxy-7a-propionylthio-4-östren-3-on.After purification by layer chromatography, 17 «- (3-propionyloxypropyl) -17 [beta] -acetoxy-7a-propionylthio-4-estren-3-one is obtained.

Beispiel 7 100 mg 17n-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7«-thioacetyl-4-androsten-3-on werden in 2 ml Pyridin mit 2 ml Undecylsäureanhydrid unter Zusatz von 30 mg Dimetharlaminopyridin 7 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit Pentan ausgerührt, abgesaugt, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, mit lN-Salzsäure und mit Wasser gewaschen und der Rückstand eingeengt, wobei 17ß-Undecyloxy-17a-(3-undecyloxypropyl)~7a-thioacetyl-4-androsten-3-on als Öl erhalten wird.Example 7 100 mg of 17n-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -7 «-thioacetyl-4-androsten-3-one are in 2 ml of pyridine with 2 ml of undecylic anhydride with the addition of 30 mg of dimetharlaminopyridine Stirred at 50 ° C. for 7 hours. The reaction mixture is then poured into ice water poured in, stirred with pentane, filtered off with suction, the residue with methylene chloride extracted, washed with 1N hydrochloric acid and with water and the residue concentrated, whereby 17ß-Undecyloxy-17a- (3-undecyloxypropyl) ~ 7a-thioacetyl-4-androsten-3-one as Oil is obtained.

Beispiel 8 10 g 17ß-Ilydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on werden in 40 ml Pyridin und 20 ml Acetanhydrid unter Argonbegasung 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie wird 17ß-Acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -4.6-androstadien-3-on erhalten1 Schmelzpunkt 84-85 OC. 3 g des so erhaltenen Diacetats werden in 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst, auf O OC gekühlt und mit einer Lösung von O,ls g Kaliumhydroxid in 6 ml Methanol versetzt. Es wird 10 Stunden bei 20 OC unter Argon gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und eingedampft.Example 8 10 g of 17β-Ilydroxy-17 «- (3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-one are in 40 ml of pyridine and 20 ml of acetic anhydride under argon for 24 hours Boiling heated. After working up and chromatography, 17ß-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -4.6-androstadien-3-one obtained 1 melting point 84-85 ° C. 3 g of the diacetate thus obtained are dissolved in 12 ml of methanol and 12 ml of methylene chloride, cooled to O OC and a solution of 0.1 g of potassium hydroxide in 6 ml of methanol is added. It turns 10 Stirred for hours at 20 ° C. under argon, neutralized with acetic acid and in vacuo evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and washed with water and evaporated.

Nach Verrühren mit Isopropyläther erhält man 2,6 g amorphes 17ß-Acetoxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on.After stirring with isopropyl ether, 2.6 g of amorphous 17β-acetoxy-17 «- (3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-one are obtained.

1 g des so erhaltenen 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6 androstadien-3-ons werden in 5 ml Methanol und 0,5 ml Thioessigsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhtitz. Nach Eindampfen im Vakuum und Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man das l7ß-Acetoxy-l7a- (3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten 3-on vom Schmelzpunkt 135-140 OC.1 g of the 17β-acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6 androstadien-3-one obtained in this way are refluxed for 1 hour in 5 ml of methanol and 0.5 ml of thioacetic acid. After evaporation in vacuo and crystallization from acetone / hexane, the l7ß-acetoxy-l7a- (3-hydroxypropyl) -7a-acetylthio-4-androstene 3-one with a melting point of 135-140 ° C.

