DE2534963A1 - PIPERAZINO-PYRIMIDINE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

PIPERAZINO-PYRIMIDINE AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE2534963A1
DE2534963A1 DE19752534963 DE2534963A DE2534963A1 DE 2534963 A1 DE2534963 A1 DE 2534963A1 DE 19752534963 DE19752534963 DE 19752534963 DE 2534963 A DE2534963 A DE 2534963A DE 2534963 A1 DE2534963 A1 DE 2534963A1
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DE
Germany
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carbon atoms
piperazino
product
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Withdrawn
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DE19752534963
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German (de)
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Gerard Loiseau
Georges Mattioda
Rene Dr Millischer
Pierre Obellianne
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Ugine Kuhlmann SA
Original Assignee
Ugine Kuhlmann SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

DR. BERG E-IPL-iNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIRDR. BERG E-IPL-iNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE 9 R ? Λ Q R ^PATENT LAWYERS 9 R? Λ Q R ^

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 458 MUNICH 86, POST BOX 86 02 45

Anwaltsakte: 26 203Attorney's file: 26 203

5. AUG. 19755th AUG. 1975

PRODUITS CHIMIQUES UGINE KUHLMANNPRODUITS CHIMIQUES UGINE KUHLMANN

Piperazino-pyrimidine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.Piperazino-pyrimidines and medicinal products containing these compounds.

Zusatz zu P 23 42 880.0Addition to P 23 42 880.0

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Zusatz zu dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 42 880.0).The present invention relates to an addition to the main patent (Patent application P 23 42 880.0).

In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 42 880.0)In the main patent (patent application P 23 42 880.0)

sind mit Ausnahme von 2-Methylamino-4-N-methylpiperazino-5-methylthio-6-chlor-pyrimidin als Arzneimittel verwendbareare with the exception of 2-methylamino-4-N-methylpiperazino-5-methylthio-6-chloropyrimidine usable as medicaments

195.M. - 2 -195.M. - 2 -

• (089) 98 8272 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100• (089) 98 8272 8 Munich 80, Mauerkircherstraße 45 Banks: Bayerische Vereinsbank Munich 453100

987043 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623987043 Telegrams: BERGSTAPFPATENT Munich Hypo-Bank Munich 3892623

983310 TELEX: 0524560 BERGd Postscheck München 65343-808983310 TELEX: 0524560 BERGd Postscheck Munich 65343-808

609808/10B2609808 / 10B2

Piperazino-pyrimidine der folgenden allgemeinen Formel IPiperazino-pyrimidines of the following general formula I

(D(D

beschrieben, in derdescribed in the

R eine Methylgruppe oder eine Methylthiogruppe,R is a methyl group or a methylthio group,

X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, X is a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms,

Y eine aromatische Gruppe, eine Acylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe undY is an aromatic group, an acylamino group or an optionally substituted amino group and

Z ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Hydroxyäthylgruppe oder eine PhenylgruppeZ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a hydroxyethyl group or a phenyl group

bedeuten.mean.

Der vorliegende Zusatz betrifft weitere Beispiele von Verbindungen gemäß Anspruch 1 des Hauptpatents, The present addition relates to further examples of compounds according to claim 1 of the main patent,

Gegenstand der Erfindung sind daher Piperazino-pyrimidine der folgenden allgemeinen Formel IIThe invention therefore relates to piperazino-pyrimidines of the following general formula II

195.M.195.M.

