DE2607295A1 - Substituierte benzothiazepin-10-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Substituierte benzothiazepin-10-one und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
ΡΡ£ΞΝ.\Ίί\!θ - WAZ=S - '^T-JE
iSSrJc:.;-^.. iSTi-3.
Substituierte Benzothiazepin-10-one
und Verfahren zu. ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Benzodiazepin-10-one
der Formel
Rs
jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy bedeuten,
Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
für
-N
-N (CH2) n
(R5) :
steht, wobei
603338/0982
ORIGINAL INSPECTED
R. Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl ist,
für 2 oder 3 steht und
R5 Niederalkyl darstellt, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Unter Niederalkyl werden Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Halogen steht für Fluor, Chlor,
Brom oder Jod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgendem
Reaktionsschema herstellen. Die' Umsetzung besteht im wesentlichen
aus einer Umwandlung eines Lactams in-ein Amidin in einer einzigen oder in mehreren Verfahrensstufen durch Einführen
einer leicht abspaltbaren Gruppe und sich daran in situ oder nachfolgend anschließendem Austausch mit einem Amin.
609 8 36/0982
Beispiele für die leicht abspaltbare Gruppe X sind folgende
Reste:
=S; (Halogen) Cl; -OR, worin R für Niederalkyl steht;
-SR7 worin R Niederalkyl bedeutet;
O -0-S-R7
■I
worin R Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; oder -OZ7 worin Z für die Elemente Ti7 Si7 P7 Zr oder Al steht,
die verschiedene Oxydationsstufen haben und mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen oder
Phenoxy substituiert sein können.
Die für obige Umsetzungen benötigten Ausgangsmaterialien lassen
sich nach folgendem Reaktxonsschema herstellen:
II
609836/0982
Die Substituenten R, R.., R~ und R3 haben dabei die oben angegebenen
Bedeutungen.
Ein entsprechend substituiertes 1,3,4,9-Tetrahydro-iOH-thieno-A3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
(I), worin der Substituent R3
Methyl bedeutet, wird hergestellt, indem man N^Methyl-o-phenylendiamin
und Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat bei Rückflußtemperatur
miteinander umsetzt. Die dabei erhaltene Verbindung I wird dann mit Schwefel geschmolzen, wodurch man das
entsprechend substituierte 4,9-Dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-10-on
(II) erhält.
Die Verbindungen der Beispiele 14 und 15 können nach dem oben
beschriebenen Verfahren unter Verwendung von N-Äthyl-o-phenylendiamin
hergestellt werden, wodurch man als Substituenten R3 bei
den Verbindungen der Formel I Äthyl erhält. Die dabei erhaltene Verbindung I wird dann mit N-Chlorsuccinimid in einem geeigneten
Lösungsmittel umgesetzt, wodurch man zu einer Verbindung der Formel II gelangt, worin R3 für Äthyl steht.
Die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten R1 und R2 Chlor bedeuten und der Substituent R3
für Methyl steht, erfolgt durch Umsetzen von N-Methyl-4,5-dichlor-o-phenylendiamin
und Methyltetrah.ydro-4-oxo-3-thioph.encarboxylat bei Rückflußtemperatur. Die auf diese Weise erhaltenen
Verbindungen I werden dann durch Reaktion mit N-Chlorsuccinimid in die entsprechend substituierten Verbindungen der
Formel II überführt.
Entsprechend substituierte Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten R, R1 und R_ jeweils Wasserstoff bedeuten, lassen
sich durch Umsetzen von Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat
und o-Phenylendiamin in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur herstellen. Die dabei erhaltenen Verbindungen
I werden durch Behandeln mit N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur in die entsprechend substituierten
Verbindungen der Formel II überführt.
603836/0982
Die Herstellung der Endprodukte erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
P2S5
N'
(CH3O)2so,
R3-N-H
60983S/0982
R-
II
CIS
Il
0~
CH-
R,
R-
609836/0982
R-
R-
CII
CH
CII-
«7
TiCl4 R7
6Ϊ) 9836/0982
R-
PCI,
R.
N=
(C2H5)3O+BF4"
R-
OCH2CH3
609836/0982
Die dabei erhaltenen Zwschenprodukte der Formel I werden dann durch Umsetzen mit Methylsulfat und einer alkalischen
Base in Methanol in die entsprechend substituierten iO-(Methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,^/benzodiazepine
(II) überführt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von 40 bis 100 0C über Zeitspannen
von etwa 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Zwischenprodukte der Formel II werden anschließend durch Umsetzen mit
dem entsprechend substituierten Amin bei Rückflußtemperatur in einer Säure zu dem entsprechenden 10-Substituiertes-amino-4,
9-dihydro-4H-thieno/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin (III) umgewandelt.
Hierbei wird je nach dem verwendeten Amin bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 250 °C gearbeitet. Die Umsetzungszeit
beträgt 10 bis 120 Stunden.
Einzelbeispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende: 10- (4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/_/1 ,5/benzodiazepin,
7-Chlor-4-methyl-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/-
/Λ ,5/benzodiazepin,
6-Chlor-iO- (4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1, 5>/benzodiazepin,
7-Chlor-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin,
4-Methyl-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5-benzodiazepin,
iO-piperidino-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin,
10- (1 -Piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//1, 5_/benzodiazepin,
10-/4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl/-4H-thieno/3,4-b//1,SJ-benzodiazepin,
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10- (4-Phenyl-i-piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1 , 5/benzodiazepin,
10- (4-Benzyl-1-piperazinyl)^H-thieno/S,4-b/Vi ,5/benzodiazepin,
7-Chlor-10-/4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperaziny37-4H-thieno/3/4-b/-/1,5/benzodiazepin,
4-Methyl-10- (1-piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin,
10-/4- (2-Dimethylaminoäthyl) -1 -piperaziny_l/-4H-thieno/3,4-b/-/1
,JS/benzodiazepin,
5-Fluor-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//1 ,5/benzodiazepin,
6-Trifluormethyl-10- (1-piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1,5_/benzodiazepin,
6-Fluor-4-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin,
7-Methoxy-i0- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno_/2,4-b/j/1 ,5/benzodiazepin,
6,7-Dichlor-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin,
5-Methoxy-iO- (1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin,
6,7-Dimethyl-10-/4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl/^H-thieno-/3,4-b//1
,^/benzodiazepin,
6,7-Dimethoxy-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1 ,SJ-benzodiazepin,
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8-ChIOr-IO- (1-piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//1 ,5/benzodiazepin,
4-Äthyl-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3/4-b/j/1,5/benzödiazepin,
7-Chlor-4-propyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/-/1
,_5/benzodiazepin,
7-Chlor-4-methyl-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,Vbenzodiazepin,
7-Chlor-IO-(1-piperazinyl)-4H-thieno/3/4-b//1,5/benzodiazepin,
5-chlor-IO- (4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/_/1,5^/benzodiazepin,
7-Hydroxy-iO- (4-methyl-1 -piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin,
6-Hydroxy-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin,
10-/4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperaziny3l/-4H-thieno/3,4-b/-/Λ,^/benzodiazepin,
7-Methylsulfonyl-iO-(4-methyl-1rpiperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/-
JA ,^/benzodiazepin,
10-(1-Piperazinyl)-4-äthyl-4H-thieno/3,4-b//1,£>/benzodiazepin,
4-Äthyl-10-/4- (2-hydroxyäthyl) -1 -piperaziny V-4H-thieno/3,4-b/-/1,5;/benzodiazepin,
7-Nitro-iO- (4-methyl-1-pierazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1 ,_5/benzodiazepin
und
6-Methylthio-IO-(4-methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1 ,5J-benzodiazepin.
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_ 12 —
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als wirksame
Analgetica, wenn man ihre Wirksamkeit nach einem modifizierten sogenannten Krümmungsversuch von Sigmund untersucht, wie er im
einzelnen in Proc. Soc. Exp. Bio. and Med. 95, 729 (1957) näher
beschrieben ist. Dieser Versuch beruht auf der Verringerung der Anzahl der Krümmungen bei männlichen Schweizer Albinomäusen mit
einem Gewicht von etwa 15 bis 25. g, wenn man diesen Tieren intraperitoneal
1 mg Phenyl-p-chinon pro kg Körpergewicht injiziert. Das Syndrom äußert sich durch intermittierende Kontraktionen
des Abdomens, durch ein Winden und Drehen des Rumpfes sowie ein Strecken der Hinterbeine, beginnend 3 bis 5 Minuten
nach Injektion des Phenyl-p-chinons. 30 Minuten vor Injektion
des Phenyl-p-chinons verabfolgt man Tiergruppen aus jeweils zwei Mäusen oral die angegebene Dosis des jeweiligen Wirkstoffes.
Die Gesamtanzahl an Krümmungen bei jeder Tiergruppe wird über eine Zeitspanne von 3 Minuten ermittelt, wobei man 15 Minuten
nach Injektion des Phenyl-p-chinons beginnt. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie die Gesamtanzahl an
Krümmungen bei zwei Versuchsmäusen gegenüber einem Vergleichswert von etwa 30 Krümmungen pro Tierpaar auf einen Wert von
18 oder weniger herabsetzt. In der folgenden Tabelle I sind
Versuchsergebnisse mit typischen erfindungsgemäßen Verbindungen angeführt.
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10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno-/3,4-b//1,^/benzodiazepin
4-Methyl-i0-(4-methyl-i-piperazinyl)-4H
23,4-b//1,Vbenzodiazöpin
7-Chlor-i0-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno_/3,4-b_//1
,_5/benzodiazepin-diperchlorat
6-Chlor-iO-(4-methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno^/3
, 4-b//1, Vbenzodiazepin
7-Chlor-4-methyl-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4H-thieno/3, 4-b//1 , 5^/benzodiazepindiperchlorat
Dosis (mg/kg)
6,25 50
6,25
1,6
Anzahl Krümmungen pro Paar
4,2
0,0
0,0
1,2
7,6
7,6
6,2
KJ) CQ
Die erfindungsgemaßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung
von Schmerzen und Entzündungen bei Warmblütern. Die analgetische Wirksamkeit wird nach einer Modifikation des Verfahrens
von Randall und Selitto /Arch. Int. Pharmacodyn. 111/
409 (19572./ ermittelt. Bei diesem Versuch wird die Schmerzschwelle
von Ratten gemessen, deren Pfoten durch Injektion
von 0,1 ml'einer 20-prozentigen wässrigen Suspension von
Brauereihefe in die Plantaroberfläche der linken Hinterpfote druckempfindlich gemacht worden sind. Unter Verwendung eines
Analgesiemeters von Ugo Basile wird die geschwollene Pfote
einem konstant zunehmenden Druck ausgesetzt (16 g pro Sekunde). Wenn sich bei einer Belastung von 25Og keine Reaktion (plötzliches
Zappeln oder Schreien) zeigt, dann wird der Druck abgestellt. Mit einem Stärketräger behandelte Kontrollratten reagieren
bei einem Druck von etwa 30 g. Druck-Schmerz-Schwellen werden jeweils zwei Stunden nach Verabreichung der Brauereihefe
aufgezeichnet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden gleichzeitig mit der Hefe in einer oralen Dosis von 200 mg pro kg
verabreicht. Das Verhältnis aus den Schwellwerten bei den behandelten Tieren (T) und den Schwellwerten bei den Kontrolltieren
(C) wird dann zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit berechnet (Aumaß der erzielbaren Analgesie). Die untersuchten
Verbindungen werden als wirksam angesehen, wenn sie zu einer 100-prozentigen Erhöhung des Schmerzes führen
(T/C = 1,37). Die mit diesem Versuch unter Verwendung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse
gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.