Beispiel 9 4 g 17ß-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -4.6-ö-stradien-3-on werden wie im Beispiel 8 beschrieben in 10 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid zu l7ß-Acetoxy-l7a-(3-acetoxypropyl 4.6-östradien-3-on umgesetzt. 1 S des so erhaltenen Diacetats wird in 5 mi Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0 OC gekühlt und mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumhydroxid in 2 ml Methanol 60 Minuten bei 20 °C unter Argon gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wird eingedampft und aufgearbeitet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 0,8 g 17ß-Acetoxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on. 0,5 g des so erhaltenen 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on werden in 3 ml Methanol mit 0,5 ml Thioessigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung erhält man 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-östren-3-on.Example 9 4 g of 17β-Hydroxy-17a (3-hydroxypropyl) -4.6-ö-stradien-3-one are as described in Example 8 in 10 ml of pyridine with 5 ml Acetic anhydride converted to 17β-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl 4,6-estradien-3-one. 1 S of the diacetate thus obtained is dissolved in 5 ml of methanol and 5 ml of methylene chloride, cooled to 0 OC and with a solution of 0.6 g of potassium hydroxide in 2 ml of methanol Stirred for 60 minutes at 20 ° C. under argon. After neutralization with acetic acid evaporated and worked up. After purification by chromatography, 0.8 is obtained g 17β-acetoxy-17 "- (3-hydroxypropyl) -4.6-estradien-3-one. 0.5 g of the thus obtained 17ß-Acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4.6-estradien-3-one are mixed with 3 ml of methanol 0.5 ml of thioacetic acid reacted. After working up and purification, 17β-acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -7a-acetylthio-4-estren-3-one is obtained.

Claims (3)