J-CHJ-CH

(ID(ID

609808/10S2609808 / 10S2

in derin the

Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe undZ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group and

R2 eine geradkettige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Hydroxyäthylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine p-MethoxyphenylgruppeR 2 is a straight-chain alkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an allyl group, a hydroxyethyl group, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms, a benzyl group or a p-methoxyphenyl group

bedeuten, wobei der Rest-NR1R2 auch eine Morpholinogruppe dar stellen kann.mean, where the radical -NR 1 R 2 can also represent a morpholino group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem in dem Hauptpatent beschriebenen Verfahren unter Verwendung von entsprechenden Aminen der folgenden allgemeinen FormelThe compounds of general formula II can be prepared using the method described in the main patent corresponding amines of the following general formula

H-N hergestellt werden.
R2 HN are produced.
R 2

Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen sind nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 des Hauptpatents hergestellt worden, jedoch unter Ersatz des Äthylamins durch eine äquimolare Menge des entsprechenden Amins der folgenden allgemeinen FormelThe compounds described in the following examples are according to the procedure of Example 1 of the main patent been prepared, but with replacement of the ethylamine by an equimolar amount of the corresponding amine of following general formula

H-N und gegebenenfalls unter Ersatz des N-Methyl-R2 HN and optionally with replacement of the N-methyl-R 2

piperazins durch eine äquimolare Menge des entsprechenden N-Alkyl-piperazins.piperazins with an equimolar amount of the corresponding N-alkyl-piperazines.

195.M. - 4 -195.M. - 4 -

609808/1052609808/1052

Beispiel 1example 1

2-Allylamino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-Allylamino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Dieses in Wasser unlösliche Produkt liegt in Form eines farblosen, kristallinen Pulvers vor, das in Alkohol und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Schmelzpunkt = 89°C bis 900C (Maquenne).This water-insoluble product is in the form of a colorless, crystalline powder that is soluble in alcohol and in dilute hydrochloric acid. Melting point = 89 ° C to 90 0 C (Maquenne).

Analyse:Analysis: ber. :ber .: 4949 C %C% 66th H %H % NN %% 11 ClCl %% SS. %% gef.:found: 4949 ,76, 76 66th ,37, 37 22,22 3232 11 1,1, 3232 10,10, 2727 22 ,73, 73 ,35, 35 22,22 3030th 1,1, 1010 10,10, 2020th Beispielexample

2-N-(ß-Hydroxyäthyl)-amino-^-N-methylpiperazino-e-chlor-S-methylthio-pyrimidin. 2-N- (β-hydroxyethyl) -amino - ^ - N-methylpiperazino-e-chloro-S-methylthio-pyrimidine.

Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Äthanol und verdünnter Chlorwasserstoff säure löslich sind, Schmelzpunkt = 1420C (Maquenne).The product is in the form of colorless crystals, the acid-insoluble in water and in ethanol and dilute hydrochloric are soluble, m.p. = 142 0 C (Maquenne).

Analyse: C% H % N % Cl % C %Analysis: C% H% N% Cl% C%

ber.:ber .: 45,45, 3535 66th ,3, 3 2222nd ,04, 04 1111 ,18, 18 10,10, 0808 gef.:found: 45,45, 3434 66th ,80, 80 2222nd ,25, 25 1111 ,33, 33 10,10, 1515th

195.M. - 5 -195.M. - 5 -

609808/1052609808/1052

Beispiel 3Example 3

2-Cyclohexylamino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-Cyclohexylamino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Das Produkt liegt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers vor, das in Wasser unlöslich und in Äthanol und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Schmelzpunkt = 1290C (Kofler).The product is in the form of a colorless crystalline powder that is insoluble in water and soluble in ethanol and in dilute hydrochloric acid. Melting point = 129 ° C. (Kofler).

N % Cl % S %N% Cl% S%

19,69 10,00 9,00 19,90 9,80 8,9919.69 10.00 9.00 19.90 9.80 8.99

Analyse:Analysis: 5454 C %C% 77th H %H % ber. :ber .: 5454 ,00, 00 77th ,31, 31 gef.:found: ,27, 27 ,16, 16 Beispiel 4Example 4

2-n-Pentylamino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-n-Pentylamino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers, das in Äthanol sehr gut löslich und in Wasser unlöslich ist und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Schmelzpunkt = 60°C (Kofier).The product is obtained in the form of a colorless crystalline powder which is very soluble in ethanol and insoluble in water and is soluble in dilute hydrochloric acid. Melting point = 60 ° C (Kofier).

