DE2612321A1 - NEW SALICYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents
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Description
XU/75 09 195XU / 75 09 195
Claude DufourClaude Dufour
und
Societe d'Etudes et Applications Chimiques (S.E.A.C.)-S.A.and
Societe d'Etudes et Applications Chimiques (SEAC) -SA
92 Levallois-Ferret, Frankreich92 Levallois-Ferret, France
Neue Salicylsäurederivate und diese enthaltende "Dharmazeutische KittelNew salicylic acid derivatives and "Dharmaceutical gowns" containing them
Gegenstand der Erfindung ist im wesentlichen ein neues Salicylsäurederivat, das (rein formal) durch Acylierung der Hydroxylgruppe der Säure mit p-Chlor-phenoxyisobuttersäure erhalten wird. Die Erfindung umfaßt weiter funktioneile Derivate der Carboxylfunktion dieser Verbindung, insbesondere Salze, die mit anorganischen und organischen Basen gebildet werden sowie Ester derselben, insbesondere solche, die mit Aminoalkoholen entstehen und Amide, die mit Konoaminen und Polyaminen entstehen. Zur Erfindung gehören pharmazeutische Mittel, die diese neuen Salicylsäurederivate enthalten.The invention is essentially a new one Salicylic acid derivative, which (purely formally) by acylation of the Hydroxyl group of the acid is obtained with p-chloro-phenoxyisobutyric acid. The invention further encompasses functional derivatives the carboxyl function of this compound, especially salts formed with inorganic and organic bases as well as esters of the same, especially those that are formed with amino alcohols and amides that with Konoaminen and Polyamines are formed. The invention includes pharmaceutical compositions which contain these new salicylic acid derivatives.
Die p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure entsprichtWhich corresponds to p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid
der Formel:the formula:
(5 0 98^1/1039(5 0 98 ^ 1/1039
CH3 CH 3
O - JO - C - 0—<\ />-Cl (I)O - JO - C - 0 - <\ /> - Cl (I)
i
COOH CH,i
COOH CH,
Die erfindungsgemäßen Ester der Säure (i) entsprechen der allgemeinen Formel:The esters according to the invention correspond to acid (i) the general formula:
0 - CO - C - 0—<\ //—Cl (II) CO-O-R1 0 - CO - C - 0 - <\ // - Cl (II) CO-OR 1
Die Alkohole R,,QH,von denen sich die Ester ableiten, können aliphatische Alkohole mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette sein, wie z.B. Alkanole mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Alkohole können in einer Gruppe enden, die ein tertiäres Stickstoffatom umfaßt, also z.B. Dialkylaminoalkanole sein,wobei die Alkyle der Dialkylaminogruppe niedere Alkyle wie z.B. Methyl oder Äthyl sind.Alternativ kann die aliphatische Gruppe mit einem heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen verknüpft sein, von denen eines durch ein tertiäres Stickstoffatom gebildet wird. Dabei kann die aliphatische Gruppe mit dem heterocyclischen Rest über das tertiäre Stickstoffatom verbunden sein, beispielsweise unter Bildung einer Piperidinoäthylgruppe oder einer Morpholinoäthylgruppe. Im letzteren Falle enthält der heterocyclische Ring ein weiteres Heteroatom (das Sauerstoffatom). Gemäß einer weiteren Alternative kann die aliphatische Gruppe mit einer solchen heterocyclischen Gruppe über ein Kohlenstoffatom verbunden selnj der tertiäre Stickstoff befindet sich dann an irgendeiner anderen Stelle des Heterocyclus. So kann als Alkohol ein N-Alkylpyrrolldylalkanol wie z.B. einThe alcohols R ,, QH, from which the esters are derived, can be straight or branched chain aliphatic alcohols having 1 to 7 carbon atoms, such as alkanols with 1 to 7 carbon atoms. The alcohols can end up in a group comprising a tertiary nitrogen atom, i.e. e.g. be dialkylaminoalkanols, the alkyls of the dialkylamino group are lower alkyls such as methyl or ethyl. Alternatively the aliphatic group can be linked to a heterocyclic radical having 5 or 6 ring atoms, one of which is through a tertiary nitrogen atom is formed. The aliphatic group can be linked to the heterocyclic radical via the tertiary nitrogen atom, for example to form a piperidinoethyl group or a morpholinoethyl group. In the latter case, the heterocyclic ring contains another heteroatom (the oxygen atom). According to Another alternative can be the aliphatic group with such a heterocyclic group via a carbon atom connected selnj the tertiary nitrogen is located then somewhere else in the heterocycle. Thus, as the alcohol, an N-alkylpyrrolldylalkanol such as a
Γ» f' '-. HL 1 / 1 i! 3 BΓ »f '' -. HL 1/1 i! 3 B
N-Alkylpyrrolidyl-(2)-methanol dienen. Wenn solche Alkohole angewandt werden, können sie bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Die ein tertiäres Stickstoffatom enthaltenden Ester bilden Salze mit organischen und Mineralsäuren.N-alkylpyrrolidyl- (2) -methanol are used. When such alcohols are used, they can contain up to 8 carbon atoms. The esters containing a tertiary nitrogen atom form salts with organic and mineral acids.
Die Erfindung umfaßt die Amide der Säure (I), die der allgemeinen Formel entsprechen:The invention includes the amides of acid (I) which correspond to the general formula:
0 - CO - C - 00 - CO - C - 0
-Cl-Cl
(III)(III)
Die primären Amine RpNHo» von denen sich die Amide ableiten, können gerad- oder verzweigtkettige aliphatische primäre Amine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Ammoniak kann ebenfalls verwendet werden. Die primären Amine können Alkylamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Die primären Amine können ein tertiäres Stickstoffatom aufweisen und z.B. Dialkylaminoalkylamine sein, deren Alkylgruppen des Dialkylaminoteils durch niedere Alkylgruppen wie z.B. Methyl oder Äthyl gebildet werden. Gemäß eines alternativen Merkmals kann die aliphatische Gruppe mit einem heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen verknüpft sein. Dabei kann die aliphatische Gruppe mit dem Heterocyclus über das tertiäre Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des Heterocyclus verbunden sein. Zusätzlich kann der Heterocyclus ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten. Der Amidstickstoff und das tertiäre Stickstoffatom sollten durch zumindest 2 Kohlenstoffatome getrennt sein. Eines dieser Kohlenstoff atome kann ein Glied des Heterocyclus sein,über das dieser mit der aliphatischen Kette verbunden ist. Von den Aminen,die einen Heterocyclus enthalten und angewandt werdenThe primary amines RpNHo » from which the amides are derived can be straight-chain or branched-chain aliphatic primary amines with 1 to 6 carbon atoms. Ammonia can also be used. The primary amines can be alkyl amines having 1 to 6 carbon atoms. The primary amines can have a tertiary nitrogen atom and can be, for example, dialkylaminoalkylamines whose alkyl groups of the dialkylamino part are formed by lower alkyl groups such as methyl or ethyl. According to an alternative feature, the aliphatic group can be linked to a heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms. The aliphatic group can be connected to the heterocycle via the tertiary nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocycle. In addition, the heterocycle can contain a further nitrogen atom or an oxygen atom. The amide nitrogen and the tertiary nitrogen atom should be separated by at least 2 carbon atoms. One of these carbon atoms can be a member of the heterocycle via which it is connected to the aliphatic chain. Of the amines that contain a heterocycle and are used
B C ü 8 4 1 / 1 C 3 9B C ü 8 4 1/1 C 3 9
können, sind 2-Piperidinoäthylarain, 2-Morpholinoäthylamin, N-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, N-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, N-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und N-Methylpiperazin zu nennen. Diejenigen Amide? die ein tertiäres Stickstoffatom enthalten, bilden auch Salze mit Mineralsäuren und organischen Säuren. Irgendwelche nicht-toxischen Säuren,die therapeutisch akzeptabel sind, können zur Bildung solcher Salze verwendet werden.can, are 2-Piperidinoäthylarain, 2-Morpholinoäthylamin, N-methyl-2-aminomethyl-pyrrolidine, N-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine, N-allyl-2-aminomethylpyrrolidine and N-methylpiperazine to call. Those amides? which contain a tertiary nitrogen atom also form salts with mineral acids and organic acids. Any non-toxic acids that are therapeutically acceptable can form such salts can be used.