Tabelle II Verbindung T/C-Verhältnis
10-(4-Methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno-
/3,4-b//1,5/benzodiazepin 1/57
7-Chlor-4-methyl-iO-(4-methyl-1-pierazinyl)
-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-diperchlorat
1,55
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner auch physiologisch auf das Zentralnervensystem wirksam und erweisen sich
als äußerst wirksame antipsychotische und neutroleptische
Mittel. Ein entsprechender Versuch zur Ermittlung der antipsychotischen Wirksamkeit besteht in der Messung der Erniedrigung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren.
als äußerst wirksame antipsychotische und neutroleptische
Mittel. Ein entsprechender Versuch zur Ermittlung der antipsychotischen Wirksamkeit besteht in der Messung der Erniedrigung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren.
Gruppen aus jeweils 4 Ratten werden oral mit der jeweils zu
untersuchenden Verbindung, die in einem Stärketräger in einer
maximal zulässigen Dosis gelöst oder suspendiert ist, behandelt, Zu dem Zeitpunkt, an dem eine maximale Wirksamkeit zu erwarten ist, werden die Tiere einzeln in einen Animax-Aktivitätszähler gegeben, wobei man die Aktivität einer jeweiligen Ratte über
eine Zeitspanne von 5 Minuten mißt. Die dabei erhaltenen Aktivität szählungen werden mit bekannten oder parallelen Kontrollwerten verglichen, um auf diese Weise eine signifikante höhere oder niedrigere lokomotorische Aktivität zu ermitteln.
untersuchenden Verbindung, die in einem Stärketräger in einer
maximal zulässigen Dosis gelöst oder suspendiert ist, behandelt, Zu dem Zeitpunkt, an dem eine maximale Wirksamkeit zu erwarten ist, werden die Tiere einzeln in einen Animax-Aktivitätszähler gegeben, wobei man die Aktivität einer jeweiligen Ratte über
eine Zeitspanne von 5 Minuten mißt. Die dabei erhaltenen Aktivität szählungen werden mit bekannten oder parallelen Kontrollwerten verglichen, um auf diese Weise eine signifikante höhere oder niedrigere lokomotorische Aktivität zu ermitteln.
Die einzelnen Wirkstoffe werden als wirksame depressive Mittel angesehen, -wenn man bei obigem Versuch Werte von 50 % oder
weniger gegenüber den Vergleichswerten erhält.
weniger gegenüber den Vergleichswerten erhält.
Die Bestimmung der mittleren wirksamen Dosen (MDD5 ) (nämlich
Dosen, die die lokomotorische Aktivität um 50 % erniedrigen),
erfolgt unter Verwendung von Gruppen aus 6 Ratten für die
als wirksam erachteten Verbindungen nach der sogenannten
Methode der kleinsten Quadrate (D. F. Finney, Statistical
Methods in Biological Assay, Second Edition, Hofner Publishing Co., New York, 456-457 (1964]_/. In der folgenden Tabelle III
sind die wirksamen Dosen für typische erfindungsgemäße Verbindungen zusammengefaßt, die eine 50-prozentige Verringerung
der lokomotorischen Aktivität (MDD50) ergeben, und zwar ausgedrückt in mg pro kg Körpergewicht. ,
Dosen, die die lokomotorische Aktivität um 50 % erniedrigen),
erfolgt unter Verwendung von Gruppen aus 6 Ratten für die
als wirksam erachteten Verbindungen nach der sogenannten
Methode der kleinsten Quadrate (D. F. Finney, Statistical
Methods in Biological Assay, Second Edition, Hofner Publishing Co., New York, 456-457 (1964]_/. In der folgenden Tabelle III
sind die wirksamen Dosen für typische erfindungsgemäße Verbindungen zusammengefaßt, die eine 50-prozentige Verringerung
der lokomotorischen Aktivität (MDD50) ergeben, und zwar ausgedrückt in mg pro kg Körpergewicht. ,
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Tabelle III
Verbindung HDD5o
10-(4-Methyl-1-pierazinyl)-4ll-
thieno/3 ,4-b_//_1 ,5/benzodiazepin 6,1
6-Chlor-10-(4-methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1
,5/-
benzodiazepin 7,7
7-Chlor-1O-(4-methy1-1-pioerazinyl)
-4H-thieno/3,4-b//V,5/-benzodiazepin-diperchlorat
20
7-Chlor-4-nethyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4H-thieno/3,4-b/-
/A ,5/benzodiazepin-diperchlorat 25
4-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//_1
, Vbenzo-
diazepin . 12
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken ferner physiologisch
auf das Zentralnervensystem und erweisen sich als hochwirksaine
antipsychotische und neuroleptische Mittel. Ein geeigneter Versuch zur Ermittlung einer antipsychotischen Wirksamkeit besteht
in einer Messung der Augenlidlähmung (Ptosis) bei Tieren.
Unter Ptosis versteht man ein Schließen der Palpebralöffnung
(Augenlid) von über 70 %. Die jeweils zu untersuchenden Verbindungen werden Gruppen aus jeweils 10 Ratten oral verabreicht,
Nach erfolgter Behandlung v/erden die Ratten ganz sacht auf den
Decken des Käfigs gelegt und 90 Minuten bezüglich Anzeichen von Ptosis untersucht. Durch dieses Vorgehen wird eine spontane
Ptosis vermieden. Anschließend läßt man die Ratten aus einer Höhe von etwa 46 cm (exterozeptive Stimulation) auf den Deckel
des Käfigs herabfallen, um die Ptosis zu reversieren. Die Definition für eine reversible Ptosis ist eine Schließung der Palpebralöf
fnung un weniger als 70 % über eine Zeitspanne von über
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einer Ilinute nach der exteroseptiven Stimulation, und sie
zeigt eine neuroleptische Wirksamkeit des verabreichten Wirkstoffes an. Hierbei handelt es sich um den Versuch von D.
Tedeschi, "Criteria for the Selection of Pharmacological Test Procedures Useful in the Evaluation of Neuroleptic Drugs",
Proceedings of the VI International Congress of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum, Seiten 145 bis
(1963). Die bei diesem Versuch unter Verwendung typischer
erfindungsgeir.äßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen
aus der folgenden Tabelle IV hervor/ in der diejenige Dosis (EDro) angegeben ist, die zu einer reversiblen Ptosis bei
50 % der Versuchstiere führt.
Verbindung EDt-n
10- (4--Methyl-1 -piperazinyl) -411-
thieno/3 ,4-b/Vi , 5_/benzodiazepin 1 3
7-Chlor-10-(4-methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/7i
,5/-benzodiazepin-diperchlorat 10
6-Chlor-IO-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4H-thieno/_3 ,4-b//1, SJ-bezT-zodiazepin
17
Die erfindungsgemäßen Verbindungen ervreisen sich bei ihrer
Untersuchung im Discrete Trial Conditioned Avoidance Test auch als antipsychotisch wirksam.
Für diesen Versuch verabreicht man die zu untersuchenden Verbindungen
oral an männliche Long-Evans-Ratten in einem Universals
tärkc träger. Die Ratten werden so vorkonditioniert, daß
sie eine 70-prozentige Meidungsreaktion ergeben.
609836/0982
- 13 -
Die Ratten werden in einzelne Käfige gegeben, und alle 20 Sekunden
wird ein Warnton gesendet. Jede Ratte kann auf eine Schranke drücken, die dafür sorgt, daß über das Bodengitter
des Käfigs kein elektrischer Schock abgegeben, sondern ein Meidungssignal ausgesendet wird, wenn der Druck auf die Schranke
innerhalb von 5 Sekunden erfolgt.
Jede Ratte hat insgesamt 50 Versuche, wobei die Meidungs-Signale
gezählt v/erden. Der Wirkstoff wird in verschiedenen Dosierungshöhen verabreicht. Wirkstoffe mit antipsychotischer
Wirksamkeit blockieren bekanntlich dieses Meidungssignal.
Man bestimmt die wirksame mittlere Dosis (EDg ), bei der es
im Vergleich zu den Vergleichen zu einer 50-prozentigen Reduktion MeidungsssignaIe kommt. Die bei diesem Versuch erhaltenen
Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor.
Verbindung ED
5O
lO-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-
thieno/3,4 ~b//_1 ,5_/benzodiazepin 7
4-Methyl-iO-(4-nethyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/-
benzodiazepin 17
Chlorpromazin 9
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Zubereitungen, wie Tabletten, verarbeitet v/erden. Der Wirkstoff wird hierzu
mit üblichen Tablettierhilfsmitteln vermischt, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Dicalciumphosphat, Gummen oder ähnlichen Materialien,
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die als nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsoder Trägermittel verwendet v/erden. Die aus den neuen Zubereitungen
hergestellten Tabletten oder Pillen können laminiert oder sonstwie kompoundiert sein, damit man eine Dosierungsform erhält,
die den Vorteil einer prolongierten oder verzögerten Wirkung oder einer vorbestimmten sukzessiven Wirkung des eingeschlossenen
Arzneimittels bietet. So kann beispielsweise eine Tablette
oder Pille aus einer bestimmten Dosis einer inneren Wirkstoffkomponente und einer bestimmten Dosis einer äußeren Wirkstoffkomponente
bestehen, wobei die letztgenannte eine Umhüllung um die erstgenannte bildet. Beide Komponenten können durch eine
Zwischenschicht voneinander getrennt sein, die einer Zersetzung im Magen wiedersteht und erlaubt, daß die innere Komponente ohne
Schaden in das Duodenum gelangen oder erst verzögert freigesetzt v/erden kann. Für solche Zwischenschichten oder Überzüge lassen
sich eine Reihe von Materialien verwenden, und hierzu gehören zahlreiche polymere Säuren oder Gemische polymerer Säuren mit
Materialien aus Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders geeigneter enterischer Überzug
besteht aus einem Styrol-Maleinsäure-Copolymer zusammen mit bekannten Materialien, die die enterischen Eigenschaften des
Überzugs verbessern.
