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Verfahren zur Herstellung von Trimethylchinonen Trimethylohinon ist
ein vielfältig gebrauchtes Zwischenprodukt.
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Von besonderer Bedeutung ist das daraus herstellbare Trimethylhydrochinon,
eine Schlüsselsubstanz zur Herstellung von «-Tocopherolacetat. Dieses wird bekanntlich
durch saure Kondensation dieses liydrochinons mit Phytol oder Isophytol gewonnen.
Da der Bedarf an Vitamin E in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, hat es
auch nicht an Versuchen gefehlt, das aromatische Teilstück dieses Wirkstoffes technisch
einfach und billig herzustellen. In der Literatur ist vielfältig über solche Synthesen
berichtet worden. In jedem zelle bildet die Oxidation von 2,3,6-oder 2,3,5-Trimethylphenol
einen wesentlichen Schritt dieser Synthese. So ist versucht worden, diese Oxidation
mit katalytisch angeregtem Sauerstoff, mit In202, Persäuren und auf elektrolytischem
Wege durchzuführen. Es ist ferner vorgeschlagen worden, als Zwischenprodukt ein
4-Iialogentrimethylphenol zu verenden und dieses zu oxidieren.
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Alle bekannten Verfahren werden jedoch den inzwischen gestiegenen
Ansprechen in Bezug auf kleinheit der Endprodukte und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens
sowie einfache technische Handhabung nicht voll gerecht.
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Der vorliegenden Erfindung lag also die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftlich
und technisch einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von sehr reinem Trimethylchinon
zu entwickeln.
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Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß die Ueberführung von Trimethylpllenol
in ein 4-Chlortrimethylphenol mit hilfe von unterchloriger Säure, vorzugsweise hergestellt
aus Chlor unü Wasserstoffperoxid, vorgenommen wir0 und daß für die Oxidation des
erhaltenen Iialogenierungsproduktes zum Trimethylchinon Wasserstoffperoxid verwendet
wird.
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Das neue Verfahren fithrt zu einem besonders reinen Endprodukt in
sehr hoher Ausbeute. Durch Isolierung und gegebenenfalls zusätzliche Reinigung des
als Zwischenprodukt anfallenden 4-Chlortrimethylphenols kann eine weitere Ausschaltung
von unerwünschten Nebenprodukten bewerkstelligt werden. Außerdem ist das Verfahren
besonders umwreltfreundlich, da praktisch keine Belastung durch Abluft oder Abwasser
entsteht.
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Die Vorteile, die sich bei Verwendung eines 4-Ilalogentrimethylphenols
als Zwischenprodukt ergeben, sind in der DT-OS 2 332 704 geschildert. Das dort angegebene
Halogenierungsverfahren (Einwirkung der Halogene in organischen Lösungsmitteln,
insbesondere Tetraelllorlcolllenstoff) führt jedoch zu keinem reinen Endprodukt.
Deshalb ist wohl auch vorgeschlagen worden, noch verschiedene Katalysatoren zuzusetzen,
die die Selektivität dieser iialogenierungsstufe erhöhen sollen.
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Aber auch auf diese Weise ist noch kein wirklich reines Proedukt erhältlich.
So wird zum Beispiel als 4-Chlortrimethylphenol ein Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 79,5° bis 80,50 angegeben, während tlas reine, nach der vorliegenden Erfindung
hergestellte 4-Chlortrimethylphenol bei 95° bis 96° schmilzt.
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In dem bei der Chlorierung mit Chlor in CCl4 anfallenden Proedukt
wurde zum Beispiel ein Tetrachlorprodukt mit einem Schmelzpunkt von 120° identifiziert,
während weiters ölige Nebenprodukte ni< ht weiter untersucht wurden.
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Es ist überraschend, daß durch die Chlorierung mit Hilfe von unterohloriger
Saure, insbesondere wenn diese in statu nascendi einwirkt und aus Chlor und Wasserstoffperoxid
hergestellt wurde, eine derart einzigartige selektive Chlorierung in 4-Stellung
erfolgt. Das ist umso erstaunlicher, als zum Beispiel die Chlorierung von Trimethylphenol
mit Bleichlauge (Alkalihypochlorit) zur Bildung von Polyphenoläthern führt und kein
reines Endprodukt ergibt.