Die p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure bildet Salze mit anorganischen und organischen Basen. Die wasserlöslichen Alkalisalze können durch Neutralisation der freien Säure mit wässrigen Alkal!metallhydroxiden erhalten werden; Salze von anderen Metallen können daraus durch doppelte Umsetzung mit wässrigen Lösungen von löslichen Salzen der anderen Metalle wie den Chloriden von Metallen der II.Gruppe wie z.B. Magnesiumchlorid erhalten werden. Vorzugsweise wird ein stöchiometrischer Anteil des letzteren verwendet. Salze sind auch mit unterschiedlichen organischen Basen wie Alkylaminen, Alkylolaminen, Alkyl(alkylol)aminen, Dialkyl(alkylol)aminen durch Neutralisation in Lösung in einem organischen Lösungsmittel erhältlich. Die p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure ist in Isopropanol und Diäthyläther recht löslich.The p-chlorophenoxyisobutyrylsalicylic acid forms salts with inorganic and organic bases. The water-soluble alkali salts can be obtained by neutralizing the free acid obtained with aqueous alkali metal hydroxides; Salts of other metals can be obtained from it by double reaction with aqueous solutions of soluble salts of the other metals such as the chlorides of metals of group II such as magnesium chloride can be obtained. Preferably a stoichiometric proportion of the latter is used. Salts are also with different organic bases such as alkylamines, alkylolamines, alkyl (alkylol) amines, dialkyl (alkylol) amines Neutralization available in solution in an organic solvent. Which is p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid Quite soluble in isopropanol and diethyl ether.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich ebenfalls mit der Anwendung dieser Substanzen der obigen allgemeinen Formeln und der Salze, welche aus der Säure der Formel (i) mit mineralischen und organischen Basen gebildet werden, für therapeutische Zwecke, insbesondere für die Behandlung von Entzündungszuständen und Beschwerden infolge von Agglutination von Blutplättchen.The present invention is also concerned with the use of these substances of the above general formulas and the salts which are formed from the acid of the formula (i) with mineral and organic bases, for therapeutic purposes, in particular for the treatment of inflammatory conditions and ailments as a result of Platelet agglutination.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen wird nachfolgend in drei Abschnitten entsprechend den Formeln I, II bzw. III beschrieben. Die dabei angegebenen EinzelheitenThe preparation of the compounds of the invention is described below in three sections according to formulas I, II and III. The details given
8 G B 8 L 1/10398 GB 8 L 1/1039
über die Arbeitsweisen und Reagenzien bzw. Reagenzmengen sind selbstverständlich diversen Abwandlungen im Rahmen der Erfindung zugänglich.about the working methods and reagents or reagent quantities various modifications are of course accessible within the scope of the invention.
I) p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäureI) p-chlorophenoxyisobutyrylsalicylic acid
Die Verbindung der Formel I kann ohne weiteres aus Salicylsäure nach den verschiedenen bekannten Methoden zur Veresterung phenolischer Hydroxylgruppen hergestellt werden. Es ist auch möglich, als Ausgangsmaterial ein Phenol zu verwenden, das in ortho-Stellung eine Gruppe aufweist, die in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann und die fragliche Umwandlung nach Veresterung der phenolischen Funktion mit p-Chlor-phenoxyisobuttersäure vorzunehmen. Da die von Salicylsäure ausgehenden Präparationsmethoden wirtschaftlicher sind, bezieht sich die folgende Beschreibung auf Beispiele für die Umsetzung von p-Chlor-phenoxyisobuttersäure (oder eines funktioneilen Derivats derselben wie eines Säurehalogenids) mit Salicylsäure ggf. in Anwesenheit eines sauren oder alkalischen Katalysators und ggf. in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und bei einer geeigneten Temperatur.The compound of the formula I can easily be prepared from salicylic acid by various known methods Esterification of phenolic hydroxyl groups are produced. It is also possible to use a phenol as a starting material, which has a group in the ortho position which can be converted into a carboxyl group and the one in question Carry out conversion after esterification of the phenolic function with p-chloro-phenoxyisobutyric acid. Because that of salicylic acid outgoing preparation methods are more economical, the following description refers to examples of the Implementation of p-chloro-phenoxyisobutyric acid (or a functional Derivative of the same as an acid halide) with salicylic acid, optionally in the presence of an acidic or alkaline one Catalyst and optionally in the presence of a suitable solvent and at a suitable temperature.
p-Chlor-phenoxyisobutyrvlsalicylsäurep-chloro-phenoxyisobutyrvlsalicylic acid
Zu einer Suspension von 55,2 g (0,4 Mol) Salicylsäure in 200 ml Chloroform wurden 44 g (0,44 Mol) Triethylamin hinzugegeben. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur in der Gegend von 200C mit einem Kaltwasserbad wurde eine Lösung von 93,2 g (0,4 Mol) p-Chlor-phenoxyisobutyrylchlorid in 60 ml Chloroform hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe (in 10 Minuten) wurde die Mischung 3 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht, das Chloroform unter vermindertem44 g (0.44 mol) of triethylamine were added to a suspension of 55.2 g (0.4 mol) of salicylic acid in 200 ml of chloroform. While maintaining the temperature around 20 0 C with a cold water bath, a solution of 93.2 g (0.4 mol) of p-chloro-phenoxyisobutyrylchlorid was added in 60 ml of chloroform. After the addition was complete (in 10 minutes) the mixture was brought to reflux for 3 hours, the chloroform under reduced pressure
60 c; S 41/103960 c ; S 41/1039
Druck entfernt und der Rest in 200 ml Wasser mit 20 ml Chlorwasserstoffsäure wieder aufgenommen. Es sonderte sich ein weißes Produkt ab, das abgesaugt bzw. abgeschleudert, zur Entfernung von Chloriden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert wurde.Pressure removed and the rest in 200 ml of water with 20 ml Hydrochloric acid resumed. A white product was secreted, which was sucked off or thrown off, washed with water to remove chlorides, dried and recrystallized from toluene.
Auf diese Weise wurden 110 g eines bei 137°C (Kofier) schmelzenden weißen Produkts erhalten, das bei der Titration mit Natronlauge ein Molgewicht von 338 ergab.In this way, 110 g of one at 137 ° C (Kofier) Melting white product obtained, which gave a molecular weight of 338 when titrated with sodium hydroxide solution.
Die Elementaranalyse lieferte folgende Ergebnisse: gefunden berechnet für C1 ,-JrLThe elemental analysis gave the following results: found, calculated for C 1 , -JrL
C % 61,09 61,00C % 61.09 61.00
H % 4,72 4,51H% 4.72 4.51
0 % 23,20 23,900 % 23.20 23.90
Cl % 10,44 10,6Cl % 10.44 10.6
An Hand dieser Ergebnisse kann der erhaltenen Verbindung die Formel I zugeschrieben werden.On the basis of these results, the formula I can be ascribed to the compound obtained.