Bei den flüssigen Formen, in die die neuen erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Verabreichung eingearbeitet v/erden können,
gehören mit entsprechenden Aromen versehene Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl,
und ferner auch Elixiere, sowie ähnliche pharmazeutische Träger. Für parenterale Zwecke lassen sich sterile Suspensionen
oder Lösungen herstellen. Für Injektionszwecke können auch konserviermittelhaltige
isotonische Zubereitungen hergestellt werden.
Unter Dosierungsformen v/erden physikalisch diskrete Einheiten
verstanden, die sich als Einheitdosierungsformen für Warmblüter verwenden lassen, wobei jede Einheit eine dem jeweils
gewünschten therapeutischen Effekt angepaßte vorbestimmte
609838/0982
Wirkstoffmenge und ferner auch das erforderliche pharmazeutische
Verdünnungsmittel, Trägermittel oder Vehikel enthält.
Die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis kann zwischen 1 und 70 mg pro kg Warmblüter liegen, wobei man vorzugsweise
mit mehreren Dosen arbeitet. Der tägliche Wirkstoffbedarf kann 50 bis 2000 mg ausmachen. Die Spezifikation für die
neuen erfindungsgemäßen Dosierungseinheiten wird durch die
Charakteristiken der Wirkstoffkomponente und durch den jeweils zu erzielenden besonderen therapeutischen Effekt oder
sonstige Beschränkungen, die die Kompoundierung solcher für therapeutische Anwendungszwecke bei Warmblütern geeigneter
Komponenten vorgibt, bestimmt. Beispiele erfindungsgemäß geeigneter oraler Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln,
Pillen, Pulverpackungen, Granulate, Oblatenkapseln, Kachets, Teelöffel, Tropfen, Ampullen, unterteilte Multiple der oben
angegebenen Dosierungsformen sowie andere hierin beschriebene Dosierungsformen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
.
1,3,4,9-Tetrahydro-4-methy1-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-
10-on
Eine wässrige Lösung von 1,2 g N-Methy1-o-phenylendiamin wird
mit überschüssiger 1n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt
und dann mit Toluol extrahiert. Die getrockneten Toluolextrakte (100 mg) versetzt man mit 0,8 g iiethyltetrahydro-4-oxo-3~thiophencarboxylat.
Die Lösung wird dann 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und v/ährend dieser Zeit werden in einer Dean-Stark-Falle
50 ml Destillat aufgefangen. Die Toluollösung wird dann zur Trockne eingeengt, und durch Umkristallisieren des
Rückstands aus Äthylacetat erhält man gelbe Kristalle, die bei 196 bis 198 °C schmelzen.
803836/0982
Beispiel 2 4,9-Dihydro-4-nethyl-10H-thieno/3,4-b//1 ,5/bensodiazepin-IO-on
Ein Gemisch aus 0,5 g 1,3,4,9-Tetrahydro-4-methy1-1OH-thieno-/3,4-b/Vi
,5/benzodiazeixin-10-on und 0,5 g Schwefel wird bsi
einer Temperatur von 160 +_ 5 C eine Stunde geschmolzen. Die
erhaltene Schmelze wird dann in Chloroform aufgeschlämmt und filtriert. Durch Chromatographieren das Filtrats über Silicagel
unter Verwendung eines 9:1-Gemisches aus Benzol und Methanol
erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus Methanol-Was s er zu einem lohfarbenen Feststoff führt, v/elcher
bei 224 bis 225 0C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 4,9-Dihydro-4-methyl-10II-thieno/3,4-b//1 ,5/benzodiazepin-iO-on
Eine Suspension von 3,3 g 1,3,4,9-Tetrahydro-4-nethyl-10H-thieno-/Ji,4-b/V1
,5_/benzodiazepin-i0-on in 15 ml trockenem Pyridin wird
portionsweise mit insgesamt 2,18 g K-Chlorsuccinimid versetzt.
Die erhaltene Lösung erhitzt man 15 Ilinuten auf einem Dampfbad, worauf sie abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Der
Feststoff wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man einen bei 224 bis 225 C unter Zersetzung schmelzenden
lohfarbenen Feststoff erhält.
4/9~Dihydro-4-methyl-9-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/~1OK-thieno/3,4~b//1
,5_/benzodiazepin-i0-on-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,13 g einer Dispersion aus 55 % Natriumhydrid in Mineralöl und 0,5 g 4,9-Dihydro-4-methyl-iOK-thieno_/3,4-b/-
809836/0982
[\,5/benzodiazepin-10-on in 2 5 ml trockenem Dimethylformamid
wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt
man das Genisch mit 0,8 g N- (2-Bromäthyl) -N'-phenylpiperazin
und rührt v/eitere 18 Stunden. Das Reaktionsgeniisch v/ird
dann abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Chloroformextrakte werden zu einem
braunen Öl konzentriert, das man durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) über Silicagel unter Verwendung
eines 2:1-Geniisches aus Benzol und Äthylacetat als Eluiermittel
reinigt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wird in das Dihydrochlorid überführt, welches nach Umkristallisieren als Äthanol-Äther
einen bei 180 bis 133 0C unter Zersetzung schmelzenden
weißen Feststoff ergibt.
4-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-iOH-thieno/3,4-b/V1,5/benzodiazepin-10-on
Eine wässrige Suspension von 4,3 g N-Äthyl-o-phenylendiaminhydrochlorid
v/ird mit überschüssiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert. Die getrockneten
Toluolextrakte (200 ml) werden mit 2,4 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat
versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und während dieser Zeit werden
100 ml Destillat in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Durch Eindampfen der Toluollösung zur Trockne und Umkristallisieren
des Rückstands aus Äthylacetat erhält man gelbe Kristalle, die bei 195 bis 197 0C schmelzen.
Beispiel G 4,9~Dihydro-4-äthyl-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
Eine Suspension von 0,246 g 4-Äthyl-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-byV1
,5/benzodiazepin-10~on in 2 ml trockenem Pyr.idin
609836/0982
wird portionsweise nit insgesamt 0,133 g N-Chlorsuccinimid
versetzt. Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten in einem Dampfbad
erhitzt, abgekühlt und dann mit Wasser verdünnt. Durch Sammeln und Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands
aus Methanol-Wasser gelangt man zu weißlichen Kristallen, die bei 201 bis 202 0C schmelzen.
1,3,4,9-Tetrahydro-4,6^-triraethyl-IOH-thieno/S,4-b//1,5/benzodiazepin-iQ-on
Eine wässrige Suspension von 4,7 g N-methyl-4 ,5-dimethyl-o-phenylendiamin-dihydrochloriü
wird mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und dann mit Toluol extrahiert. Die getrockneten
Toluolextrakte (400 ml) werden mit 2,25 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat
versetzt. Die Lösung wird anschließend drei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, und während dieser Zeit
werden in einer Dean—Stark-Falle 250 ml Destillat aufgefangen.
Anschließend wird die dabei erhaltene Lösung abgekühlt, worauf man den hierbei anfallenden Feststoff abtrennt und aus Äthylacetat
urakristallisiert. Hierdurch gelangt man zu gelben Kristallen,
die bei 250 bis 2 52 C unter Ersetzung schmelzen.
4 , 9-Dihydro-4 ,6 ,7~trimethyl-iOH-thieno/3 ,4-b//_1 ,5/benzodiazepin-
10-on
Eine Suspension von 0,40 g 1,3,4,9-Tetrahydro-4,6,7-trimethyllDH-thienov/3,4-b/V1
,5_/banzodiazepin-10-on in 3 ml trockenem Pyridin wird in Teilmengen mit insgesamt 0,21 g N-Chlorsucciniinid
versetzt. Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten in einem
Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der sich
60983B/0982
dabei abscheidende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wodurc
gelbe Kristalle erhält.
gelbe Kristalle erhält.
umkristallisiert, wodurch man bei 260 bis 262 C schmelzende
6,7-Dichlor-1,3,4 ,9-tetrahydro-4-metliyl-10H-thieno^3 ,4-b//M ,5/- benzodiazepin-10-on
Eine Lösung von 2,7 g N-Methy1-4,5-dichlor-o-phenylendiamin und
1,85 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat in 150 ml
Toluol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt, und während
dieser Zeit werden in einer Dean-Stark-Falle 100 ml Destillat aufgefangen. Die Lösung wird dann abgekühlt, und durch Umkristallisieren
des sich.dabei abscheidenden Feststoffes aus Äthylacetat erhält man gelbe Kristalle, die bei 231 bis 283 0C
schmelzen.
Beispiel 10
6,7-Dichlor-4,9-dihydro-4-methyl-10H-thieno_/3,4-b//1 ,5/benzodiazepin-10-on
Eine Suspension von 0,40 g 6,7-Dichlor-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
in 2,7 ml trockenem Pyridin versetzt man portionsweise mit insgesamt 0,18 g N-Chlorsuccinimid. Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten
auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und dann mit Wasser
verdünnt. Der sich dabei abscheidende Feststoff wird gesammelt und aus Methanol-Wasser urnkristallisiert, wodurch man zu gelblichen
Kristallen gelangt, die bei 270 bis 272 °C unter 2ersetzuna
schmelzen.
603838/0982
Beispiel 11
1 , 3,4,9-Tetrahydro-10H-thieno/_3,4-b/_/1 ,5/benzodiazepin-10-on
Eine Lösung von 0,4 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat
und 0,27 g o-Phenylendiamn in 35 ml Toluol wird 2,5 Stunden
auf Rückflußtemperatür erhitzt, und während dieser Zeit werden
in einer Dean-Stark-Falle 15 nl Destillat aufgefangen. Die
Lösung wird abgekühlt und der dabei anfallende Feststoff gesammelt.
Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Diniethylformamid-Wasser
erhält rnan gelbe Kristalle, die bei 21G bis 213 °C
schmolzen.