Analyse:Analysis: 5252 C %C% 77th H %H % NN %% ClCl %% ber.:ber .: 5252 ,40, 40 77th ,56, 56 2O,2O, 3737 1O,1O, 3333 gef.:found: ,56, 56 ,68, 68 20,20, 5050 9,9, 9494

195.M. - 6 -195.M. - 6 -

609808/1052609808/1052

Beispiel 5Example 5

Z-n-Hexylamino^-N-methylpiperazino-e-chlor-S-methylthiopyrimidin. Z-n-Hexylamino 1- N -methylpiperazino-e-chloro-S-methylthiopyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers, das in Lösungsmitteln und insbesondere in Äthanol sehr gut löslich ist, in Wasser unlöslich ist und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich ist. Schmelzpunkt = 670C (Kofier).The product is obtained in the form of a colorless crystalline powder which is very soluble in solvents and especially in ethanol, is insoluble in water and is soluble in dilute hydrochloric acid. Mp = 67 0 C (Kofler).

Analyse:Analysis: ber.:ber .: CC. %% HH %% NN %% ClCl %% gef.:found: 53,53 7676 7,7, 8383 29,29 5858 9,9, 9494 66th 53,53 7979 7,7, 5858 19,19 9393 9,9, 8989 Beispielexample

2-Benzylamino-4-N-methylpiperazino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin. 2-Benzylamino-4-N-methylpiperazino-5-methylthio-6-chloropyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form von weißen Kristallen, die in Wasser löslich, in verdünnter Chlorwasserstoffsäure wenig löslich und in verdünnter Methansulfansäure löslich sind. Schmelzpunkt = 123°C (Kofler}.The product is obtained in the form of white crystals which are soluble in water, but little in dilute hydrochloric acid are soluble and soluble in dilute methanesulfanic acid. Melting point = 123 ° C (Kofler}.

Analyse:Analysis: "195.M."195.M. CC. %% 66th H %H % NN %% ber.:ber .: 5656 ,1.2, 1.2 55 ,05, 05 19>19> 2626th gef,:found: 5656 ,Q8, Q8 ,99, 99 19,19 3333

603808/1052603808/1052

Beispiel 7Example 7

2- (N-Methyl-N-benzylamino) ^-N-butylpiperazino-S-methylthio-6-chlor-pyrimidin-hydrochlorid. 2- (N-Methyl-N-benzylamino) ^ -N-butylpiperazino-S-methylthio-6-chloro-pyrimidine hydrochloride.

Man erhält das Produkt in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Dimethylsulfoxid löslich sind. Schmelzpunkt = 180°C (Kofier).The product is obtained in the form of white crystals which are insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide. Melting point = 180 ° C (Kofier).

Analyse:Analysis: ber.:ber .: CC. %% 66th H %H % NN %% gef.:found: 55,55, 2525th 66th ,84, 84 15,15, 3434 55,55, 2525th ,48, 48 15,15, 2121 **

Beispiel 8Example 8

2-Morpholino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-Morpholino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Äthanol und in verdünnter Chlorwasserstoff säure löslich sind. Schmelzpunkt = 1020C,The product is obtained in the form of colorless crystals which are insoluble in water, soluble in ethanol and in dilute hydrochloric acid. Melting point = 102 0 C,

Analyse: C% H% N% Cl % S%Analysis: C% H% N% Cl% S%

ber.:ber .: 4848 ,90, 90 6,6, 4040 20,20, 3737 10,10, 3333 99 ,31, 31 gef.:found: 4949 ,Q7, Q7 6,6, 7171 20,20, 8383 10,10, 4040 99 ,65, 65

195.M. . *■■ 8 -195.M. . * ■■ 8 -

9808/10529808/1052

Beispiel 9Example 9

2-Morpholino-4-N-n-butylpiperazino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin. 2-Morpholino-4-N-n -butylpiperazino-5-methylthio-6-chloropyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Äthanol und einer verdünnten Methansulfonsäurelösung löslich sind. Schmelzpunkt = 70°C.The product is obtained in the form of white crystals which are insoluble in water and in ethanol and a dilute methanesulphonic acid solution are soluble. Melting point = 70 ° C.