Die Substanz besitzt eine geringe Löslichkeit in Wasser.The substance has a low solubility in water.
p-Chlor-phenoxyisobutvrvlsalicylsäurep-chloro-phenoxyisobutene-salicylic acid
In ein Reaktionsgefäß mit aufgesetztem Kühler und einer Dean-Stark-Apparatur wurden 55»2 g (0,4 Mol) Salicylsäure und 95 g p-Chlor-phenoxyisobuttersäure gelöst in 500 ml Xylol gegeben. 5 g para-Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt und die Mischung unter Entfernung des sich bildenden Wassers auf Rückflußbedingungen gebracht. Die Umsetzung war ziemlich langsam und nach Aufsammeln der berechneten Menge Wasser wurde55 »2 g (0.4 mol) of salicylic acid were placed in a reaction vessel with an attached condenser and a Dean-Stark apparatus and 95 g of p-chlorophenoxyisobutyric acid dissolved in 500 ml Given xylene. 5 g of para-toluenesulfonic acid were added and the mixture is brought to reflux conditions with removal of the water which forms. The implementation was pretty slowly and after collecting the calculated amount of water
6 0 9841/10396 0 9841/1039
die Mischung abgekühlt und die erhaltene Lösung zur Entfernung der para-Toluolsulfonsäure gewaschen. Durch Einengen der Lösung unter vermindertem Druck und Aufnehmen des Rests in zwei Volumina Toluol wurden nach Umkristallisieren 100 bis 110 g eines weißen Produkts erhalten, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch war.the mixture is cooled and the resulting solution is removed washed the para-toluenesulfonic acid. By constricting the solution under reduced pressure and taking up the remainder in two volumes of toluene were after recrystallization 100 to 110 g of a white product identical to that described in Example 1 were obtained.
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäurep-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid
In einem mit einem Sisbad gekühlten Reaktionsgefäß wurden 55,2 g (0,4 Mol) Salicylsäure und 95 g (0,41 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 250 ml wasserfreiem Dimethylanilin suspendiert und die Suspension langsam unter Vermeidung eines Temperaturanstieges über 5°C mit 460 g Phosphortrichlorid versetzt. Alle Materialien gingen allmählich in Lösung. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 50C gerührt und 3 Stunden lang abgesaugt bzw. abgeschleudert, wobei die Temperatur auf etwa 150C ansteigengelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung von 300 g Eis und 1 1 Wasser gegossen, das 100 ml Salzsäure enthielt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht über 100C anstieg. Auf diese Weise wurde eine graue Suspension erhalten, die abgesaugt bzw. abgeschleudert wurde. Nach Waschen mit salzsäurehaltigem Wasser und dann mit Wasser, bis keine Chloride mehr anwesend waren, Trocknen und Umkristallisieren aus Toluol wurden 100 g eines weißen Produkts erhalten, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch war.In a reaction vessel cooled with a Sis bath, 55.2 g (0.4 mol) of salicylic acid and 95 g (0.41 mol) of p-chlorophenoxyisobutyric acid were suspended in 250 ml of anhydrous dimethylaniline, and the suspension was slowly added to avoid a temperature rise above 5 ° C 460 g of phosphorus trichloride were added. All materials gradually went into solution. The solution was stirred for 3 hours at 5 ° C. and filtered off with suction or centrifuged for 3 hours, the temperature being allowed to rise to about 15 ° C. The reaction mixture was then poured into a mixture of 300 g of ice and 1 liter of water which contained 100 ml of hydrochloric acid, taking care that the temperature did not rise above 10 ° C. In this way a gray suspension was obtained, which was sucked off or spun off. After washing with water containing hydrochloric acid and then with water until no more chlorides were present, drying and recrystallization from toluene, 100 g of a white product identical to that described in Example 1 were obtained.
Die p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure kann auch durch Umsetzung von o-Halogen-benzoesäure mit einem Salz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure erhalten werden. Diese Verfahrensweise, die für die Herstellung der Säure selbst keinen wirtschaftlichen Vorteil bringt, ist für die Herstellung von einigen Deri-The p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid can also by Reaction of o-halo-benzoic acid with a salt of p-chlorophenoxyisobutyric acid can be obtained. This procedure, which is not economical for the production of the acid itself Advantage is for the production of some deri-
609841/1039609841/1039
vaten nützlich.dads useful.
Die Erfindung umfaßt auch die Salze der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure mit mineralischen und organischen Basen. Einige von diesen werden nachfolgend beschrieben.The invention also includes the salts of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid with mineral and organic bases. Some of these are described below.
33,5 g (0,1 Mol) p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure wurden in 200 ml kaltem Wasser gelöst, das 4 g Natriumhydroxid enthielt. Eine geringe Menge unlösliches Material wurde abfiltriert und 1 Äquivalent Magnesiumchlorid,gelöst in 50 ml Wasser,hinzugegeben. Es erfolgte eine Ausfällung des gewünschten Magnesiumsalzes, das abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Wasser und dann mit Alkohol zur Entfernung der Chlorionen gewaschen und abschließend bei 60°C getrocknet wurde. Das Magnesiumsalz der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure ist ein weißes Pulver, das bei 2500C unter Zersetzung schmilzt.33.5 g (0.1 mol) of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid were dissolved in 200 ml of cold water containing 4 g of sodium hydroxide. A small amount of insoluble material was filtered off and 1 equivalent of magnesium chloride dissolved in 50 ml of water was added. The desired magnesium salt was precipitated, which was filtered off with suction or centrifuged, washed with water and then with alcohol to remove the chlorine ions and finally dried at 60.degree. The magnesium salt of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylsäure is a white powder that melts at 250 0 C with decomposition.
In gleicher Weise können Salze von allen anorganischen Basen und insbesondere von Calcium, Aluminium und Eisen hergestellt werden. Die Natrium- und Kaliumsalze sind ohne weiteres durch Eindampfen ihrer Lösungen in kristalliner Form erhältlich.In the same way, salts of all inorganic bases and in particular of calcium, aluminum and iron can be produced will. The sodium and potassium salts are readily in crystalline form by evaporation of their solutions available.
oco - c(CH7)2 - o—<7 y—eioco - c (CH 7 ) 2 - o - <7 y - ei
XOH, HN(C2H5 )2 XOH, HN (C 2 H 5 ) 2
κ p, q π /. 1 /1 η 3 9κ p, q π /. 1/1 η 3 9
Summenformel = C^HpgCl NO,-Holekulargewicht = 4-09,9Molecular formula = C ^ HpgCl NO, molecular weight = 4-09.9
Zu einer Lösung von 2,93 g Diäthylamin in 60 ml Isopropanol wurden 13,4 g (0,04 MoI) p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure hinzugegeben. Die Mischung wurde für eine vollständige Auflösung auf 600C erhitzt und wenn nötig, filtriert, Das gewünschte Salz kristallisierte beim Abkühlen der Lösung aus. Ss wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Isopropanol gewaschen und bei 50 C getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus drei Volumen Hethyläthylketon umkristallisiert. Auf diese Weise wurden bei 1300C schmelzende weiße Kristalle erhalten. Die Titration mit Perchlorsäure ergab ein Molekulargewicht von 408,5.13.4 g (0.04 mol) of p-chlorophenoxyisobutyrylsalicylic acid were added to a solution of 2.93 g of diethylamine in 60 ml of isopropanol. The mixture was heated to 60 ° C. for complete dissolution and, if necessary, filtered. The desired salt crystallized out on cooling the solution. Ss was filtered off, washed with a small amount of isopropanol and dried at 50.degree. The crude product thus obtained was recrystallized from three volumes of ethyl ethyl ketone. In this way, white crystals melting at 130 ° C. were obtained. Titration with perchloric acid gave a molecular weight of 408.5.
Dimethylaminoäthanolsalz der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure Dimethylaminoethanol salt of p-chlorophenoxyisobutyryl salicylic acid
Summenformel : Cp^HpgClNOg Molekulargewicht = 423,9Molecular formula: Cp ^ HpgClNOg Molecular Weight = 423.9
6>7 g (0,02 Mol) p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure wurden in 65 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Unter Aufrecht erhaltung einer Temperatur von 200C wurde eine Lösung von 1,78 g (0,02 Mol) Dimethylaminoäthanol in 15 ml Äther unter heftigem Rühren hinzugegeben. Eine weiße kristalline Substanz sonderte sich ab, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das erhaltene Salz war hygroskopisch und schmolz bei 800C. Die Titration mit Perchlorsäure ergab ein Molekulargewicht von 427.6> 7 g (0.02 mol) of p-chlorophenoxyisobutyrylsalicylic acid were dissolved in 65 ml of anhydrous diethyl ether. While maintaining a temperature of 20 ° C., a solution of 1.78 g (0.02 mol) of dimethylaminoethanol in 15 ml of ether was added with vigorous stirring. A white crystalline substance separated out, which was filtered off, washed with ether and dried. The salt obtained was hygroscopic and melted at 80 ° C. The titration with perchloric acid gave a molecular weight of 427.