In ähnlicher Weise erhält man durch Kondensieren von 4-Fluor-ophanylendiamin
mit Methy1tetrahydro~4-oxo-3-thiophencarboxylat
ein Gemisch aus 7-Fluor~ und 6-Fluor-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1
, 5_/bensodiazepin-10-on.
1-iach den gleichen allgeneinen Verfahren gelangt man unter Verwendung
der folgenden Ausgangsmaterialien zu den im folgenden
genannten entsprechenden Produktgemischen:
609836/0982
4-Methoxy-o-phenyldiamin
4-Hydroxy-o-phenylendiamin 7-Methoxy- und 6-Methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-iOH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
7-Hydroxy- und 6-Hydroxy-1,3,4>9-tetrahydro-iOH-thieno/3,4-b//1
,5/benzodiazepin-10-on
ο ta es
4-Trifluormethyl-o-phenylendiamin
3-Fluor-o-phenylendiamin
4-Nitro-o-phenylendiamin
4-Methy1thio-o-phenylendiamin
4-Methylsulfonyl-o-phenylendiamin
7-Trifluormethyl- und 6-Trifluormethyl-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-on
5-Fluor- und 8-Fluor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/S^-b/j/i
,5^/benzodiazepin-10-on
ι ·
7-Nitro- und 6-Nitro-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1
,5^/benzodiazepin-i0-on
7-Methylthio- und 6-Methylthio-1,3,4,9-tetrahydroiOH-thieno/3,4-b//1
,_5/benzodiazepin-10-on
7-Methylsulfonyl- und 6-Methylsulfonyl-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-bÄ
Beispiel 12 4 , 9-Dihyüro-10H-thieno/_3 , 4-b//1 ,5/benzodiazepin-IO-on
Eine Lösung von 1/1 g 1 ,3,4 ,9-Tetrahydro-.10II-thieno/3 ,4-b/71 ,5/-benzödiazepin-10-on
und 0,9 g N-Bronisuccininid in 30 ml Diraethylformamid
wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. Der dabei
anfallende Feststoff v/ird gesammelt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wodurch man bei 218 bis 220 0C unter Zersetzung
schmelzende lohfarbene Kristalle erhält.
In ähnlicher Weise gelangt man durch Behandeln des Gemisches aus 7-Fluor- und 6-Fluor-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b/~
/_y ,5/benzodiazepin-IO-on mit N-Bromsuccinimid zu 7-Fluor- und
6-Fluor-4,9-dihydro-10H-thieno/g3,4-b//_1 ,5/benzodiazepin-IO-on.
Unter Verwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens erhält man ■ unter Einsatz der im folgenden genannten Ausgangsprodukte die
im folgenden angegebenen Produktgemische:
3836/8982
es co ca
7-Methoxy- und 6-Methoxy-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1
,5./-benzodiazepin-10-on
7-Hydroxy- und 6-Hydroxy-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-10-on
7~Trifluormethyi- und 6-Trifluormethyl-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno-/3,4-b//1
,J5/benzodiazepin-iO-on
5-Fluor- und 8-Pluor-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-10-on
7-Nitro- und 6-Nitro-1,3,4,9-tetrahydro-iOH-thieno/3,4-b//1,5/henzodiazepin-10-on
7-Methylthio- und 6-Methylthio-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno-/3,4-b//1
,_5/benzodiazepin-i0-on
7-Methylsulfonyl- und 6-Methylsulfonyl-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-
24-b//1 ,_5/benzodiazepin-iO-on
7-Methoxy- und 6-Methoxy-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
7-Hydroxy- und 6-Hydroxy-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b/,/1
,5/benzodiazepin-iO-on
7-Trifluormethyl- und 6-Trifluormethyl-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//_1
,j>/benzodiazepin-10-
5-Fluor- und 8-Fluor-4,9-dihydro-10H-thieno-/3,
4-b//1,5/benzodiazepin-10-on ·
7-Nitro- und 6-Nitro-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
K) CD CD
7-Methylthio- und 6-Methylthio-4,9-dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1
, .5/benzodiazepin-iO-on
7-Methylsulfonyl- und 6-Methylsul£onyl-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b/_/1
,_5/benzodiazepin-iO-on
Beispiel. 13 4,9-Dihydro-9-methyl-iOH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
Ein Gemisch aus 0,84 g 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-on
und 0,18 g einer Dispersion von 55 % Natriumhydrid in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid wird unter
Rühren mit 0,3 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und
filtriert. Das dabei erhaltene Festprodukt wird aus Methanol-Wasser
umkristallisiert, wodurch man fahlgelbe Kristalle erhält, die bei 195 bis 198 0C schmelzen.
Beispiel 14
4-Benzyl-4,9-dihydro-9-methyl-iOH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
Eine Lösung von 0,18 g einer Dispersion von 57 % Natriumhydrid in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit
0,92 g 4,9-Dihydro-9-methyl-iOH-thieno/3,4-b//1,5>/benzodiazepin-10-on
und 0,8 ml Benzylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch tropfenweise
Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit 200 ml Wasser verdünnt und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft,
das nach Behandeln mit Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol und anschließend aus
Äthylacetat erhält man weißliche Kristalle, die bei 151,5 bis 153 C schmelzen.
809835/0982
Beispiel 15
6-Chlor-4, 9-dihydro-10H-thieno/3, 4-b//_1 ,5/benzodiazepin-iO-on
6-Chlor-4, 9-dihydro-10H-thieno/3, 4-b//_1 ,5/benzodiazepin-iO-on
Eine Lösung von 1,6g eines Gemisches aus 7-Chlor- und 6-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
(hergestellt durch Kondensation von 4-Chlor-o-phenylendiamin
mit Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat in Toluol
bei Rückflußtemperatur) in 12 ml Pyridin wird portionsweise
mit 0,85 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Hierauf gibt man 3 ml Pyridin zu und erhitzt das Gemisch 15 bis 20 Minuten auf
einem Dampfbad. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, worauf man die dabei entstandenen goldfarbenen Kristalle durch Filtrieren sammelt. Durch Umkristallisieren
dieser Kristalle aus Methanol erhält man 0,39 g Produkt, das bei 279 bis 281 0C schmilzt.
bei Rückflußtemperatur) in 12 ml Pyridin wird portionsweise
mit 0,85 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Hierauf gibt man 3 ml Pyridin zu und erhitzt das Gemisch 15 bis 20 Minuten auf
einem Dampfbad. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt, worauf man die dabei entstandenen goldfarbenen Kristalle durch Filtrieren sammelt. Durch Umkristallisieren
dieser Kristalle aus Methanol erhält man 0,39 g Produkt, das bei 279 bis 281 0C schmilzt.
Das nach Zugabe des Wassers erhaltene Filtrat wird wie in Beispiel 16 beschrieben weiter verarbeitet.
Beispiel 16
7-Chlor-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
7-Chlor-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
Das bei Beispiel 15 erhaltene wässrige Filtrat wird mit
Wasser weiter verdünnt, wodurch ein gelber Feststoff entsteht. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus wässrigem Methanol erhält man 0,4 g einer bei 197 bis 198 °C schmelzenden Verbindung.
Wasser weiter verdünnt, wodurch ein gelber Feststoff entsteht. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus wässrigem Methanol erhält man 0,4 g einer bei 197 bis 198 °C schmelzenden Verbindung.
603836/0382
Beispiel 17
7-Chlor-4, 9-dihydro-4-inethyl-iOH-thieno_/3,4-b//1,5/benzo-' ' diazepin-10-on
532 mg 7-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-10H-thieno/3,4-b/-/1
,jj/benzoäiazepin-10-on (hergestellt durch Umsetzen von
4-Chlor-2-amino-N-methylanilin und 3-Keto-4-carbomethoxytetrahydrothiophen
bei Rückflußtemperatur in Toluol) werden in 4 ml Pyridin suspendiert. Unter Spülen mit 1 ml Pyridin
werden dann 276 mg N-Chlorsuccinimid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 15 bis 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt,
abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wodurch man einen braunen Feststoff erhält. Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses
Feststoffes aus Methanol gelangt man zu 0,25 g der Titelverbindung, die bei 244 bis 246 0C schmilzt.
Beispiel 18 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3,4-b//_1, J5/-benzodiazepin-10-thion
Ein Gemisch aus 0,76 g 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
und 1,0 g Phosphorpentasulfid in 10 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingeengt, worauf man den dabei erhaltenen öligen Rückstand
18 Stunden mit 25 bis 30 ml 1 η Natriumcarbonatlösung (pH bis 7,2) rührt. Der hierbei anfallende Feststoff wird gesammelt,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man zu orangefarbenen Kristallen gelangt, die
bei 210 bis 212 0C schmelzen.
609836/0982
In ähnlicher Weise gelangt man durch Behandeln von 7-Fluor-4,g-dihyäro-lOH-thieno/B,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
mit Phosphorpentasulfid zu 7-Fluor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b/-/1
f_5/benzodiazepin-10-thion.
Nach dem gleichen allgemeinen Verfahren erhält man unter Einsatz
der im folgenden genannten Ausgangsmaterialien die im einzelnen angegebenen Produkte:
60 98 3 6/0982
6-Methoxy-4,9-dihydro-10H-thieno-/3,4-b/Vi
,51/benzodiazepin-iO-on
7-Hydroxy-4,9-dihydro-10H-thieno-/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-on
6-Trifluormethyl-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,
4-b/,/1 ,Vbenzodiazepin-
-10-on
5-Fluor-4,9-dihydro-1OH-thieno-/3,4-b//1
,jj/benzodiazepin-10-on
7-Nitro-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
6-Methylthio-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,
4-b//1, j5/benzodiazepin-10-on
7-Methylsulfonyl-4,9-dihydro-iOH-thieno/3,
4-b//1, 5^/benzodiazepin-10-on
7-Methyl-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b//1,^/benzodiazepin-10-on
6-Methoxy-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-benzodiazepin-10-thion
7-Hydroxy-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//1,V-benzodiazepin-10-thion
6-Trifluormethyl-4r9-dihydro-IOH-thieno/3,4-b/-
_/1 ,Vbenzodiazepin-10-thion
5-Fluor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/-'
benzodiazepin-10-thion
7-Nitro-4,9-dihydro-10H-thieno/3, 4-b//1 , Vbenzodiazepin-10-thion
<κ
6-Methylthio-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,V-benzodiazepin-10-thion
7-Methylsulfonyl-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b/-/1
,5/benzodiazepin-i0-thion
7-Methyl-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-thion
Beispiel 19 10-(Methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Suspension von 1,3 g 4,9-Dihydro-10H-thieno/3,4-b/Vi,Sjbenzodiazepin-10-thion
in 15 ml Dioxan wird unter Rühren bei einer'Temperatur unter 40 0C gleichzeitig mit einer
Lösung von 1,9 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol und 2,2 g Methylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird
noch 1,5·Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit Methanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa
20 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der dabei entstehende klebrige Niederschlag wird in Chloroform
gelöst. Die Chloroformschicht wird getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes
aus Methanol-Wasser erhält man tiefgelbe Kristalle, die bei 128,5 bis 130 0C schmelzen.