Analyse:Analysis: CC. %% HH %% NN %% ber. :ber .: 52,52, 9090 7,7, 3131 18,18 1515th gef.:found: 52,52, 9595 7,7, 3636 18,18 3939

Beispielexample

2-n-Propylamino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-n-Propylamino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers, das in Äthanol und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich und in Wasser unlöslich ist. Schmelzpunkt = 120°C (Kofier).The product is obtained in the form of a colorless crystalline powder which is dissolved in ethanol and in dilute hydrochloric acid is soluble and insoluble in water. Melting point = 120 ° C (Kofier).

Analyse:Analysis: CC. %% 66th H %H % NN % - % - 11 CC. 1%1% ber. :ber .: 49,49, 4444 66th ,97, 97 22,22 1818th 11 11 ,25, 25 gef.:found: 49,49, 5151 ,77, 77 22,22 4545 11 ,22, 22

195.M. - 9 -195.M. - 9 -

60 9808/105260 9808/1052

Beispiel 11Example 11

2-n-Butylamino-4-N-methylpiperazino-6-chlor-5-methylthiopyrimidin. 2-n -Butylamino-4-N-methylpiperazino-6-chloro-5-methylthiopyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form eines kristallinen Pulvers, das in Äthanol und verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich und in Wasser unlöslich ist. Schmelzpunkt = 87°C (Kofier).The product is obtained in the form of a crystalline powder which is soluble in ethanol and dilute hydrochloric acid and is insoluble in water. Melting point = 87 ° C (Kofier).

Analyse:Analysis: c % c % 9898 HH %% NN ,24, 24 ClCl %% ber.:ber .: 50,50, 1010 7,7, 2828 2121 ,40, 40 10,10, 7777 gef.:found: 51,51, 7,7, 2222nd 2121 10,10, 3737 Beispiel 12Example 12

2-(4'-Methoxy-phenylamino)^-N-methylpiperazino-ö-chlor-S-methylthio-pyrimidin. 2- (4'-Methoxyphenylamino) ^ - N -methylpiperazino-6-chloro-S-methylthio-pyrimidine.

Man erhält das Produkt in Form eines kristallinen Pulvers, das in Wasser unlöslich und in verdünnter Chlorwasserstoff· säure löslich ist. Schmelzpunkt = 1440C (Kofier).The product is obtained in the form of a crystalline powder which is insoluble in water and soluble in dilute hydrochloric acid. M.p. = 144 0 C (Kofler).

Analyse:Analysis: ber. :ber .: 5353 ,75, 75 5,5, 8O8O 18,18 4444 99 ,35, 35 88th ,43, 43 gef. :found : 5454 ,03, 03 5,5, 8080 18,18 3636 99 ,47, 47 88th ,60, 60

195.M.195.M.

" 10 -"10 -

609808/1052609808/1052

Toxikologische EigenschaftenToxicological properties

Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an. Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) auf oralem und intravenösem Wege ermittelt. Die DL50 wurden nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg., (1938), Seite 493) berechnet.The acute toxicities of the compounds according to the invention were increased. Mice of the strain CD1 (Charles River) determined by oral and intravenous routes. The DL 50 were calculated according to the cumulative method of JJReed and H.Muench (Am.J.Hyg., (1938), page 493).

Die erhaltenen DL__-Werte sind in der folgenden Tabelle ! zusammengestellt.The DL __ values obtained are in the following table! compiled.

Tabelle ITable I.

Produkt von BeispielProduct of example Akute Toxizitätacute toxicity an der Maus DL50 (mg/kg)on the mouse DL 50 (mg / kg) 11 i.v.i.v. p.o.p.o. 22 4646 etwa 200about 200 33 8989 etwa 600about 600 44th 8989 > 900> 900 55 8787 etwa 600about 600 66th 7070 > 900> 900 77th 8585 etwa 525about 525 88th unlöslichinsoluble atox.900atox.900 99 110110 etwa 400about 400 1010 unlöslichinsoluble etwa 600about 600 1111 6060 etwa 200about 200 1212th 9898 etwa 225about 225 8383 etwa 495about 495

195.M.195.M.