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Es war ferner nach der genannten OS 2 332 704 bekannt, das so erhaltene
Halogenierungsprodukt durch Oxidation in das zugehörige Trimethyl-p-benzochinon
zu überführen. Als Oxidationsmittel werden Chromsäure, Salpetersure, Permangansäure
oder Peroxide vorgeschlagen. In den Beispielen wird jedoch nur Salpetersäure und
Chromsäure verwendet. Diese Oxidationsmittel besitzen jedoch insbesondere im IIinblick
auf die Abwasserbelastung erhebliche Nachteile.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt nun den Vorzug, daß mit dem
gleichen, umweltfreundlichen Reaktionsmittel sowohl die Halogenierung als auch die
Oxidation mit besonderem Vorteil durchgefährt werden kann. Diese Lösung ist bisher
weder gefunden no<h nahegelegt wordeii, obwohl auf diesem Gebiet zahlreiche Publikationen
erschienen sind und viele Versuche zur Verfahrensverbesserung unternommen worden
sind. Auch das
in der DT-OS 2 221 024 beschriebene Verfahren, bei
dem 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenol unter Sanerstoffbegasung oxidiert wird, besitzt
die oben geschilderten Nachteile. Es sind molare Mengon eines Kupferkatalysators
erforderlich. Die Aufarbeitung erfolgt durch wiederholte Extraktion mit Tetrachlorkohlenstoff,
der unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Riickstand siedet nach Reaktifkation
bei 700 bis 800/0,5 Torr. Da Trimethylchinone sehr temperaturempfindlich sind und
bei diesen Temperaturen bereits kondensieren, tritt sehr leicht eine Verfärbung
und damit Wertminderung des Endproduktes ein.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden demgegenüber die Extraktion,
die Wasserdampfdestillation und die Rektifikation sowie erhebliche Mengen an Lösungsmittel
eingespart.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstcllung von
Trimethylchinonen (lurch lialogenierung von Trimethylpiienolen zu 4-1Ialogentrimethylpllenolerl
und anschließende Oxidation mit einem Peroxid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man Trimethylphenole durch Behandlung mit un@ erchloriger Säure selektiv in 4-Chlortrimethylphenole
überführt und/oder die Oxidation des 4-Chlortrimethylphenols mit Wasserstoffperoxid
durchführt.
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Die Chlorierung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50° und
85° durchgeführt. HCl und H2O2 werden zur Bildung der unterchlorigen Saure in etwa
molaren Mengen eingesetzt.
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Vorzugsweise wird hierbei wässerige Salzsäure in Konzen trationen
von 20 % bis 30 % und etwa 30 %iges I1202 verwendet. Die Temperaturen werden zweckmäßig
durch langsames Zugeben von I1202 und gegebenenfalls zusätzliche Kühlung im bevorzugten
Bereich gehalten. Die Konzentration an H202 sollte möglichst klein gehalten werden,
damit eine größere
Konzentration an Salzsäure vermieden wird und
HOCl das allein chlorierende Agenz bleibt. Bei den bevorzugten Temperaturen dieser
Reaktionsstufe ist gewährleistet, daß die sich bildende unterchlorige Säure möglichst
schnell verbraucht wird und vorzugsweise in statu nascendi reagiert.
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Das nach dem Abkiihlen des Reaktionsgemisches erhaltene kristallisierte
4-Chlortrimethylphenol fällt in hoher Ausbeute an und kann gegebenenfalls, um auch
extremen Ileinheitsanfor(lerungen genügen zu können, vor der Oxidation weiter gereinigt
werden, z. 13. durch Umkristallisation. Selbstverständilich ist es aber auch möglich,
dieses Produkt ohne Isolierung in die nachfolgende Oxidation einzusetzen. Zur Erzielung
sehr hoher Reinheitsgrade ist allerdings eine Isolierung im allgemeinen zweckmäßig.
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Die Oxidation selbst erfolgt auch hier wieder durch langsame Zugabe
von Wasserstoffperoxid, vorzugsweise in orm einer etwa 30 eigen wässerigen Lösung.
Durch die Geschvindigkeit der Zugabe und/oder zusitzliche Kiihlung wird auch hier
die Temperatur zwischen etwa 50° und 85°, vorzugsweise etwa 700, gehalten. Als Lösungsmittel
fiir diese Reaktionstufe kommen grundsätzlich alle in Frage, die in homogener Phase
die Oxidation erleichtern und die mit dem Trimethylehinon nicht in Reaktion treten.
Besonders bevorzugt sind Eisessig und Aceton, Das Reaktionsgemisch verfärbt sich
im Verlauf der Reaktion von orangerot über rot nach hellgelb. Das Lösungsmittel
wird dann entfernt und man erhält das gewünschte Trimethylchinon in orm orange roter
Kristalle in sehr hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit.
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l)as nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Trimethylchinon
kann dann in jiblicher Weise in das cntsprechende Hydrochinon überführt werden.
Daraus wird dann im großtecllnischen Maßstabe Vitamin E hergestellt. Somit stellt
das erfindungsgemäße Verfahren einen erhebliegen technischen Fortschritt auf dem
Gebiet der Vitamin E-Synthese dar und ermöglicht, die immer mehr steigenden Reinheitsforderungen
für Arzneimittel zu erfüllen.
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Beispiel a) 136 g 2,3,6-Trimethylphenol werden in 400 ml 25 %iger
Salzsäure suspendiert und durch Zugabe von 200 ml Methanol gelöst.
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Die Die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 35 C gebracht.
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Dann werden langsam 112 g 30 %iger H2O2 eingetragen. Die Innentomperatur
sollte dabei etwa 85°C nicht überschreiten.
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Nach dem Abkühlen kristallisieren 161 g (95 % d. Th.) an 4-Chlor-2,3,6-t
rime t hy Iplienol aus.
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b) 161 g 4-Chlortrimethylphenol werden in 400 ml Eisessig gelöst.
Nach Erwärmen auf etwa 350 L werden 112 g H2O2 (30 %ig) langsam eingetragen. Die
Temperatur wird durch Kühlung bei etwa 700 gehalten. Das Raktionsgemisch verfärbt
sich von orangerot über rot nach hellgelb. Der Eisessig wird abdestilliert. Man
erhält 135 g (90 % d. Th.) 2,3,6-Trimethylchinon als orangerote Kristalle.