In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzen von 7-Fluor-4,
9-dihydro-iOH-thieno/3, 4-b//1,5_/benzodiazepin-10-thion
mit Kaliumhydroxid und Methylsulfat zu 7-Fluor-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//T,5/benzodiazepin.
Nach dem gleichen allgemeinen Verfahren erhält man unter Verwendung der im folgenden genannten Ausgangsmaterialien
die im einzelnen angegebenen Produkte.
80983B/0982
CD OO N>
6-Methoxy-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,
4-b//1, 5/benzodiazepin-10-thion
7-Hydroxy-4,9-dihydro-1OH-thieno-/.3,4-b//1,_5/benzodiazepin-10-thion
6-Trifluormethyl-4,9-dihydroiOH-thieno/3,
4~b//1 ,Vbenzodiazepin-10-thion
5-Fluor-4,9-dihydro-1OH-thieno-/3,4-b//1,Vbenzodiazepin~10-thion
7-Nitro-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-thion
6-Methylthio-4,9-dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1,^/benzodiazepin-10-thion
7-Methylsulfony1-4,9-dihydro-1OH-thieno73,4-b//1
,_5/benzodiazepin-10-thion
7-Methyl-4,9-dihydro-10H-thieno-/3,4-Jb//!
,^/benzodiazepin-10-thion
6-Methoxy*10- (methylthio') -4H-thieno/3,4"b//1,5/-benzodiazepin
7-Hydroxy-10-(methylthio)-4H-thieno_/3f4-b//1,5/-benzodiazepin
6-Trifluormethyl-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4Tb/-
_/1,5/benzodiazepin
5-Fluor-1O-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin
7-Nitro-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzo-'
diazepin «
6-Methylthio-iO- (methylthio) -4H-thieno/3 ,4-b//1 ,V-benzodiazepin
7-Methylsulfonyl-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin
7-Methyl-10- (methylthio) -4H-thieno/3 ,4-b//1 ,5^/benzodiazepin
Beispiel 20 10- (4-Methyl-1 -piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//1 ,5/benzodiazepin
Eine Lösung von 1 ,0 g 10- (Methylthio) -4H-thieno/3,4-b//_1 ,5/- ·
benzodiazepin in 5 ml N-Methylpiperazin wird mit 2 bis 3 Tropfen
Eisessig behandelt und 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend engt man die Lösung zur Trockne ein und erwärmt
den Rückstand mit verdünnter Essigsäure. Die saure Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
basisch gestellt. Der dabei anfallende Wiederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Petroläther
(30 bis 60 °C) umkristallisiert, wodurch man bei 197,5
bis 199 °C schmelzende gelbe Kristalle erhält.
In ähnlicher Weise gelangt man durch Umsetzen von 7-Fluor-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/V1,5/benzodiazepin
mit N-Methylpiperazin zu 7-Fluor-i0-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin.
Durch Umsetzen von 7-Methoxy-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
erhält man 7-Methoxy-iO-(4-methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,V-benzodiazepin.
Beispiel 21 10-(1-Piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine mit 2,5 g 10-(Methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1 ,5_/benzodiazepin,
8,6 g Piperazin und drei Tropfen Essigsäure beschickte Bombe wird in ein Ölbad gegeben und darin 4 Tage
auf 155 bis 160 °C erhitzt. Die Bombe wird anschließend
gekühlt, worauf man den Inhalt in 2 η Essigsäure löst.
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Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat stellt man mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert es mit Chloroform.
Durch Trocknen der Extrakte, Filtrieren und Eindampfen erhält man einen gelben Feststoff. Die Umkristallisation
dieses Feststoffes aus Äthanol führt zu hell lohfarbenen Kristallen der Titelverbindung, die bei 228 bis 231 °C
unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 22 10- (Piperidino)-4H-thieno/3,4-b//_1 , 5_/benzodiazepin
Eine Lösung von 0,7 g 10- (Methylthio) -4H-thieno/3,4-b/_/1 ,5/-benzodiazepin
in 5 ml Piperidin wird mit einem Tropfen Essigsäure behandelt und dann 4 Tage auf Rückflußtemperatur
erhitzt, überschüssiges Piperidin wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den öligen Rückstand mit verdünnter
Essigsäure erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch
gestellt, wodurch man zu einem gelben Feststoff gelangt. Die Umkristallisation dieses Feststoffes aus Aceton-Petroläther
(30 bis 60 0C) ergibt gelbe Kristalle, die bei 157 bis 159 0C schmelzen.
Beispiel 23 4, 9-Dihydro-4-methyl-10H-thieno/3,4-b//1,5_/benzodiazepin-i0-thion
Ein Gemisch aus 0,4 g 4,9-Dihydro-4-methyl-iOH-thieno/3,4-b/-/\,5/benzodiazepin-iO-on
und 0,5 g Phosphorpentasulfid in 5 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren 4 Tage auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur
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Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand 18 Stunden mit
10 ml 1n Natriumcarbonatlösung rührt. Der Niederschlag wird
gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert,
wodurch man bei 203 bis 204 0C schmelzende goldfarbene
Kristalle erhält.
Beispiel 24 4-Methyl-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Suspension von 0,7 g 4,9-Dihydro-4-methyl-iOH-thieno-/3/4-b//1,5/benzodiazepin-10-thion
in 10 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise und gleichzeitig bei einer Temperatur
von 30 bis 40 0C mit einer Lösung von 0,95 g Kaliumhydroxid
in 10 ml Methanol und mit 0,8 ml Methylsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird nach beendeter Zugabe
3 Stunden gerührt, dann mit Methanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 2O ml eingeengt, mit Wasser verdünnt
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem Feststoff eingeengt, aus dem man nach Umkristallisieren
aus Methanol-Wasser orangefarbene Kristalle erhält, die bei 113 bis 115 0C schmelzen.
Beispiel 25
4-Methyl-iO- (4-methyl-1 -piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b/_/1 ,5/-benzodiazepin
Eine Lösung von 1,2 g 4-Methyl-iO-(methylthio)-4H-thieno-/_3,4—b//1
,5/benzodiazepin in 6 ml N-Methylpiperazin wird
mit 2 bis 3 Tropfen Eisessig behandelt und 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockne
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eingeengt, und den Rückstand erwärmt man mit verdünnter Essigsäure. Die saure Lösung wird filtriert, abgekühlt und
mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt.
Der anfallende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung
wird getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das langsam kristallisiert. Durch Umkrxstallisieren dieses Öls
aus Äthanol erhält man gelbe Kristalle, die bei 83 bis 85 °C schmelzen.
Beispiel 26
6-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
und 7-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/- benzodiazepin-10-on
Eine Lösung von 0,4 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat und 0,36 g 4-Chlor-o-phenylendiamin in 20 ml
Toluol wird 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt
und filtriert. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Feststoffes aus Dimethylformamid erhält man einen
gelben Feststoff, der bei 233 bis 235 0C unter Zersetzung
schmilzt.
6-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on
und 7-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-i0-on
Eine Suspension aus 1,5 g des Gemisches aus 6-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10~on
und 7-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-10-on
(hergestellt gemäß obigem Beispiel 26) in 15 ml
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trockenem Pyridin wird portionsweise mit 0,8 g N-Chlorsuccinimid
versetzt. Die erhaltene Lösung wird 15 bis 20 Minuten
auf einem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der dabei entstandene Niederschlag wird
abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Hierbei erhält man tiefgoldfarbene Kristalle aus reinem 6-Chlor-4
, 9-dihydro-1 OH-thieno/3,4-b//i7 5/benzodiazepin-10-on,
die bei 279 bis 281 °C schmelzen. Durch Verdünnen des obigen Methanolfiltrats mit Wasser gelangt man zu einem
gelben Feststoff aus reinem 7-Chlor-4,9-dihydro-iOH-thieno-/3,4~b//1,jS/benzodiazepin-10-on,
5as bei 197 bis 198 °C schmilzt«
Beispiel 28
7-Chlor-4,9-dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1 ,5/benzodiazepin-10-thion
Ein Gemisch aus 0,88 g 7-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno-/3,4-b//1,5^/benzodiazepin-iO-on
und 1,0 g Phosphorpentasulfid in 10 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren 4 Tage
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand 18 Stunden in 20 ml einer
1 η Natriumcarbonatlösung (pH 7 bis 7,2) rührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Durch Umkristallisieren-dieses Niederschlags aus Methanol-Wasser erhält man einen tiefgelben Feststoff, der
bei 197 bis 198,5 °C unter Zersetzung schmilzt.
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-2807295
Beispiel 29 7-Chlor-iO- (methylthio) -4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Suspension von 0,8 g 7-Chlor-4,9-dihydro-10H-thieno-/3,4-b//1
,ji/benzodiazepin-10-thion in 10 ml Dioxan wird
tropfenweise und gleichzeitig bei einer Temperatur von 30 bis 40 0C unter Rühren mit einer Lösung von 0,95 g
Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol sowie mit 0,8 g Methylsulfat
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt, dann mit Methanol verdünnt und
filtriert. Das Filtrat wird auf 20 ml eingeengt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch
Konzentrieren der Chloroformlösung unter vermindertem Druck erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus
Methanol-Wasser zu gelben Kristallen führt, die bei 111 bis
113 0C schmelzen.