Die Salze der Säure mit Diäthylaminoäthanol, Dimethyl- und Diäthylaminopropanol sowie auch mit Morpholino- und Pipe-The salts of the acid with diethylaminoethanol, dimethyl and diethylaminopropanol as well as with morpholino and pipe
B 0 H RL1/1ü 3 9B 0 H RL 1 / 1ü 3 9
ridinoäthanol können in ähnlicher Weise hergestellt werden.ridinoethanol can be prepared in a similar manner.
Zu einer Lösung von 3,35 g (0,01 Mol) p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure in 50 ml Isopropanol wurden 2,68 g einer 57,16 %igen Lösung von Cholinbicarbonat (0,01 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Es trat eine merkliche Freisetzung von Kohlendioxid auf. Der Rührvorgang wurde 0,5 Stunden lang fortgesetzt und die Lösung eingeengt.To a solution of 3.35 g (0.01 mol) of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid in 50 ml of isopropanol, 2.68 g of a 57.16% solution of choline bicarbonate (0.01 mol) added with stirring. There was a noticeable release of carbon dioxide. The stirring was lasted for 0.5 hours continued and the solution concentrated.
Das erhaltene Öl kristallisierte langsam in Form von weißen Kristallen, die außerordentlich hygroskopisch waren und einen sehr niedrigen Schmelzpunkt hatten.The oil obtained slowly crystallized in the form of white crystals which were extremely hygroscopic and had a very low melting point.
II) Ester der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäureII) Esters of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid
Diese entsprechen der allgemeinen Formel:These correspond to the general formula:
(II)(II)
- ei- egg
und können ohne weiteres aus der Säure der Formel (I) nach bekannten Veresterungsmethoden hergestellt werden.and can easily from the acid of formula (I) according to known esterification methods are produced.
Sin besonders praktisches Verfahren besteht in der Herstellung des Säurechlorids und Umsetzung desselben mit dem gewünschten Alkohol oder Aminoalkohol. Diese Umsetzung kannA particularly practical method is to prepare the acid chloride and react it with the desired alcohol or amino alcohol. This implementation can
609841/10 39609841/10 39
in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines alkalischen Mittels zum Einfang des freigesetzten Chlorwasserstoffs erfolgen.in the presence of a solvent and an alkaline agent to capture the released hydrogen chloride take place.
Man kann auch die Säure und den gewünschten Alkohol unter Abspaltung von einem Molekül Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Katalysators wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure aufheizen.You can also use the acid and the desired alcohol with elimination of one molecule of water, preferably heat in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid.
Es ist auch möglich, das Natrium- oder Kaliumsalz der Säure mit einem Alkylhalogenid durch gemeinsames Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels umzusetzen. Die Ester der allgemeinen Formel II können auch aus dem entsprechenden Ester der Salicylsäure durch Acylierung der Hydroxylgruppe mit p-Chlor-phenoxyisobuttersäure nach bekannten Acylierungsverfahren, insbesondere den in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen, hergestellt werden.It is also possible to mix the sodium or potassium salt of the acid with an alkyl halide by heating them together to implement in the presence of a solvent. The esters of the general formula II can also be obtained from the corresponding Esters of salicylic acid by acylation of the hydroxyl group with p-chloro-phenoxyisobutyric acid according to known methods Acylation procedures, particularly those described in Examples 1, 2 and 3, can be prepared.
Die Erfindung umfaßt auch die Salze der Ester der allgemeinen Formel II, deren Gruppe R* eine Aminfunktion umfaßt, mit organischen oder Mineralsäuren. Beispiele für diese verschiedenen Methoden werden nachfolgend angegeben.The invention also includes the salts of the esters of the general formula II, the group R * of which includes an amine function, with organic or mineral acids. Examples of these various methods are given below.
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäurechloridp-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid chloride
15 g der Säure der Formel I wurden in 60 ml Chloroform suspendiert und ein Überschuß Thionylchlorid dazugegeben, die Mischung auf Rückflußbedingungen erhitzt, bis kein Gas mehr freigesetzt wurde (3 Stunden) und die Mischung dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Säurechlorid bestand aus fahlgelben Kristallen, die bei 74°C schmolzen.15 g of the acid of the formula I were in 60 ml of chloroform suspended and an excess of thionyl chloride added, the mixture heated to reflux conditions until no gas more was released (3 hours) and then the mixture was concentrated in vacuo. The acid chloride passed of pale yellow crystals that melted at 74 ° C.
6 0 3 8 4 1 /10396 0 3 8 4 1/1039
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäureäthylesterethyl p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylate
In eine Lösung von 15,5 g (0,044 Mol) des wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellten Säurechlorids in 60 ml Chloroform wurde allmählich eine Mischung von 10 ml Äthanol, 15 g Pyridin und 30 ml Chloroform gegossen, wobei die Mischung mit einem Eiswasserbad gekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 5°C gehalten und dann in Wasser aufgenommen. Nach dem Dekantieren wurde die organische Schicht mit salzsäurehaltigem V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisierte rasch. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmolz der Ester bei 124°C.In a solution of 15.5 g (0.044 mol) of the acid chloride prepared as described in Example 8 in 60 ml of chloroform was gradually poured into a mixture of 10 ml of ethanol, 15 g of pyridine and 30 ml of chloroform, whereby the mixture was cooled with an ice water bath. The reaction mixture was held at 5 ° C for 3 hours and then taken up in water. After decanting, the organic layer was washed with water containing hydrochloric acid, dried and concentrated in vacuo. The oily residue obtained quickly crystallized. After recrystallization from hexane the ester melted at 124 ° C.
In ähnlicher Weise können die Methyl-, Propyl- und Butylester sowie auch alle Ester primärer Alkohole mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen hergestellt werden.Similarly, the methyl, propyl and butyl esters as well as all esters of primary alcohols can be used with less than 6 carbon atoms are produced.
p-Chlor-phenoxyisobutyrvlsalicylsäurebutylesterbutyl p-chloro-phenoxyisobutyrvlsalicylate
13,4 g (0,04 Mol) der Säure der Formel I und 7 g Butanol wurden in 300 ml Toluol gelöst und mit 1,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die Mischung wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt und das gebildete Wasser in einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach Abtrennung der berechneten Wassermenge (6 Stunden) wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat enthaltendem Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. 13.4 g (0.04 mol) of the acid of formula I and 7 g Butanol was dissolved in 300 ml of toluene and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid offset. The mixture was heated to reflux conditions and the water formed in one Dean-Stark apparatus removed. After the calculated amount of water had been separated off (6 hours), the mixture was cooled, washed with water and then with water containing sodium bicarbonate, dried and concentrated under reduced pressure.
Der ölige Rückstand kristallisierte langsam. Nach Um-The oily residue slowly crystallized. After
6 0 9 8 U1/10 3 96 0 9 8 U 1/10 3 9
kristallisieren aus Hexan schmolz er bei 64 C.crystallize from hexane it melted at 64 C.
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäuremethylestermethyl p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylate
55 g Methylsalicylat wurden in 250 ml Benzol gelöst und mit 60 g Pyridin versetzt, wonach unter Kühlung 93,2 g p-Chlor-phenoxyisobuttersäurechlorid hinzugegeben wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht, dann abgekühlt, mit Eiswasser aufgenommen und mit Wasser und dann mit salzsäurehaltigem V/asser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.55 g of methyl salicylate were dissolved in 250 ml of benzene, and 60 g of pyridine were added, after which 93.2 g, with cooling p-chloro-phenoxyisobutyric acid chloride were added. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 3 hours, then cooled with ice water taken up and washed with water and then with hydrochloric acid-containing water until neutral, dried and concentrated in vacuo.