- 11 -- 11 -

609808/ 1052609808/1052

Die erfindungsgemäßen Produkte sind bei venöser und oraler Verabreichung an die Maus wenig toxisch, da ihre DL^Q-Wert zwischen 46 und 110 mg/kg (i.v.) und zwischen 200 und mehr als 900 mg/kg (p.o.) liegen.The products according to the invention are not very toxic when administered venously and orally to the mouse, since their DL ^ Q value between 46 and 110 mg / kg (IV) and between 200 and more than 900 mg / kg (p.o.).

Pharmakologische Eigenschaften
1. Antiemetische WirkungPharmacological properties
1. Antiemetic effect

Die antiemetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch orale Verabreichung nach dem Apomorphin-Erbrechenstest am Hund gemäß der Verfahrensweise von G.Chen und C.Ensor (J.Pharmacol.Exp.Therap.98 (1950) Seite 24) untersucht.The antiemetic properties of the compounds according to the invention are administered orally after the dog apomorphine vomiting test according to the procedure by G.Chen and C.Ensor (J.Pharmacol.Exp.Therap.98 (1950) Page 24) investigated.

In der folgenden Tabelle II sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.The results obtained are summarized in Table II below.

Tabelle IITable II

Produkt von BeispielProduct of example

Antiemetische Wirkung am Hund DE50 in mg/kg (p.o.)Antiemetic effect on dogs DE 50 in mg / kg (po)

1010

0,80 0,85 1,90 5 etwa 20.80 0.85 1.90 5 about 2

1,501.50

> 5> 5

> 5 0,16> 5 0.16

etwa 3about 3

195.M.195.M.

- 12 -- 12 -

10521052

Die Verbindung des Beispiels 10 erweist sich als stark gegen das Erbrechen wirkend.The compound of Example 10 is found to be strong against vomiting.

2. Neuroleptische Wirkung2. Neuroleptic effect

Die neuroleptischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Ratten des Stammes CD (Charles River) bei oraler Verabreichung mit Hilfe des Katalepsie-Tests nach S.Courvoisier, R.Ducrot und L.Julou (in Psychotropic Drugs, S.Garattini et V.Ghetti, Edit. Elsevier Publ.Co., Amsterdam, London, New-York, Princeton (1957) Seite 373) sowie an Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) bei oraler Verabreichung mit Hilfe des Traktions-Tests nach S.Courvoisier (Quart.Rev. Rsychiat.Neurol. 17 (1956) Seite 25) einerseits und mit Hilfe des Tests der spontanen Motilität andererseits nachgewiesen. .The neuroleptic effects of the compounds according to the invention were performed on rats of the CD strain (Charles River) after oral administration with the aid of the catalepsy test S.Courvoisier, R.Ducrot and L.Julou (in Psychotropic Drugs, S.Garattini et V. Ghetti, Edit. Elsevier Publ.Co., Amsterdam, London, New York, Princeton (1957) page 373) and on mice of the CD1 strain (Charles River) when administered orally Help of the traction test according to S. Courvoisier (Quart.Rev. Rsychiat.Neurol. 17 (1956) page 25) on the one hand and with help the spontaneous motility test, on the other hand. .

Diese letztere Technik besteht darin, die Bewegungen der Mäuse mit Hilfe eines Bodens mit Metallplatten zu zählen, der die Feststellung der spontanen Aktivität der Tiere während der ersten 5 Minuten nach ihrer Einführung in einen Meßkäfig ermöglicht. Die Produkte werden 60 Minuten vor der Messung verabreicht und man verwendet 10 Mäuse pro Dosis. Die Ergebnisse sind als DE- -Werte angegeben, die für die Dosis der Substanz stehen, die in der Lage ist, die mittlere Motilität der behandelten Tiere im Vergleich zu der Kontrollgruppe, die nur mit dem Verabreichungsverhikel behandelt worden ist, um 50% zu vermindern.This latter technique consists in counting the movements of the mice with the help of a floor with metal plates covering the Determination of the spontaneous activity of the animals during the first 5 minutes after their introduction into a measuring cage allows. The products are administered 60 minutes before the measurement and 10 mice are used per dose. The results are given as DE values, which stand for the dose of the substance that is capable of the mean motility of the treated Animals by 50% compared to the control group that was only treated with the administration vehicle to diminish.