7-Chlor-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/- benzodiazepin-diperchlorat
·
Eine Lösung von 0,9 g 7-Chlor-iO-(methylthio)-4H-thieno-/3,4-b//1,5/benzodiazepin
in 4,5 ml N-Methylpiperazin wird unter Rühren mit 2 bis 3 Tropfen Eisessig behandelt und
4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand
mit verdünnter Essigsäure erwärmt. Die saure Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
alkalisch gestellt. Der dabei anfallende klebrige Niederschlag wird gesammelt und in Chloroform gelöst. Durch
Einengen der getrockneten Chloroformlösung unter vermindertem
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Druck erhält man 7-Chlor-IO-(4-methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno-/3,4-b//1,5/benzodiazepin
in Form eines Öls. Dieses öl wird in Äthanol gelöst, worauf man die erhaltene Lösung mit 70-prozentiger
Perchlorsäure behandelt und dann mit Wasser verdünnt. Durch Umkristallisieren des dabei anfallenden
Niederschlags aus Methanol gelangt man zu gelben Kristallen, die bei 268 bis 270 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 31 6-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-1O-thion
Ein Gemisch aus 0,88 g 6-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin-10-on
und 1,0 g Phosphorpentasulfid in 1O ml trockenem Pyridin wird unter Rühren 4 Tage auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der dabei erhaltene Rückstand 18 Stunden
mit 20 ml 1 η Natriumcarbonatlösung (pH 7 bis 7,2) gerührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser
gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man zu einem orangefarbenen Feststoff gelangt, der bei 235 bis 237 C
unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 32 6-Chlor-10-(methylthio)-4H—thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Suspension von 0,7 g 6-Chlor-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin-10-thion
in 10 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise und gleichzeitig bei einer Temperatur von 30 bis
40 C mit einer Lösung von 0,95 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol sowie mit 0,8 g Methylsulfat versetzt. Nach beendeter
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Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt, dann mit
Methanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf 20 ml eingeengt und anschließend mit Wasser verdünnt. Der dabei
anfallende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser.gewaschen und. aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wodurch man bei
152 bis 154 °C schmelzende gelbe Kristalle erhält.
Beispiel 33
6-Chlar-iQ- (4-methyl-i-piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Lösung von 0,7 g 6-Chlor-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/_/1,5/henzadiazepin
in 3,5 ml N-Methylpiperazin wird mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig behandelt
und dann 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt, worauf
man den Rückstand mit verdünnter Essigsäure erwärmt. Die saure Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit konzentriertem
Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Petroläther
(30 bis 60 0C) umkristallisiert, wodurch man bei 148 bis
149 0C unter Zersetzung schmelzende gelbe Kristalle erhält.
7-Chlor-T,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-1OH-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin-10-on
und 6-Chlor-1,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-10H-thieno/3,4-b/V
1,5/benzodiazepin-10-on
Eine Lösung von 2,8 g Methyltetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylat und 4,0 g 5-Chlor-2-methylaminoanilin in 200 ml
Toluol wird 3 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt, und
während dieser Zeit werden 100 ml Destillat gesammelt. Der
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nach Abkühlen der Lösung erhaltene Feststoff wird gesammelt
und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man einen bei 233 bis 235 °C unter Zersetzung schmelzenden gelben Feststoff
erhält.
7-Chlor-4-methyl-4,9-dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-
10-on . __
Eine Suspension von 0,35 g eines Gemisches aus 7-Chlor-4-methyl-1,3,4,
9-tetrahydro-iOH-thieno/3,4-b/_/1 ,Vbenzodiazepin-10-on
und 6-Chlor-9-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-1OH-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin-10-on
(hergestellt nach Beispiel 34) in 5 ml trockenem Pyridin wird protionsweise mit 0,27 g N-Chlorsuccinimid
versetzt. Die erhaltene Lösung wird dann 15 bis 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, mit Wasser
verdünnt und filtriert. Durch Umkristallisieren des dabei anfallenden Feststoffes gelangt man zu einem gelben Feststoff,
der aus dem einzigen Isomer der Titelverbindung besteht, das bei 244 bis 246 °C unter Zersetzung schmilzt.
7-Chlor-4-methyl-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin-10-thion
Ein Gemisch aus 0,5 g 7-Chlor-4-methyl-4,9-dihydro-1OH-thieno/3
, 4-b//1 ,.5/benzodiazepin- 10-on und 0,5 g Phosphorpentasulfid
in 5 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren 4 Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann
zur Trockne eingeengt, worauf man den erhaltenen Rückstand 18 Stunden mit 10 ml 1n Natriumcarbonatlosung rührt. Der dabei
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anfallende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man einen bei 238 bis 240 C schmelzenden gelben Feststoff erhält.
Beispiel 37
7-Chlor-4-methyl-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/71,5/benzo~
diazepin |
Eine Suspension von 1,1 g 7-Chlor-4-methyl-4,9-dihydro-10H-thieno/_3,4-b/Vi
,5/benzodiazepin-iO-thion in 15 ml Dioxan wird
unter Rühren tropfenweise und gleichzeitig bei einer Temperatur von 30 bis 40 C mit einer Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid
in 15 ml Methanol und mit 1,1 g Methylsulfat versetzt,
liach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden gerührt, dann mit Methanol verdünnt und filtriert. Das FiI-trat
wird auf 20 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt, worauf man den Niederschlag sammelt. Durch Umkristallisieren des
Niederschlags aus Methanol-Wasser erhält man tiefgelbe Kristalle, die bei 156 bis 153 0C schmelzen.
Beispiel 38
7-Chlor-4-methy1-10-(4-nethyl-1-piperazinyl)-4H-thieno-/3,4-b/V1,5/benzodiazepin-diperchlorat
Eine Lösung von 0,7 g 7-Chlor-4-methy1-10-(methylthio)-4H-thieno,/3,4-b/Vi
,5/benzodiazepin in 3,5 nl N-Methylpiperazin
wird mit 1 bis 2 Tropfen Eisessig behandelt und 4 Tage auf Rückflußteraperatur erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockne
eingeengt, worauf man den Rückstand mit verdünnter Essigsäure erwärmt. Die saure Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit
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konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Der dabei anfallende klebrige Niederschlag wird gesammelt und in
Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Eine
äthanolische Lösung dieses Öls wird mit 70-prozentiger Perchlorsäure behandelt und dann mit Wasser verdünnt. Der
Niederschlag wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man einen bei 212 bis 215 °C unter Zersetzung
schmelzenden weißen Feststoff erhält.
Beispiel 39
7-Methylthio-10-/4- (2-hydroxyäthyl) -1-piperaziny_l/-4H-thieno-
/ß, 4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Lösung von 7,10-Bis(methylthio)-4H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin
in einem Überschuß aus N—(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und Eisessig wird 2 Tage auf 140 bis 160 °C
erhitzt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
6-Nitro-iO-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/-benzodiazepin
Eine Lösung von 6-Nitro-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/-
/_Λ , jj/benzodiazepin in überschüssigem N-Benzylpiperazin
und Eisessig wird 2 Tage auf 140 bis 160 °C erhitzt. Die
Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
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Beispiel 41
7-Hydroxy-10- (4-phenyl-1 -piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//1 ,5/-benzodiazepin
Eine Lösung von 7-Hydroxy-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/-/_1
,^/benzodiazepin wird in überschüssigem N-Phenylpiperazin
sowie Eisessig zwei Tage auf 140 bis 160 °C erhitzt. Die
Lösung wird dann in Wasser gegossen, und das Produkt wird gesammelt.
Beispiel 42
7-Trifluormethy1-10-/4-(2-dimethylaminoäthyl)-1-piperazinyl/-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Eine Lösung von 7-Trifluormethy1-10-(methylthio)-4H-thieno-/3,4-b/_/1,5^/benzodiazepin
wird in überschüssigem 2-Dimethylaminoäthylamin und Eisessig zwei Tage auf 140 bis 160 0C
erhitzt. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
Beispiel 43
6-Methylsulfony-10- (1 -piperazinyl) -4H-thieno/3,4-b//1 ,j>/-benzodiazepin
Eine Lösung von 6-Methylsulfony1-10-(methylthio)-4H-thieno-/3,4-b//1,
5/benzodiazepin in überschüssigem Piperazin und Eisessig wird zwei Tage in einer Bombe auf 150 0C erhitzt.
Die Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
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Beispiel 44
6-Methoxy-10- (4-methyl-i-piperazinyl) -4H-thieno/3 , 4-b//1 , j>/~
benzodiazepin
Eine Lösung von 6-Methoxy-10-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/-
l_\ ,_5/benzodiazepin in überschüssigem N-Methylpiperazin und
Eisessig wird zwei Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die
Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
Beispiel 45
7-Methyl-iO-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1 ,5/-' benzödiazepin
Eine Lösung von 7-Methyl-iO-(methylthio)-4H-thieno/3,4-b/-
/A , 5/benzodiazepin in überschüssigem N-Methylpiperatin
und Eisessig wird zwei Tage auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die Lösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man das Produkt sammelt.
Beispiel 46 10-(4-Methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,32 g 4,9-Dihydr"o-iOH-thieno/3,4-b//1,Vbenzodiazepin-10-thion,
23 ml N-Methylpiperazin und 3 Tropfen Eisessig wird 18 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in noch heißem Zustand in 400 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser eingerührt.
Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man den Extrakt über Kaliumcarbonat trocknet und
durch Magnesiumsilicat leitet. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus heißem Äthanol erhält
man gelbe Kristalle, die bei 192 bis 194 0C schmelzen.
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Beispiel 47 10-(4-Methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,16 g 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3, 4-b//1 ,_5/-benzodiazepin-10-on
und 1,06 g Natriumcarbonat in 250 ml Toluol wird in kleinen Mengen unter Rühren mit 1,90 g p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde auf 60 0C erhitzt und dann mit 6 g N-Methylpiperazin
versetzt. Hierauf erhitzt man das Ganze 8 Tage auf Rückflußtemperatur,
worauf man abkühlt und einmal mit wässrigem Natriumcarbonat und anschließend mehrmals mit 1 η Chlorwasserstoffsäure
extrahiert. Die vereinigten sauren Waschwässer werden mit 1 η Natriumhydroxid basisch gestellt. Der dabei erhaltene
Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, chrOmatographisch gereinigt und aus heißem Äthanol umkristallisiert,
wodurch man gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192 bis 194 0C
erhält..
Beispiel 48 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,16 g 4,9-Dihydro-10H-thieno/3,4-b//1,5J-benzodiazepin-10-on
und 2,02 g Triäthylamin in 250 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 1,08 g
Trimethylchlorsilan in 50 ml Benzol gegeben. Nach beendeter
Zugabe erhitzt man das Gemisch 9 Stunden auf Rückflußtemperatur, worauf 6 g N-Methylpiperazin zugesetzt werden. Anschließend
wird das Ganze weitere 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt und mehrmals mit 1 η
Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Waschlaugen werden mit 1 η Natriumhydroxid basisch gestellt. Der
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erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, chromatographisch
gereinigt und aus heißem Äthanol umkristallisiert/ wodurch man bei 192 bis 194 0C schmelzende gelbe Kristalle
erhält.