Der erhaltene ölige Rückstand kann als solcher für die Herstellung der Produkte gemäß Beispiel 18 verwendet, jedoch auch durch Kristallisation gereinigt werden. Er besteht aus weißen Kristallen, die bei 7O0C schmelzen.The oily residue obtained can be used as such for the preparation of the products according to Example 18, but it can also be purified by crystallization. It consists of white crystals which melt at 7O 0 C.
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure-dimethylaminoäthylester p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid dimethylamino ethyl ester
(Hydro chlorid: Summenformel = Cpp^^Op Molekulargewicht = 442,3)(Hydro chloride: empirical formula = Cpp ^^ Op Molecular weight = 442.3)
23 g (0,065 Mol) des wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellten Säurechlorids wurden in 230 ml Benzol gelöst, die Mischung im Wasserbad auf 15°C abgekühlt und unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20°C mit einer Lösung von 5,7 g (0,065 Mol) Dimethylamineäthanol in 70 ml Benzol versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Rührvorgang 2 Stunden lang fortgesetzt und das aus·23 g (0.065 mol) of the acid chloride prepared as described in Example 8 were dissolved in 230 ml of benzene, the mixture was cooled to 15 ° C in a water bath and stirred and maintaining a temperature between 15 and 20 ° C with a solution of 5.7 g (0.065 mol) of dimethylamine ethanol added in 70 ml of benzene. After the addition was complete, stirring was continued for 2 hours and the
6ÜÜ841/10396ÜÜ841 / 1039
kristallisierte Hydrochlorid des Esters dann abfiltriert. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Isopropanol oder Äthanol wurden etwa 20 g eines weißen Produkts erhalten, das bei 1670C schmolz. Durch Anhydrotitrimetrie wurde ein Molekulargewicht von 442 gefunden. Die Analyse des Gesamtchlorgehalts ergab einen Wert von 15,95 % (theoretischer Wert: 16,05 %), während die Analyse des ionisierbaren Chlors einen Wert von 7,96 % lieferte (im Vergleich zum theoretischen Wert von 8,02 %). Die Elemenfcaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:crystallized hydrochloride of the ester then filtered off. After drying and recrystallization from isopropanol or ethanol, about 20 g of a white product which melted at 167 ° C. were obtained. A molecular weight of 442 was found by anhydrotitrimetry. The analysis of the total chlorine content gave a value of 15.95 % (theoretical value: 16.05 %), while the analysis of the ionizable chlorine gave a value of 7.96 % (compared to the theoretical value of 8.02 %) . The elemenf car analysis provided the following results:
gefunden berechnet für C2,. H2J-O1-N Cl2 found calculated for C 2,. H 2 JO 1 -N Cl 2
C % 57,02 57,02C % 57.02 57.02
H % 5,74 5,70H % 5.74 5.70
N % 3,18 3,17N % 3.18 3.17
0 % 18,08 18,0.80 % 18.08 18.0.8
unter Bestätigung der für die Substanz angenommenen Struktur. Die Substanz ist in Wasser wenig löslich.confirming the structure assumed for the substance. The substance is sparingly soluble in water.
Die Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl- und Diäthylaminopropylester können ohne Schwierigkeiten in ähnlicher Weise hergestellt werden.The diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl and diethylaminopropyl esters can be similarly prepared without difficulty.
Piperidinoäthylester der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure Piperidinoethyl ester of p-chloro-phenoxyisobutyryl salicylic acid
16,7 g (0,05 Mol) des Säurechlorids der Säure der Formel I und 6,46 g 2-Piperidino-äthanol wurden in Benzol umgesetzt, wobei ein Temperaturanstieg über 200C verhindert wurde. Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang in der Kälte gerührt und mit 20 ml eine geringe Menge gelösten Chlorwasser-16.7 g (0.05 mol) of the acid chloride of the acid of formula I, and 6.46 g of 2-piperidino ethanol were reacted in benzene, and a temperature rise was prevented over 20 0 C. The mixture was then stirred in the cold for 2 hours and a small amount of dissolved chlorinated water
60 9 841/103960 9 841/1039
stoff enthaltendem Äther versetzt. Das in Form von weißen Kristallen ausgeschiedene Hydrochlorid wurde abgesaugt bzw. abgeschleudert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 17 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten. Dieses schmolz bei 2200C unter Sublimation und war in Wasser wenig löslich.ether containing substance added. The hydrochloride which separated out in the form of white crystals was filtered off with suction or centrifuged, dried and recrystallized from methanol. 17 g of a white crystalline product were obtained. This melted at 220 ° C. with sublimation and was sparingly soluble in water.
Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte: gefunden berechnet für Cp-HpqClpN Or-The elemental analysis provided the following values: found calculated for Cp-HpqClpN Or-
C % 59,8 59,8C % 59.8 59.8
H % 6,13 6,06H % 6.13 6.06
N # 3,11 2,94N # 3.11 2.94
0 % 17,2 16,580 % 17.2 16.58
unter Bestätigung der Struktur des Hydrochlorids des 2-Piperidino-äthylesters der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure. confirming the structure of the hydrochloride of the 2-piperidino-ethyl ester p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid.
0 - CO - C(CH^)2 - 00 - CO - C (CH ^) of 2 - 0
CO - 0 - CH2 - CH2 -N )t HClCO-O-CH 2 -CH 2 -N ) t HCl
Molekulargewicht von C24H29Cl N O5 = 482,4Molecular weight of C 24 H 29 Cl NO 5 = 482.4
Die 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidinoäthylester der Säure der Formel I können ohne weiteres nach der gleichen Verfahrensweise unter Anwendung der entsprechenden Derivate des 2-Piperidino-äthanols erhalten werden. Das Hydrochlorid des 4-Methyl-piperidinoathylesters schmilzt bei 179-1800C (die Base schmilzt bei 640C).The 2-methyl-, 3-methyl- and 4-methyl-piperidinoethyl esters of the acid of the formula I can easily be obtained by the same procedure using the corresponding derivatives of 2-piperidinoethanol. The hydrochloride of 4-methyl-piperidinoathylesters melts at 179-180 0 C (the base melts at 64 0 C).
B 0 B a /> 1 / 1 0 3 9B 0 B a /> 1/1 0 3 9
Beispiel 14 . Example 14 .
2-Morpholino-äthylester der p-rhlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure 2-Morpholino-ethyl ester of p-rhlor-phenoxyisobutyryl salicylic acid
In äiinlicher ¥eise, aber unter Verwendung von 2-Horpholino-äthanol kann der entsprechende Ester leicht erhalten werden. Das Hydrochlorid des Esters besteht aus weißen Kristallen^die bei 1740C schmelzen.In general, but using 2-horpholino-ethanol, the corresponding ester can easily be obtained. The hydrochloride of the ester consists of white crystals which melt at 174 ° C.