Patentansprüche 1. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) zur Ilerstellung von 7-substituierten 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel I worin für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe1 R3 für Methyl oder Äthyl, Rq für Wasserstoff oder Methyl und mit R in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, 5 falls -A-B- die Gruppierung -COOR5 darstellt, durch Behandlung mit Kaliumcyanid in an sich bekannter Weise von A -ungesättigten 3-Keto-androstadienen der allgemeinen Formel II worin R1 - R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme, wobei gegebenenfalls freie Hydroxygruppen zuvor mit gegen Säure beständige Schutzgruppen geschützt werden, das entstandene 3-Keto-4.7saminomethylidin-5-cyanoandrostan in der Wärme in saurem Elili.eu zum entsprechenden 3-Keto-4α.7α-carbonyl-5-cyanoandrostan umsetzt und in der Wärme mit einem Alkalialkoholat reagieren läßt oder falls -A-B- die Gruppierung -S-COR5 darstellt, durch Umsetzung von 84- -ungesättigten 3-Ketoandrostadienen der allgemeinen Formel II mit einer Thioalkansäure in einem aprotischen organischen Löstmgsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers oder falls -A-B- die Gruppierung darstellt, durch Methylierung von A ' -ungesättigten 3-Ketoandrostadienen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und gegebenenfalls anschließende Verätherung oder Veresterung einer freien primären Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oder Verseifung von veresterten Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls R1 auch für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel V worin R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert.Claims 1. Further development of the process according to the main patent (patent application P 2 609 695.7) for the preparation of 7-substituted 4-androsten-3-ones of the general formula I. where for hydrogen or an inorganic acid radical, R2 for hydrogen, an inorganic acid radical, an acyl group or an alkyl group1, R3 for methyl or ethyl, Rq for hydrogen or methyl and where R represents a lower alkyl radical, 5 if -AB- represents the group -COOR5, by treatment with potassium cyanide in a manner known per se of A -unsaturated 3-keto-androstadienes of the general formula II wherein R1 - R4 have the meaning given in formula I, in a suitable solvent in the heat, with any free hydroxyl groups previously protected with acid-resistant protective groups, the resulting 3-keto-4,7saminomethylidin-5-cyanoandrostane in the heat in acid Elili.eu converts the corresponding 3-keto-4α.7α-carbonyl-5-cyanoandrostane and reacts in the heat with an alkali alcoholate or if -AB- represents the group -S-COR5, by reacting 84- unsaturated 3- Ketoandrostadienes of the general formula II with a thioalkanoic acid in an aprotic organic solvent or mixtures thereof, optionally in the presence of a solubilizer or, if -AB-, the grouping represents, methylenated by methylation of A '-unsaturated 3-ketoandrostadienes of the general formula II in a manner known per se with dimethylsulfoxonium methylide in dimethyl sulfoxide as solvent and optionally subsequent etherification or esterification of a free primary hydroxyl group in a manner known per se or saponification of esterified hydroxyl groups in an in a known manner, characterized in that, if R1 also represents an acid radical, 4-androsten-3-ones of the general formula V are used in a manner known per se wherein R3 is methyl or ethyl, R4 is hydrogen or methyl and where R5 is a lower alkyl radical, optionally esterified with the addition of an esterification catalyst, optionally the ester obtained is partially saponified and, if desired, esterified with the acid ultimately desired. 2. 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel IV worin R1 für Wasserstoff oder einen Säurerest, R2 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.2. 7-substituted 4-androsten-3-ones of the general formula IV where R1 is hydrogen or an acid residue, R2 is hydrogen, an acyl group or an alkyl group, R3 is methyl or ethyl, R4 is hydrogen or methyl and with R5 in the meaning of a lower alkyl radical. 3. 17n-Acetoxy-17a-( 3-acetoxypropyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-on 4. l7ß-Hydroxy-l7a- (3-propionyloxypropyl)-7a-propioiiyl thio-4-androsten-3-on 5. 17ß-Acetoxy-17a (3-propionyloxypropyl ) 7a-propionyl tI'io-4-androsten-3-on 6. 17ß-Hydroxy-17α-(3-acetoxypropyl)-7α-acetylthio-4-androsten-3-on 7. 17ß-Acetoxy-17α-(3-acetoxypropyl)-7α-acetylthio-4-androsten-3-on 8. 17ß-Acetoxy-17ß-(3-acetoxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-androsten-3-on 9. 17ß-Acetoxy-17a (3-acetoxypropyl) -7a-thioacetyl-4-östren-3-on 10. 17ß-Hydroxy-17a (3-propionyloxypropyl)-7a-propionyl thio-4-östren-3-on 11. 17ß-Acetoxy-17-(3-propionyloxypropyl)-7a-propionylthio-4-östren-3-on 12. 17ß-Undecyloxy-17α(3-undecyloxypropyl)-7α-thioacetyl-4-androsten-3-on 13. 17n-Acetoxy-17«-(3-hydroxypropyl)-7«-acetylthio-4-androsten-3-on 14. 17ß-Acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7«-acetylthio-4-östren-3-on 15. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2 - 14.3. 17n-Acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-one 4. 17β-Hydroxy-17a- (3-propionyloxypropyl) -7a-propioiiyl thio-4-androsten-3-one 5. 17β-Acetoxy-17a (3-propionyloxypropyl) 7α-propionyl tI'io-4-androsten-3-one 6. 17β-Hydroxy-17α- (3-acetoxypropyl) -7α-acetylthio-4-androsten-3-one 7. 17β-Acetoxy-17α- (3-acetoxypropyl) -7α-acetylthio-4-androsten-3-one 8. 17β-Acetoxy-17β- (3-acetoxypropyl) -6β.7β-methylen-4-androsten-3-one 9. 17β-Acetoxy-17a (3-acetoxypropyl) -7a-thioacetyl-4-estren-3-one 10. 17β-Hydroxy-17a (3-propionyloxypropyl) -7a-propionyl thio-4-estren-3-one 11. 17β-Acetoxy-17- (3-propionyloxypropyl) -7a-propionylthio-4-estren-3-one 12. 17β-Undecyloxy-17α (3-undecyloxypropyl) -7α-thioacetyl-4-androsten-3-one 13. 17n-Acetoxy-17 "- (3-hydroxypropyl) -7" -acetylthio-4-androsten-3-one 14. 17ß-Acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -7 "-acetylthio-4-oestrous 3-on 15. Medicaments based on compounds according to claim 2-14.
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