Beispi-el 49 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b/Vi,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,16 g 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3,4-b/Al,5/benzodiazepin-10-on
und 3,38 g Phenyl-bis(4-methyl-i-piperazinyl)-phosphinat
in 250 ml Diphenyläther wird 1 Stunde auf 235 °C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
dann mehrmals mit 1 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die
wässrige Schicht wird abgetrennt und basisch gestellt. Der dabei anfallende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt,
chromatographisch gereinigt und aus heißem Äthanol umkristallisiert, wodurch man gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192 bis
194 0C erhält.
10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-(trifluormethyl)-4H-thieno-/3,
4-b/_/1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 22 ml Toluol und 2,3 ml Amid wird unter mechanischem
Rühren und Rückflußsieden in einer Stickstoffatmosphäre
mittels einer Spritze mit 1,2 ml Titantetrachlorid versetzt. Die dabei erhaltene rotbraune Lösung wird dann
(durch Einspritzen) mit 4,75 ml N-Methylpiperazin und anschließend
mit 2,6 ml Toluol behandelt. Der hierbei anfallende gelbbraune Schlamm wird anschließend unter
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Verwendung einer heißen Spritze mit einer Lösung behandelt,
die man durch Erhitzen von 3,0 g 4f9-Dihydro-6-(trifluorraethyl)-1ÖH~thieno/3,4-b//1
,_5 benzodiazepin-10-on, 2,4 ml N-Methylpiperazin
und 5 ml Toluol auf einer Heizplatte herstellt. Nach insgesamt 2 Stunden langem Rückflußsieden behandelt man das heiße
Gemisch mit 2 g Diatomeenerde und anschließend mit 3,3 ml Isopropylalkohol sowie mit 2,9 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid,
worauf man das Ganze mit einem Wasserstrahl in einen Filtriertrichter überträgt. Der dabei anfallende Filterkuchen
wird gründlich mit Toluol gewaschen, worauf man die Schicht des Filtrats voneinander trennt. Die Toluolschicht wird mit
10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und den
wässrigen Extrakt stellt man mit konzentriertem Aminoniumhydroxid
basisch, wodurch man zu einem hellgelben Feststoff gelangt, der bei 198 bis 199 0C schmilzt.
10-(1-Piperazinyl)-6-(trifluormethyl)-4H-thieno/3,4-b//1 ,5/-benzodiazepin
Das in Beispiel 50 beschriebene Verfahren wird unter Ersatz von N-Methylpiperazin durch molare Mengen an Piperazin wiederholt.
Hierzu behandelt man eine heiße Lösung von 35 ml Toluol, die 3,7 ml Anisol und 1,9 ml Titantetrachlorid enthält, mit
5,9 g wasserfreiem Piperazin und 5 ml Toluol und anschließend mit einem heißen Gemisch aus 2,9 g Piperazin, 4,9 g Dihydro-6-(trifluormethyl)-1OH-thieno/3,4-b//1,^/benzodiazepin-10-on
und 7 ml Toluol. Nach insgesamt 3-stündigem Rückflußsieden wird das Gemisch mit 4 g Diatomeenerde, 6,5 ml Isobutylalkohol
und 5,8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, worauf man das Ganze abfiltriert und mit Toluol extrahiert.
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Die Toluolschicht wird abgetrennt und mit 10-prozentiger
Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wässrige Schicht stellt man mit Ammoniumhydroxid basisch, wodurch ein gelbes
Produkt ausfällt. Dieses Produkt wird aus einem Gemisch aus Äther und Hexan umkristallisiert, wodurch man ein bei 184
bis 185 0C schmelzendes Material erhält.
Beispiel 52
10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-7-(trifluormethyl)-4H-thieno
/3,4-b//1 ,_5/benzodiazepin
Das in Beispiel 50 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von 4,9-Dihydro-6-(trifluormethyl)-10H-thieno/3,4-b///l
,5/benzodiazepin-iO-on jedoch das 7-(Trifluormethyl)
isomer verwendet. Hierzu behandelt man ein heißes Gemisch aus 32 ml Toluol, 3,3 ml Anisol und 1,7 ml Titantetrachlorid
mit 7,0 ml N-Methylpiperazin und 3,8 ml Toluol, und
anschließend mit einem heißen Gemisch aus 4,3 g 4,9-Dihydro-6- (tr if luormethyl) -10H-thieno/3,4-b//1,5_/benzodiazepin-i0-on,
3,5 ml N-Methylpiperazin und 7,2 ml Toluol. Nach insgesamt 2 Stunden langem Rückflußsieden wird das Gemisch mit
2,7 g Diatomeenerde, 4,7 ml Isopropylälkohol und 4,2 ml
konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, dann filtriert und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird abgetrennt
und mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch
Basischstellen der wässrigen Schicht mit Ammoniumhydroxid erhält man einen gelben Feststoff, der zunächst bei 133 bis
135 °C schmilzt und nach Umkristallisieren aus Äther sowie Hexan einen Schmelzpunkt von 175 bis 176 C hat.
809836/0982
Beispiel 53
4-Methyl-iO-(4-methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno/3/4-b//1,5/-
benzodiazepin
Eine Lösung von 42 ml trockenem-Toluol, 4,5 ml Anisol und 2,3 ml
Titantetrachlorid wird unter mechanischem Rühren mit 9,3 ml N-Methylpiperazin sowie 5 ml Toluol versetzt, wobei man die
Temperatur zwischen 30 und 55 C hält. Das dabei anfallende Reaktionsgemisch versetzt man dann mit 4,5 g 1, S^^
hydro-lOH-thieno/S, 4-b//1,5/benzodiazepin-iO-on und 4,7 ml
N-Methylpiperazin, und die so erhaltene Lösung wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 6,5 ml Isopropylalkohol,
4 g Filterhilfe und 5,8 g konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben. Der dabei anfallende Feststoff wird
abfiltriert und gründlich mit Toluol gewaschen. Die or-'ganische
Schicht wird mit 3 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert,
und das Produkt wird anschließend unter Abkühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid ausgefällt. Das dabei
erhaltene Produkt wird gesammelt, getrocknet und in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung durch Magnesiumsilicat
leitet. Durch anschließendes Umkristallisieren aus heißem Äthanol erhält man gelbe Kristalle, die
bei 64 bis 67 0C schmelzen.
Beispiel 54 10-(4-Methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno/3,4~b/Vi,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 148 ml trockenem Toluol, 15,9 ml Anisol und
8,13 ml Titantetrachlorid wird unter mechanischem Rühren mit
32,9 ml N-Methylpiperazin und 17,7 ml trockenem Toluol versetzt,
603836/0982
wobei man die Temperatur zwischen 30 und 55 0C hält. Der auf
diese Weise erhaltene Komplex wird dann mit 15,9 g 1,3,4,9-Tetrahydro-10H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin-IO-on
und 16,6 ml N-Methylpiperazin versetzt, worauf man die erhaltene
Lösung 6,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt und mit
23 ml Isopropylalkohol, 14 g Filterhilfe und 21 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Der hierbei anfallende
Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Toluol gewaschen. Die organische Schicht wird mit 3 η Chlorwasserstoffsäure
extrahiert, worauf man das Produkt unter Abkühlen durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid ausfällt. Das
hierbei anfallende Produkt wird gesammelt, getrocknet und in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung schickt man anschließend
durch Magnesiumsilicat. Durch Umkristallisieren aus heißem Äthanol erhält man gelbe Kristalle, die bei
197 bis 200 °C schmelzen.
Beispiel 55
4-Methyl-iO- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno/3, 4-b//_1 ,5/-benzodiazepin
Eine Lösung von 1,5 g iO-Äthoxy-4-methyl-4H-thienq/3,4-b//1 ,5/·
benzodiazepin-fluorborat in 200 ml Methylenchlorid wird zweimal mit jeweils 50 ml 1 η Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Die nach Trocknen und Eindampfen des Methylenchlorids erhaltene gelbe ölige Base wird mit 4 ml N-Methylpiperazin und
0,225 g Ammoniumchlorid behandelt, worauf man das Gemisch unter Rühren 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Gemisch wird dann unter einem Luftstrom auf einem Dampfbad konzentriert. Der dabei anfallende Rückstand wird in
2 η Essigsäure gelöst, worauf man die Lösung filtriert.
S09836/0982
Das abgekühlte Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Das hierbei ausfallende Produkt
wird filtriert und in Chloroform gelöst, worauf man die Lösung mit Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und dann zur
Trockne eindampft. Durch Umkristallisieren des dabei anfallenden Produkts aus Äthanol erhält man hellgelbe Kristalle,
die bei 83 bis 85 °C schmelzen.T"
Beispiel 56 iO-Äthoxy-4-methyl-4H-thieno_/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin-f luorborat
Eine Lösung von 4,6 g 4,9-Dihydro-4-methyl-iOH-thieno/3,4-b/-
[\ ,jj/benzodiazepin-10-on in 500 ml Methylenchlorid wird auf
+5 0C gekühlt und über eine Zeitpanne von 0,5 Stunden mit
8 g Triäthyloxoniumfluoborat, das in 100 ml Methylenchlorid
gelöst ist, versetzt. Die Lösung läßt man anschließend 17 Stunden bei 25 C stehen und engt sie dann auf etwa 100 ml ein.
Durch Zugabe von Äther erhält man das gewünschte Produkt in Form eines kristallinen Salzes, das nach Umkristallisieren
aus Methylenchlorid-Äther zu hellgelben Kristallen führt, die bei 175 bis 177 °C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 57 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,2 g 4,9-Dihydro-iOH-thieno/3,4-b//1 ,_5/benzodiazepin-10-on,
5,1 g 1-Methyl-4-(trimethylsilyl)piperazin und O,1 g p-Toluolsulfonsäure wird in ein Druckgefäß gegeben
und darin 24 Stunden auf 190 0C erhitzt. Das hierbei anfallende
609838/0982
Reaktionsgemisch wird in Chloroform gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser wäscht. Die Chloroformlösung wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch man 2,0 g einer braunen glasartigen
Masse erhält. Durch Reinigen dieses Materials gelangt man zu gelben Kristallen, die bei 192 bis 194 C schmelzen.
B e i s ρ -i e 1 58 10-(4-Methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno/3,4-b//1,5/benzodiazepin
Ein Gemisch aus 2,16 g 4,9-Dihydro-10H-thieno/3,4-b/_/1,5/benzodiazepin-10-on
und 2,28 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Toluol wird unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den Rückstand in 20 ml Dimethylformamid
und 3 g N-Methylpiperazin löst. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch
wird dann 18 Stunden auf 100 0C erhitzt, anschließend
abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Der dabei anfallende Feststoff wird abgetrennt und aus heißem Äthanol
umkristallisiert, wodurch man bei 192 bis 194 0C schmelzende
gelbe Kristalle erhält.