Der 2-Pyrrolidino-äthylester kann in ähnlicher V/eise ohne weiteres erhalten werden: Das Hydrochlorid schmilzt bei 189-1900C und die Ease bei 730C.Of 2-pyrrolidino-ethyl else can be readily obtained in a similar V /: The hydrochloride melts at 189-190 0 C and 73 0 C. Ease in
N-Methyl-pyrrolidyl-(2)-methylester der p-Chlorphenoxy isobutyrylsalicylsäure N-methyl-pyrrolidyl- (2) -methyl ester of p-chlorophenoxy isobutyrylsalicylic acid
Summenformel:Molecular formula:
Molekulargewicht = 468,4Molecular Weight = 468.4
ΰ-CO-ΰ-CO-
:0 -0 - CH, : 0 -0 - CH,
CK^ - NCK ^ - N
, HCl, HCl
16,7 g (0,05 Mol) des Chlorids der Säure der Formel I wurden in 120 ml Benzol gelöst und mit 5»75 g N-Methyl-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin (0,05 Mol) gelöst in 50 ml Benzol versetzt, wobei die Temperatur bei praktisch 150C gehalten wurde. Die Mischung wurde etwa 2 Stunden lang gerührt und das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert. Nach Trock-16.7 g (0.05 mol) of the chloride of the acid of the formula I were dissolved in 120 ml of benzene and 5 »75 g of N-methyl-2- (hydroxymethyl) pyrrolidine (0.05 mol) were dissolved in 50 ml Benzene was added, the temperature being kept at practically 15 ° C. The mixture was stirred for about 2 hours and the hydrochloride which had crystallized out was filtered off. After drying
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neu und Umkristallisieren wurden 16 g einer weifen, kristallinen Substanz erhalten, die bei 164°C- schmolz und in Vasser'löslich war. Die Anhydrotitrimetrie ergab ein Molekül ar gewicht von ^'67. Der Anteil an ionisierbarem Chlor wurde zu 7,5? "..ermittelt (im Vergleich zu ein ein berechneten Vert von 7,57 °-), während der CresamtGhlorgehalt- bei 15,19 '"'"' l£g-{im. Vergleich zu einem berechneten'"viert von 15,14 r-i für die oben angegebene Formel).new and recrystallization, 16 g of a white, crystalline substance were obtained which melted at 164 ° C and was soluble in water. Anhydrotitrimetry gave a Molecule ar weight of ^ '67. The proportion of ionizable chlorine became 7.5? ".. determines (compared to a calculated Vert of 7.57 ° -), while the CresamtGhlorehalt- at 15.19 '"'" 'l £ g- {im. Compared to a calculated '"fourth of 15.14 r-i for the formula given above).
Vielster von hT-Ketlryl- und N-Propyl-^-Chydroxymethyl)-pyrro.lidin können leicht ir. gleicher Weise hergestellt werden. Most of hT-Ketlryl- and N-Propyl- ^ - Chydroxymethyl) -pyrro.lidin can easily be produced in the same way.
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lie Hydrochloride der oben beschriebenen Ester sind in vielen Fallen in Vasser wenig löslich. Die entsprechenden saurer. Tartraxe haben jedoch ein? Löslichkeit vor. mehr; als 5 /' ir. kaltem Vasser.The hydrochlorides of the esters described above are in many cases sparingly soluble in water. The corresponding acidic. Do tartraxes have a? Solubility before. more; as 5 / 'ir. Cold water.
III) Amide der p-ChIII) amides of the p-Ch
!•ie J-jidöe haben die allgemeine Formel:! • The J-jidöe have the general formula:
o Kn -o Kn -
und können ohne weiteres entweder aus der Säure der Formel I unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren durch Umsetzung mit dem gewünschten Aniin unter Ausscheidung eines Moleküls Wasser ggf. in Anwesenheit eines Katalysators und eines Lösungsmittels hergestellt werden oder ausgehend von einem funktioneilen Derivat der Säure I wie vom Säurechlorid oder Ester eines Alkohols mit geringem Molekulargewicht durch Umsetzung mit dem gewünschten Amin ggf.and can readily either from the acid of formula I using methods known in organic chemistry by reaction with the desired aniine with excretion of a molecule of water, possibly in the presence of a catalyst and a solvent or starting from a functional derivative of the acid I such as from the acid chloride or ester of a low molecular weight alcohol by reaction with the desired amine, if necessary
6 Ci S b £ 1 / U: 3 96 Ci S b £ 1 / U: 3 9
f copy f copy
- 13 -- 13 -
in Anwesenheit eines Lösungsmittels und eines Katalysators oder eines Akzeptors für die ggf. freigesetzte Chlorwasserstoff säure.in the presence of a solvent and a catalyst or an acceptor for any hydrogen chloride released acid.
lie Amide der allgemeinen Formel III können gleichfalls aus einem entsprechenden Amid der Salicylsäure durch Acylierung mit p-Chlor-phenoxyisobuttersäure oder einem funktioneilen Derivat derselben wie einem Säurechlorid ggf. in Anwesenheit eines Lösungsmittels und eines Katalysators hergestellt werden.Lie amides of the general formula III can also be used from a corresponding amide of salicylic acid by acylation with p-chlorophenoxyisobutyric acid or a functional Derivative thereof such as an acid chloride optionally prepared in the presence of a solvent and a catalyst will.
Die Erfindung umfaßt auch die Salze der Amide der allgemeinen Formel III mit organischen oder Mineralsäuren im Falle, daß der Rest R2 eine zweite Aminogruppe enthält.The invention also includes the salts of the amides of the general formula III with organic or mineral acids in the event that the radical R 2 contains a second amino group.
Eeispiele für die Herstellung der Amide werden nachfolgend angegeben:Examples of the preparation of the amides are given below:
Beispiel 16
p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäureamid Example 16
p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid amide
0 - CO - C(CH3)2 - 0 -^ j]— Cl CO NK2 0 - CO - C (CH 3 ) 2 - 0 - ^ j] - Cl CO NK 2
Summenformel: C^^H1gCl N O^ Molekulargewicht = 333,8Molecular formula: C ^^ H 1 gCl NO ^ molecular weight = 333.8
(a) Herstellung aus dem Säurechlorid(a) Manufacture from the acid chloride
Ammoniakgas wurde unter Kühlung mit Eiswasser durch eine Lösung von 15,5 g (0,044 Mol) des wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellten Säurechlorids in 150 ml Äther bis zum Fortbestand einer alkalischen Reak-Ammonia gas was passed through a solution of 15.5 g (0.044 mol) of the as in Example, while cooling with ice water 8 described acid chloride produced in 150 ml of ether until an alkaline reac-
Fi (· Ί ''-L 1 / 1 ,', 'i 9Fi (· Ί '' -L 1/1 , ', ' i 9
tion eingeleitet. Es wurde mit Yasser aufgenommen, bis zur Neutralität gewaschen, eingeengt und der Rest aus Toluol umkristallisiert.tion initiated. It was taken up with Yasser, washed until neutral, concentrated and the remainder recrystallized from toluene.
Es wurden 13g eines bei 1710C schmelzenden weißen Produkts erhalten.There are 13g obtain a melt at 171 0 C white product.
Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse: gefunden berechnet für C17H1^Cl N G^The elemental analysis gave the following results: found calculated for C 17 H 1 ^ Cl NG ^
> / rt
> /
(b) Herstellung aus Salicylsäureamid(b) Manufactured from salicylic acid amide
Zu einer Suspension von 6,35 g (0,05 Mol) Salicylamid in 50 ml Chloroform wurden zunächst 5,5 g Triäthylamin und dann unter Rühren eine Lösung von 11,65 g (0,05 Mol) p-Chlor-phenoxyisobutyrylchlorid in 20 ml Chloroform hinzugegeben. Ss trat eine vollständige Lösung ein und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 50 C gehalten. Sie wurde dann abgekühlt, in Yasser aufgenommen, zur Entfernung der Chloride gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest aus Toluol umkristallisiert.To a suspension of 6.35 g (0.05 mol) of salicylamide in 50 ml of chloroform were first 5.5 g of triethylamine and then, with stirring, a solution of 11.65 g (0.05 mol) p-chloro-phenoxyisobutyryl chloride in 20 ml of chloroform added. Complete solution occurred and the reaction mixture was kept at 50 ° C. for 3 hours. It was then cooled, taken up in Yasser, washed to remove the chlorides, dried, concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from toluene.
Auf diese Weise wurden 15 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten, das mit dem nach dem vorstehenden Beispiel erhaltenen identisch war.There was thus obtained 15 g of a white crystalline product identical to that of the above Example obtained was identical.