In der folgenden Tabelle III sind die Ergebnisse hinsichtlich der neuroleptischen Wirkung angegeben,In the following Table III are the results regarding indicated the neuroleptic effect,

1-95.M. - 13 -1-95.M. - 13 -

603808/1052603808/1052

Tabelle IIITable III

Produktproduct Ratterat Mausmouse jj HypcüotilitätHypotility vonfrom ifetalepsieifetalepsy Traktions-Test jTraction test j DE50 (ingAg) P-o.DE 50 (ingAg) Po. Beispielexample DA50 (irgAg) Ρ·ο.DA 50 (irgAg) Ρ · ο. DA50 (mg/kg) Ρ·ο- ]DA 50 (mg / kg) Ρ · ο-] 2828 11 300300 100100 22 -- -- 220220 33 300300 >300> 300 80 I80 I. 44th 400400 210210 7070 55 >300> 300 >300> 300 2020th 66th 3333 4545 160160 77th -- -- 100100 88th -- -- 5050 99 -- -- 2525th 1010 >300> 300 -- 2020th 1111 -- -- 6060 1212th —- —-

Die Verbindung von Beispiel 6 erweist sich als aktivste Verbindung. The compound of Example 6 turns out to be the most active compound.

3. Analgetische Wirkung3. Analgesic effect

Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte wurden an Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) mit Hilfe des Tests untersucht, der auf durch Phenylbenzochinon hervorgerufenen Bauchschmerzkrämpfen beruht (E.Siegmund, R.Cadmus und G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 95 (1957) Seite 729).The analgesic properties of the products according to the invention were examined in mice of the CD1 strain (Charles River) using the test for phenylbenzoquinone-induced Abdominal pain cramps (E. Siegmund, R. Cadmus and G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 95 (1957) page 729).

195.M.195.M.

- 14 -- 14 -

609808/1052609808/1052

In der folgenden Tabelle IV sind die erhaltenen DA,-O-Werte angegeben. Die Verbindung des Beispiels 6 ist die aktivste Verbindung. 'The DA, - O values obtained are given in Table IV below. The connection of example 6 is the most active connection. '

Tabelle IVTable IV

Produkt von BeispielProduct of example

Phenylbenzochinontest an der Maus DA50 in mg/kg (p«o.)Phenylbenzoquinone test on the mouse DA 50 in mg / kg (p «o.)

1 2 31 2 3

> 100> 100

>100> 100

100100

44th 100100 55 8585 66th 3535 77th 400400 88th >1OO> 1OO ■ 9 .■ 9. 5555 1010 >400> 400 1111 100100 1212th > 35> 35

4. Antiserotoninmrkung4. Antiserotonin enhancement

Die Antiserotoninwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch orale Verabreichung an Ratten des Stammes CD ( Charles River ) gemäß der Serotoninpfotenödemtechnxk von W.Theobald und R.Doaenjoz {Arzneimittelforschung 8 (1958) Seite 18) und an Biäusen des Stammes CD1 (Charles River) mit Hilfe des "Kopfzuckungs"-Tests (Head-twitch) nach S.J.Corne, R.W.Pickering und B.T.Warner (Brit,J.Pharmacol. 2O {1963} Seite 106) bestiißnit. Die Antiserotoninwirkungen wurden auch 195.M. - 15 -The antiserotonin effects of the compounds of the invention were administered orally to rats of the CD strain (Charles River) according to the serotonin paw edema technique of W. Theobald and R.Doaenjoz {Drug Research 8 (1958) Page 18) and on bioses of tribe CD1 (Charles River) with Help of the "head-twitch" test according to S.J.Corne, R.W. Pickering and B.T.Warner (Brit, J. Pharmacol. 2O {1963} Page 106). The antiserotonin effects were also 195.M. - 15 -