609836/0982
Claims (21)
1. /' Substituierte Benzodiazepin-10-one der Formel
R.. und R„ jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy bedeuten,
Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
/"" ' " ' ' \ ■ —————
ρ für ' >
/ \ oder ι
7 XUr -N N-Ru, -N \ . -N(CH2)nN(R5)
steht, wobei
R4 Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl,
Phenyl oder Phenylnxederalkyl ist,
η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl darstellt,
und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
609036/0982
- 53 -
2. 10- (1-Piperazinyl) -4H—thieno/3 , 4-b/Al ,5/benzodiazepin
nach Anspruch 1 .
3 . 10- (4-Methy 1-1 -piperazinyl) -4H-thieno/3 ,4-b//_1 ,5/benzodiazepin
nach Anspruch 1.
4 . 4-Methyl-10- (4-methy 1-1 -piperazinyl) -4lI-thieno/3 ,4-b/-
[Λ ,!5/benzodiazepin nach Anspruch 1 .
5. 7-Chlor-IO-(4-nethyl-1-piperazinyl·)-4H-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin
nach Anspruch 1.
6. 6-Chlor-iO-(4-raethyl-1-piperazinyl) -4H-thieno/_3 ,4-b/-
[\ , 5_/benzodiazepin nach Anspruch 1 .
7 . 7-Chlor-4-methyl-10- (4-iriethyl-1 -piperazinyl) -4H-thieno-/.3/4-b/^/i
,5^/benzodiazepin nach Anspruch 1.
8. 10-Piperidino-4H-thieno/^3/4-b//_1,5/benzodiazepin nach
Anspruch 1.
9. Heilmittel, insbesondere zur Behandlung psychotischer Störungen, psychoneurotischer Zustände, Angstzustände und
Spannungszustände bei Warmblütern, gekennzeichnet
durch einen Gehalt eines substituierten Benzodiazepin-10-ons
der Formel
609838/0982
worin
und R2 jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy bedeuten,
Methylsulfonyl oder Hydroxy bedeuten,
Viasserstoff oder Niederalkyl ist und
R-, für f \ f \ Oi1far. H
-N N-Ri, -N ) oaer
-N(CH2JnN(R5)
steht, wobei
R- Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl ist,
η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl darstellt,
oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen als Wirkstoff.
603838/0982
L.
607295
10. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzodiazepin-10-onen
der Formel
worin und R
jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methy!sulfonyl oder Hydroxy bedeuten,
Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
für
-Ru, -N
oder
-N (CH2) nN (R5)
steht, wobei
Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl ist,
für 2 oder 3 steht und
R5 Niederalkyl darstellt,
und den Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet
, daß man eine Verbindung der Formel
( ■
worin die Substituenten R., R„ und R- die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel
/ \ oder j3
H-N N-Ri1, H-N ) / H-N(CHo)-K.
V7orin
der Substituent R-
Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl ist,
der Index ii für 2 oder 3 steht und der Substi-
tuent Rc Niederalkyl bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter sauren Bedingungen umsetzt,
11. Substituierte Benzodiazepin-10-one der Formel
809836/0982
- G2 -
die Substituenten R1 und R„
gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methy!sulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent R-,
Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl
bedeutet und
der Substituent R
Wasserstoff ist.
12. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzodiazepin-10-onen
der Formel
die Substituenten R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methy!sulfonyl oder Hydroxy stehen,
609336/0982
der Substituent R-,
Wasserstoff/ Niederalkyl oder Phenylniederalkyl
bedeutet und
der Substituent R
Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
dadurch gekennzeichnet, eine Verbindung der Formel
daß man
worin die Substituenten R7 R1, R„ und R. die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, das Ganze dann mit einem Oxydationsmittel, wie N-Chlorsuccinimid,
N-Bromsuccinimid, Chloranil, Sulfurylchlorid oder Dichlordicyanochinon, zur'Reaktion bringt und das gewünschte
Reaktionsprodukt abschließend gewinnt.
809836/0982
13. Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzodiazepin-10-onen
der Formel
worin
die Substituenten R„ und R,
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff/ Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,
Nitro, Trifluormethyl, Methylthio, Jflethylsulfonyl
oder Hydroxy bedeuten,
der Substituent R-,
für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl
steht und
der'Substituent R
Niederalkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
'609836 / 0982
worin die Substituenten R., R„ und R3 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Halogenid der Formel
R-X,
Halogen bedeutet und
der Substi-
tuent R obige Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Dispersion aus Natriumhydrid und Mineralöl sowie eines Lösungsmittels umsetzt und die gewünschte
Verbindung hieraus gewinnt.
14. Verfahren zur Herstellung substxtuierter Benzodiazepin-10-one
der Formel
609836/0982
worin
die Substitu enten R1 und
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Methylthio, Methylsulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent R.
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
der Substituent R„
für
-N
N-R4, -N
-N
steht, V7obei R. Wasserstoff, Niederalkyl,
2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
ist, η für 2 oder 3 steht und Rg Niederalkyl bedeutet,
609838/0982
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
R Wasserstoff bedeutet und
die Substituenten R1,. R~ sowie R_ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel
oder
H2N(CH2)nN(R5)
worin R4, R1- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei erhöhter Temperatur umsetzt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
609836/0982
worin
- G8 -
die Substituenten R. und
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Methylthio, Methylsulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent R0
Wasserstoff oder Niederalkyl· bedeutet, und
der Substituent R-
für
-N N-R4, -N
oder ^
-N (CH2) nN (R5)
steht, worin R. Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
ist, η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
9836/0982
R für Wasserstoff steht und
die Substxtuenten
R.. , R„ sowie R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
O Cl-S-X
ti
worin X Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
umsetzt, die dabei erhaltenen Verbindungen dann mit einem Amin der Formel
/\ oder H-N N-IU, B-H ) H2N (CH2 )nN (R5)
zur Reaktion bringt und das gewünschte Produkt hieraus
gewinnt.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
€09835/0382
worxn
die Substituenten
R1 und R2
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl oder Hydroxy
stehen,
der Substituent
R-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
der Substituent R-, für
N-R1,, -N
oder H
- -N (CH2 )nN
steht, worin R. Wasserstoff, Niederalkyl,
2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
bedeutet, η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
609836/0982
worxn
Wasserstoff bedeutet und
die Substituenten
R., R2 sowie R.J die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
worm
der Substituent R_
für ein Amin der Formel -iUt H-M
oder
H2N-(CH2) J1N(R5) 2
steht, wobei R.r R5 und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
609836/0982
worm
die Substituenten R1 und R,
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethy1, Methylthio, Methylsulfonyl oder Hydroxy
stehen,
der Substituent R3
der Substituent R-,
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
für -N
-N
oder ^
- -N (CH2 )nN (R5)
steht, wobei R4 Wasserstoff, Niederalkyl,
2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
bedeutet, η für 2 oder 3 steht und Rr Niederalkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
609836/0982
Wasserstoff darstellt und
die Substituenten
R1, R„ sowie R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der Formel
CH3
CH3 - Si - Cl CHU
umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsprodukt dann mit einem Amin der Formel
°derH2N(CH2)nN ^5/2
worin R^, R5 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Reaktion bringt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R1.
609836/0982
die Substituenten
R1 und R2
R1 und R2
für Wasserstoff/ Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent
R-,
R-,
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
der Substituent
R-,
R-,
für
H-N N-R4/H-N
oder
-N(CH2)nNI
steht, wobei R. Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
ist, η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
809836/0982
worin R Wasserstoff bedeutet und
die Substituenten
R-/ R- sowie Ro die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
CH3 CH, - Si - R- ,
der Substituent
R7 für ein Amin der Formel
■'•/"Υ*.. ■-*' >oaerH2wcH2,nN(E5)
steht, V7obei R4, R5 und η die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
609836/0982
worxn
die Substituenten R- und R2
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Methylthio, Methylsulfonyl oder Hydroxy
stehen,
der Substituent R-, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
der Substituent R-,
für
H-N / ~\ oder **
N-R»,H-N ' \ /■ -N(CH2)nN(R5)2
N-R»,H-N ' \ /■ -N(CH2)nN(R5)2
steht, wobei R. Wasserstoff, Niederalkyl,
2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
darstellt, η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
609836/0982
worin
R Wasserstoff ist und
die Substituenten
R.. , R„ sowie R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Phosphorpentachlorid und anschließend mit einem Amin der Formel
„/ V«.. -:/ ^ oaerH2WCH2)„ν(R5) 2 ,
worin R^, R5 und η die oben angeführten Bedeutungen besitzen,
umsetzt und das gewünschte Produkt daraus gewinnt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worm die Substituenten
R. und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent
R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
609836/0982
der Substituent
R-,
R-,
für
It-N
-Ru,H-N
oder
-N (CH2 )nN (R5) 2
steht, wobei R_. Wasserstoff, Niederalkyl,
2-Hydroxyäthyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl
ist, η für 2 oder 3 steht und R5 Niederalkyl
darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
worin
Wasserstoff ist und
die Substituenten
R- , R„ sowie R_ die oben angegebenen Bedeutung haben,
mit einem Metallaminkomplex eines Metalls der Gruppe IVb des
Periodensystems sowie mit einem Amin der Formel
H-N
-Ri1, M-N
oder,
H2N (CH2 )nN (R5) 2 ,
worin R4, R5 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bei erhöhter Temperatur sowie in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
609836/0982
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
ν/οπή
die Substituenten R1 und R2
für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Methylthio,
Methylsulfonyl oder Hydroxy stehen,
der Substituent R3
der Substituent
Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
für
-N N-R14, -N
oder
;· -N (CH2)nN
steht, wobei R. Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Hydroxyäthy1, Phenyl oder Phenylniederalkyl
ist, η für 2 oder 3 steht und R5
Niederalkyl bedeutet,
Niederalkyl bedeutet,
609838/0982
- 30 -
dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel
S >
worm
für Wasserstoff steht und
die Substituenten R1, R„ sowie R3
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Triäthyloxoniurafluoborat in einem Lösungsmittel, wie
Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 5 bis 20 C und anschließend mit einem Amin der Formel
Vn
worin R., R5 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer schwachen Säure bei erhöhter Temperatur umsetzt und das gewünschte Produkt hieraus gewinnt.
609836/0982
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