V-' ■„ *J (_ ** 1 ,' I -w J WV- '■ " * J (_ ** 1,' I -w JW
2-(Diäthylamino)-äthylamid der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure __2- (diethylamino) -ethylamide of p-chloro-phenoxyisobutyrylsalicylic acid __
O - CO - C(CH^)2 - 0 —/ν Λ- Cl CONH-CH2-CH2N(C2H^)2 , HClO - CO - C (CH ^) 2 - 0 - / ν Λ- Cl CONH-CH 2 -CH 2 N (C 2 H ^) 2 , HCl
Suramenformel: Ο,^Η,,φΟΙ,,ΙΤοΟ^ Molekulargewicht = 469,4Suramic formula: Ο, ^ Η ,, φΟΙ ,, ΙΤοΟ ^ molecular weight = 469.4
15,5 g des wie in Beispiel δ beschrieben hergestellten Chlorids der Säure der Formel I wurden in 80 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 5,1 g (0,044 Mol) 2-(Diäthylamino)-äthylamin in 50 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit überschüssigem Ammoniak alkalisch gemacht und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Weise wurde das Amid in Form eines Öls erhalten, das durch Reaktion mit gasförmigem Chlorwasserstoff, gelöst in Äther, in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Auf diese Weise wurden annähernd 16 g eines weißen kristallinen Produkts erhalten, das bei 150°C schmolz und in Wasser löslich war. Das durch Anhydrotitrimetrie ermittelte Molekulargewicht lag bei 474. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:15.5 g of the chloride of the acid of the formula I, prepared as described in Example 6, were dissolved in 80 ml of chloroform, and a solution of 5.1 g (0.044 mol) of 2- (diethylamino) ethylamine in 50 ml of chloroform was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, made alkaline with excess ammonia, and the organic layer was washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure. In this way the amide was obtained in the form of an oil which was converted into the hydrochloride by reaction with gaseous hydrogen chloride dissolved in ether. There was thus obtained approximately 16 g of a white crystalline product which melted at 150 ° C and was soluble in water. The molecular weight determined by anhydrotitrimetry was 474. The elemental analysis gave the following values:
gefunden berechnet für C2^H.^-.CLp^O/ found calculated for C 2 ^ H. ^ -. CLp ^ O /
58,8758.87
6,446.44
5,96
13,49
15,145.96
13.49
15.14
Für das ionisierbare Chlor wurde ein Wert von 7,56 % (im Vergleich zum theoretischen Wert von 7,57 %) gefunden.A value of 7.56 % (compared to the theoretical value of 7.57 %) was found for the ionizable chlorine.
B 0 9 841/1039B 09 841/1039
2-Piperidino-äthylamid der p-Chlor-phenoxyisobutyrylsalicylsäure 2-Piperidino-ethylamide of p-chloro-phenoxyisobutyryl salicylic acid
— L.U — UlLn7Jo U—\\ // VvX- LU - UlLn 7 Jo U - \\ // VvX
- NH - CK2 - CH2 - N ) , HCl- NH - CK 2 - CH 2 - N), HCl
Summenformel: C21H30Cl2N2°4 Molekulargewicht = 481,4Molecular formula: C 21 H 30 Cl 2 N 2 ° 4 molecular weight = 481.4
5,6 g(0,044 Mol) 2-Piperidino-äthylamin und 18 g p-Chlorpheno:cyisobutyrylsalicylsäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) wurden gemischt und auf 80 bis 9O0C erhitzt und der sich bildende Methanol abdestilliert. Nach Aufsammeln der berechneten Menge Methanol wurde die Mischung abgekühlt, in 50 ml Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroform-Lösung wurde dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Diäthyläther gelöst und durch Reaktion mit gasförmigem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Nach Filtrieren und Trocknen wurde ein weißes, kristallines Pulver erhalten, das in Wasser praktisch unlöslich war und bei 1340C schmolz. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:5.6 g (0.044 mole) of 2-piperidino-ethylamine and 18 g of p-Chlorpheno: cyisobutyrylsalicylsäuremethylester (prepared as described in Example 11) were mixed and heated at 80 to 9O 0 C and the methanol formed distilled off. After collecting the calculated amount of methanol, the mixture was cooled, dissolved in 50 ml of chloroform and washed with water. The chloroform solution was then dried and concentrated under reduced pressure. The oil obtained was dissolved in diethyl ether and converted into the hydrochloride by reaction with gaseous hydrogen chloride. After filtration and drying, a white crystalline powder was obtained which was practically insoluble in water, melting at 134 0 C. The elemental analysis resulted in the following values:
gefunden berechnet für C0^1H-ZnCl0N0Oi1 found calculated for C 0 ^ 1 HZ n Cl 0 N 0 Oi 1
Der für ionisierbares Chlor erhaltene Wert lag bei 7,35 % (im Vergleich zu 7,38 70 für den berechneten Wert).The value obtained for ionizable chlorine was 7.35 % (compared to 7.38 70 for the calculated value).
In der in den Beispielen 16, 17 und 18 beschriebenen Verfahrensweise wurden die Amide der folgenden Amine hergestellt: In the procedure described in Examples 16, 17 and 18, the amides of the following amines were prepared:
2-Morpho1inoäthylamin 2-morpho1inoethylamine
R2 = NH - CH2 - CH2 - N Fp (Hydrochlorid) = 124-125°CR 2 = NH - CH 2 - CH 2 - N Mp (hydrochloride) = 124-125 ° C
Monoethylamin R2 = HNMonoethylamine R 2 = HN
Fp (Hydrochlorid) = 119°CMp (hydrochloride) = 119 ° C
Diäthylamin R2 = N(C2H5)2 Diethylamine R 2 = N (C 2 H 5 ) 2
Fp (Hydrochlorid) = 79-800CMp (hydrochloride) = 79-80 0 C
n-Butylamin R2 = HN C4H9 n-butylamine R 2 = HN C 4 H 9
Fp (Hydrochlorid) = 1250CMp (hydrochloride) = 125 ° C
M-Methyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin M-methyl-2- (aminomethyl) pyrrolidine
N-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin N-ethyl-2- (aminomethyl) pyrrolidine
N-Allyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin R2 =N-allyl-2- (aminomethyl) pyrrolidine R 2 =
0-ΜΗ 0 -ΜΗ
CHCH
Fp (Hydrochlorid) = 171°CMp (hydrochloride) = 171 ° C
R2 =R 2 =
-CH2-NH--CH 2 -NH-
C2H5 C 2 H 5
Fp (Hydrochlorid) = 1770CMp (hydrochloride) = 177 ° C
— CH2-NH-- CH 2 -NH-
CH-CH=CH2 CH-CH = CH 2
Fp (Hydrochlorid) = 144M.p. (hydrochloride) = 144
609841/1039609841/1039
F-MethylpiperazinF-methylpiperazine
Fp (Hydrochloric!) = 1900CMp (Hydrochloric!) = 190 ° C
Vom Hydrochloric! verschiedene Salze der oben beschriebenen Amide können ohne weiteres entweder aus den Basen durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure oder durch doppelte Umsetzung aus dem Hydrochlorid erhalten werden, wenn letzteres in Wasser löslich ist. Lösliche Derivate können auch durch Umwandlung der obigen Derivate in die N-Oxide durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid hergestellt werden.From the Hydrochloric! various salts of those described above Amides can easily either from the bases by reaction with the corresponding acid or can be obtained from the hydrochloride by double reaction if the latter is soluble in water. Soluble derivatives can also be prepared by converting the above derivatives to the N-oxides by reaction with hydrogen peroxide will.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben nützliche pharmakologische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Therapie entweder allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen in Gegenwart von verträglichen Exzipienten in beliebigen üblichen pharmazeutischen Formen gerechtfertigt erscheinen lassen.The products according to the invention have useful pharmacological properties that facilitate their application in therapy either alone or together with other active ingredients in the presence of acceptable excipients in any make common pharmaceutical forms appear justified.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte (bestimmt bei der Maus der NMRI-Rasse) angegeben als DL1-Q liegt bei 750 bis 3500 mg/kg (oral) bzw. 50 bis 400 mg/kg (intravenös). So hat beispielsweise das Produkt gemäß Beispiel 17 eine DL50 von 750 mg/kg (oral) bzw. 80 mg/kg (intravenös). Das Produkt von Beispiel 15 hat eine DLc0 von 3500 mg/kg (oral) bzw. 80 mg/kg (intravenös).The toxicity of the products according to the invention (determined in mice of the NMRI breed), indicated as DL 1 -Q, is 750 to 3500 mg / kg (oral) or 50 to 400 mg / kg (intravenous). For example, the product according to Example 17 has a DL 50 of 750 mg / kg (oral) or 80 mg / kg (intravenous). The product of Example 15 has a DLc 0 of 3500 mg / kg (oral) or 80 mg / kg (intravenous).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung, die bei Mäusen der NMRT-Rasse nachgewiesen wurde, die der Wirkung von Phenylbenzochinon ausgesetzt worden waren.The compounds according to the invention have analgesic and anti-inflammatory effects, which are found in mice The NMRT breed has been shown to have the effects of phenylbenzoquinone had been exposed.