durch venöse Verabreichung an das Meerschweinchen nach einer von H.Konzet und R.Rossler (Arch.Exp.Pathol.Pharmakol. 195 (1940) Seite 71) gegenüber durch Serotonin verursachten Bronchiospasmen ermittelt. Schließlich wurden in vitro die antagonistischen Wirkungen auf den Serotoninspasmus des isolierten Rattenuterus nach A.Fanchamps, W.Doepffner, H.Weidman und A.Cerletti (Schw.Med.Worsch. 90 (1960) Seite 1040) untersucht.by venous administration to the guinea pig according to one of H.Konzet and R.Rossler (Arch.Exp.Pathol.Pharmakol. 195 (1940) page 71) compared to bronchial spasms caused by serotonin. Finally, the in vitro Antagonistic effects on the serotonin spasm of the isolated rat uterus according to A. Fanchamps, W Doepffner, H. Weidman and A.Cerletti (Schw.Med.Worsch. 90 (1960) page 1040) examined.

In der folgenden Tabelle V sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.The results obtained are summarized in Table V below.

Tabelle VTable V

j Produktj product Ratte p.o.Rat p.o. Maus p.o. ιMouse p.o. ι MeerschweinGuinea pig IsolierterMore isolated von :
i Beispiel
ίfrom :
i example
ί durch Serotonin'
hervorgerufenes
Pfotenödemthrough serotonin '
evoked
Paw edema "Kopfzucken11 [
t
\ "Head shrug 11 [
t
\ chen i.v.
Serotonin-
bronchiospasmenchen iv
Serotonin
bronchial spasms Ratten
uterus
SerotoninRats
uterus
Serotonin DR50 in mg/kgDR 50 in mg / kg DA50 in mgAg !DA 50 in mgAg! DE50 in mgAgDE 50 in mgAg ! Ί! Ί >1OO> 1OO 20 j20 y 0,010.01 22 -- >1OO> 1OO 0,160.16 spasmus ι
CE50IiI mg/1
jspasm ι
CE 50 IiI mg / 1
j 33 -- 67 ;67; 0,300.30 0,020.02 >300> 300 2525th 0,050.05 0,600.60 55 etwa 300about 300 5555 0,180.18 0,050.05 66th 1717th 0,050.05 0,050.05 77th ^400^ 400 127127 -- 0,020.02 88th >100> 100 7070 > 0,1> 0.1 0,050.05 99 -- 8080 -- -- 1010 -- 1010 0,050.05 0,180.18 1111 >100> 100 1313th 0,100.10 -- 1212th 2727 0,900.90 0,050.05 0,010.01 0,130.13

195.M.195.M.

- 16 -- 16 -

609806/1052609806/1052

Die Verbindungen der Beispiele 1O, 11, 1, 4 und 6 zeigen insgesamt die stärksten Antiserotonineigenschaften.The compounds of Examples 10, 11, 1, 4 and 6 show overall the strongest antiserotonin properties.

5. Spasmolytische Wirkungen5. Spasmolytic Effects

Die spasmolytischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der Technik von R.Magnus
(Arch.Ges.Physiol. 102 (1904) Seite 123) gegenüber Spasmen
des isolierten Rattenzwölffingerdarms untersucht, die entweder mit Acetylcholin für die Neurotropenspasmolytika oder durch Bariumchlorid für die Muskolotropenspasmolytxka verursacht
wurden.The spasmolytic properties of the compounds according to the invention were determined using the technique of R. Magnus
(Arch.Ges.Physiol. 102 (1904) page 123) against spasms
of the isolated rat duodenum was investigated, caused either with acetylcholine for the neurotrophic spasmolytics or by barium chloride for the muscolotropic spasmolytxka
became.