30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen wurden den Tieren,die einzeln in 6OO ml Näpfen untergebracht waren,30 minutes after administration of the test compounds, animals housed individually in 6OO ml wells were given
6 0 9 8 L 1/10 3 96 0 9 8 L 1/10 3 9
jeweils 25 ml Phenylbenzochinon intraperitoneal verabreicht, So., dann wurden einzeln die Anzahl der beim Tier auftretenden Krämpfe von der 5. bis zur 15. Minute und von der 15. bis zur 25. Minute nach der Injektion gezählt.25 ml each of phenylbenzoquinone administered intraperitoneally, So., then individually the number of occurrences in the animal Cramps were counted from the 5th to the 15th minute and from the 15th to the 25th minute after the injection.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben:The results obtained are shown in the table below:
, InjektionTime after
, Injection
troll
tiereCon
troll
animals
100mg/kgaspirin
100mg / kg
200mg/kgaspirin
200mg / kg
von Bei
spiel 15
300mg/kgproduct
from Bei
game 15
300mg / kg
von Bei
spiel 13
300mg/kgproduct
from Bei
game 13
300mg / kg
15 bis 25 min.
5 bis 25 min.
% Verminderung5 to 15 min.
15 to 25 min.
5 to 25 min.
% Reduction
34
8046
34
80
20
41
49%21
20th
41
49%
9
16
80#7th
9
16
80 #
13
32
60?i19th
13th
32
60? I
18
37
54%19th
18th
37
54%
Diese Ergebnisse machen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine definierte anti-inflaminatorische Wirkung besitzen, wie aus der obigen Tabelle hervorgeht. Berücksichtigt man die Molekulargewichte, so ist das Verhältnis zwischen Effekt und Dosis von der gleichen Größenordnung wie beim Aspirin.These results make it clear that the compounds according to the invention have a defined anti-inflammatory properties Have an effect, as can be seen from the table above. Taking the molecular weights into account, the ratio is between effect and dose of the same order of magnitude as for aspirin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine antipyretische Wirkung}wie an männlichen Ratten gezeigt werden konnte, die einer Hyperthermie durch subkutane Injektion von Bierhefe (2 g/kg) ausgesetzt worden waren. Die Versuche zeigten eine antipyretische Wirkung für gleiche Dosierungen, die von 20 bis 16O % (bezogen auf Aspirin) variierte.The compounds according to the invention also have an antipyretic activity, as was shown in male rats which had been exposed to hyperthermia by subcutaneous injection of brewer's yeast (2 g / kg). The tests showed an antipyretic effect for the same dosages, which varied from 20 to 160% (based on aspirin).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine Cholesterin vermindernde Wirkung, was entweder bei männlichenThe compounds according to the invention also have a cholesterol-reducing effect, either in male
609 841/1039609 841/1039
Ratten der IFFA-Rasse, die durch Injektion von TRITON WR 1339 auf hypolipidämische und hypercholesterinamische Bedingungen gebracht worden waren oder an männlichen Ratten, an die eine hypercholesterin-induzierende Diät verfüttert worden war, gezeigt werden konnte. Die Prüfungen zeigten Wirkungen zwischen 40 und 120 % von der mit Nicotinsäure gefundenen (in Bezug auf die Cholesterinabsenkung) und von 15 bis 80 % (in Bezug auf die Gesamtlipidverminderung).Rats of the IFFA breed which had been brought to hypolipidemic and hypercholesterolemic conditions by injection of TRITON WR 1339 or could be shown in male rats fed a hypercholesterol-inducing diet. The tests showed effects between 40 and 120 % of that found with nicotinic acid (in terms of lowering cholesterol) and from 15 to 80 % (in terms of total lipid lowering).
Als Beispiel wird nachfolgend eine Tabelle der Ergebnisse wiedergegeben, die bei Ratten erhalten wurden, die eine hypercholesterin-induzierende Diät erhalten hatten, bei denen die Verbindung gemäß Beispiel 15 geprüft wurde. Die Tabelle zeigt die Änderung des Cholesterinspiegels in g/l als Funktion der verstrichenen Zeit, wobei als Referenzsubstanz Clofibrate diente.As an example, a table is given below of the results obtained in rats which had received a hypercholesterol-inducing diet in which the compound according to Example 15 was tested. the Table shows the change in the cholesterol level in g / l as a function of the elapsed time, using as reference substance Clofibrate served.
120 mg/kg/TagClofibrate
120 mg / kg / day
:!
:
Beispiel 15
260 mg/kg/TagSubstance of
Example 15
260 mg / kg / day
,27
! ;
, 27
!
Diese Werte zeigen deutlich die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen.These values clearly show the effect of the substances according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben zusätzlich eine antikoagulierende Wirkung auf Thrombocyten,wie mit einemThe compounds according to the invention also have an anticoagulant effect on platelets, such as with one
609841 /1 039609841/1 039
Mustard-Agglutimeter unter kontinuierlichem Rühren an thrombocyten-reichem Plasma von Kaninchenblut nachgewiesen wurde. Ein Zusammenkleben wurde durch Adenosindiphosphat, Adrenalin und Collagen in unterschiedlichen Konzentrationen zwischen 2,5 und 20 /ablol verursacht.Mustard agglutimeter was detected with continuous stirring on thrombocyte-rich plasma from rabbit blood. Sticking together was caused by adenosine diphosphate, adrenaline and collagen in different concentrations between 2.5 and 20 / ablol .
Diese Experimente zeigten eine antikoagulierende Wirkung auf Thrombocyten bei molaren Konzentrationen im Plasma zwischen 5 x 10" und 2 χ 10" , die von 5 bis 80 % der normalen Inhibition variierte und innerhalb der angegebenen Konzentrationsgrenzen proportional zur Konzentration war.These experiments showed an anticoagulant effect on platelets at molar concentrations in the plasma between 5 × 10 "and 2 × 10", which varied from 5 to 80% of normal inhibition and was proportional to the concentration within the specified concentration limits.
Insgesamt genommen gestatten es die erhaltenen Ergebnisse, die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von hypercholesterinämischen Zuständen und Thrombocytenagglutinationsphänomenen in Betracht zu ziehen.Taken as a whole, the results obtained allow the compounds of the invention for treatment of hypercholesterolemic conditions and platelet agglutination phenomena.
6 0 9 8 4 1/10396 0 9 8 4 1/1039
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR7509195A FR2305188A1 (en) | 1975-03-24 | 1975-03-24 | NEW DERIVATIVES OF SALICYLIC ACID, USED IN THERAPEUTICS |
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Family
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Family Applications (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000174A1 (en) * | 1977-07-04 | 1979-01-10 | Ludwig Merckle GmbH & Co. chem.-pharm. Fabrik | Derivatives of aminobenzoic acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| DE3432356A1 (en) * | 1983-09-05 | 1985-04-04 | Olympus Optical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | TROUBLE-SHOOTER FOR AN ELECTRONIC ENDOSCOPE |
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1976
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU74624A1 (en) | 1976-09-01 |
| PT64940A (en) | 1976-04-01 |
| NL7603068A (en) | 1976-09-28 |
| PT64940B (en) | 1977-08-25 |
| ES446295A1 (en) | 1977-12-01 |
| FR2305188B1 (en) | 1979-03-16 |
| CH610876A5 (en) | 1979-05-15 |
| GB1501074A (en) | 1978-02-15 |
| BE839959A (en) | 1976-07-16 |
| FR2305188A1 (en) | 1976-10-22 |
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