In der folgenden Tabelle VI sind die beobachteten Ergebnisse zusammengestellt.The results observed are summarized in Table VI below.

Tabelle VITable VI

195.M.195.M.

Produkt von
BeispielProduct of
example Spasnolytische Wirkung auf
der Ratte (CE50 in mg/1)Spasnolytic effect on
of the rat (CE 50 in mg / 1) den isolierten Zwölffingerdarmthe isolated duodenum Durch Acetylcholin verur
sachte SpasmenCaused by acetylcholine
gentle spasms Durch Bariumchlorid verur
sachte SpasmenCaused by barium chloride
gentle spasms 11 1,601.60 1,001.00 22 > 10> 10 > 10> 10 33 0,700.70 0,250.25 44th 0,500.50 0,120.12 55 1,001.00 0,200.20 66th 0,200.20 0,170.17 88th 4,504.50 1,701.70 1010 9,009.00 0,200.20 1111 1,201.20 0,300.30 1212th 5,505.50 —-

- 17- 17th

Die erfindungsgemäßen Produkte üben insbesondere spasmolytische Wirkungen vom muskolotropen Typ aus. Die wirksamsten Verbindungen sind die der Beispiele 4, 6, 5, 3 und 10.The products according to the invention are particularly spasmolytic Effects of the muscolotropic type. The most effective compounds are those of Examples 4, 6, 5, 3 and 10.

Therapeutische Verwendung.Therapeutic use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc.bei folgenden Indikationen in der Humantherapie angewandt werden: Erbrechen, überkeit, Migränen jeglichen Ursprungs, Krämpfe des Verdauungsapparats und andere Krämpfe. Sie können auch als psychotrope, analgetische, Antiserotonin- und spasmolytische Mittel eingesetzt werden.The compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts can be in the form of tablets, capsules, Gel beads, suppositories, drinkable or injectable Solutions etc. are used in human therapy for the following indications: vomiting, nausea, migraines, any Origin, digestive spasms and other spasms. They can also be used as psychotropic, analgesic, Antiserotonin and spasmolytic agents are used.

Sie können in Abhängigkeit von der Verabreichungsform und in Verbindungen in Einheitsdosierungen zwischen 10 und 500 mg und täglich in Mengen zwischen 50 und 2500 mg verabreicht werden.Depending on the form of administration and in compounds, they can be used in unit doses between 10 and 500 mg and administered daily in amounts between 50 and 2500 mg.

195.M. - 18 -195.M. - 18 -

609808/1052609808/1052

Claims (2)

PatentansprücheClaims 1. Piperazino-pyrimidin-Verbindungen gemäß dem Hauptpatent1. Piperazino-pyrimidine compounds according to the main patent (Patentanmeldung P 23 42 88O.O),(Patent application P 23 42 88O.O), dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel IIcharacterized in that they have the following general formula II (ID(ID entsprechen, in dercorrespond in the Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,Z is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R^ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe undR ^ is a hydrogen atom, a methyl group or a Ethyl group and 1*2 eine geradkettige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Hydroxyäthylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine p-Methoxyphenylgruppe 1 * 2 is a straight-chain alkyl group with 3 to 6 carbon atoms, an allyl group, a hydroxyethyl group, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms, a benzyl group or a p-methoxyphenyl group bedeuten, wobei der Rest -NR-R2 auch eine Morpholinogruppe darstellen kann.mean, where the radical -NR-R 2 can also represent a morpholino group. 195.M. - 19 -195.M. - 19 - 609808/1052609808/1052 2. Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem Salz einer derartigen Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure und üblichen pharmazeutisch inerten Bindemitteln, Trägermaterialien oder Hilfsstoffen bestehen,2. Medicines having an effect on the central nervous system, characterized in that they from a compound according to claim 1 or a salt of such a compound with a pharmaceutically acceptable one Acid and usual pharmaceutically inert binders, carrier materials or auxiliary substances, 609808/1052609808/1052
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