DE2446588A1

DE2446588A1 - Verfahren zur herstellung von 6- demethyl-6-deoxy-6-methylen-tetracyclinen

Info

Publication number: DE2446588A1
Application number: DE19742446588
Authority: DE
Inventors: Gino Cotti
Original assignee: Ankerfarm SpA
Current assignee: Glaxochem SpA
Priority date: 1973-09-28
Filing date: 1974-09-30
Publication date: 1975-04-03
Also published as: US3962330A; ZA746121B; AU7381574A; FR2246537B1; NO743491L; SE7412217L; AT337893B; CA1118770A; DK501474A; FR2246537A1; JPS5062969A; IL45740A0; NL7412763A; ATA776474A; BE820475A; ES430510A1

Description

Ankerfarm S.p.A. Cinisello Balsamo (Mailand) / Italien

Verfahren zur Herstellung von o-Demethyl-ö-deoxy-6-methylen-tetracyclinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ö-Demethyl-o-deoxy-ö-methylen-tetracyclinen durch Dehalogenierung der entsprechenden lla-Halogen-^-demethyl-o-deoxy-ö-methylen-tetracyclinen.

Dae erfindungsgemäße Verfahren besteht insbesondere in der reduktiven Dehalogenierung durch die Benutzung eines tertiären Phosphins, Arsins oder Stibins in einem inerten Lösungsmittel bei entsprechenden Reaktionsbedingungen.

Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I

Y CHo R

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in der

X = Halogen,

R=H, OH, -0-CO-R¹ (R¹ = eine Alkylgruppe mit 1 bis

6 C-Atomen) und
Y = H, Halogen bedeutet,

oder ausgehend von deren Salzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren oder ausgehend von den Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Salzen mehrwertiger Metalle, erhält man die entsprechenden 6-Methylen-tetracycline der allgemeinen Formel II

CH₃

Y CH₂ R

II

CONH.

OH 0 OH 0

in der Y und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannte Antibiotika, die eine beachtliche Aktivität gegen viele Krankheitserreger haben. In GB-PS 951 663 und 995 031, US-PS 2 981 686 und DT-PS 2 037 292 sind Verfahren zu ihrer Herstellung unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie Natriumhydrogensulfit, Zinkstaub in saurem Medium und Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren beschrieben. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Verwendung von tertiären Phosphinen, Arsinen oder Stibinen in geeigneten Reaktionsbedingungen, um das Halogen in der lla-Stellung reduktiv zu entfernen.

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Besonders geeignet ist Triphenylphosphin, das nach dem Schema

CH₃OH .

I + Ph_xP ^ II + Ph,PO ,

* -CH₃X ^D

wobei X ein Halogen bedeutet, reagiert.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der Gruppe der Tetracycline mit der allgemeinen Formel I und eine stöchiometrische Menge eines tertiären Phosphine, Arsins oder Stibine in einem geeigneten Lösungsmittel bei geeigneten Temperaturen und Konzentrationen für eine Zeitdauer miteinander in Kontakt gebracht, die ausreicht, um eine völlige Umwandlung in die entsprechende Verbindung der Formel II zu erzielen.

Zur Trennung der o-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-tetracycline von der Reaktionslösung bedient man sich bekannter Methoden.

Geeignete Lösungsmittel sind die mono- oder polyhydroxylierten Alkohole mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und ihre Mischungen mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N'-Dimethylformamid und Aceton.

Die Reaktionsgeschwindigkeit und das Ausmaß der Umwandlung hängt von der Temperatur ab. Bei Temperaturen unter 20⁰C ist die Reaktion äußerst langsam, während Temperaturen über 8O⁰C die Zersetzung der Ausgangssubstanz bewirken " können. Die bevorzugten Temperaturen liegen zwischen 20⁰C und 8O⁰C.

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Die für die komplette Umwandlung erforderliche Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab, beträgt aber im allgemeinen zwischen 30 und 60 Minuten.

Die Reaktion wird in einem inerten Gas durchgeführt, um die Anwesenheit von Sauerstoff auszuschließen, der das Triphenylphosphin in das inaktive Triphenylphosphinoxid umwandeln könnte.

Die optimale Menge des Triphenylphosphin ist 1 Mol pro Mol Tetracyclin. Geringere Mengen führen zu einer unvollständigen Umsetzung, während größere Mengen keine Vorteile bieten. Die erhaltenen o-Demethyl-ö-deoxy-o-methylentetracycline können als Hydrochloride mit ausgezeichneten analytischen Eigenschaften direkt aus der rohen Reaktionsmischung kristallisiert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, beschränken sie jedoch nicht.

Beispiel 1

¹IO,5 g Triphenylphosphin wurden zu 100 g lla-Chlor-6-demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclin-p-toluolsulfonat in 950 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wurde auf 60°C erhitzt, 30 Minuten lang gerührt und dann bei vermindertem Druck auf 250 ml eingeengt. Dann wurden 250 ml Aceton und 100 ml 37 ?-ige Salzsäure zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei 6O⁰C gehalten. Nach langsamem Abkühlen auf 10 bis 15°C wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 1O°C getrocknet. Man erhielt 61,5 g ö-Demethyl-ö-deoxy-o-methylen^-oxytetracyclin mit einer spektrophotometrischen Reinheit von 98 %.

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Beispiel 2

Zu 20,8 g lla-Chlor-ö-demethyl-G-deoxy-G-methylen-S-oxytetracyclinhydrofluorid in einer Mischung von 50 ml Methanol und 50 ml Aceton wurden 11 g Triphenylphosphin gegeben und die Mischung auf 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten ließ man die Mischung auf 20°C abkühlen und gab 30 ml 37 56-ige Salzsäure zu, erhitzte dann auf 50⁰C und ließ nach 60 Minuten langsam auf 15 bis 20⁰C abkühlen. Man filtrierte dann und wusch den Rückstand mit Aceton.

Das bei 50⁰C im Vakuum getrocknete Produkt wog 16,1 g und hatte eine spektrophotometrische Reinheit von 98,5 %·

Beispiel 3

Zu 8 g wasserfreiem lla-Brom-o-demethyl-o-deoxy-ö-methylen-5-oxytetracyclin, gelöst in 80 ml THF und 20 ml Methanol wurden 4 g Triphenylphosphin zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei MO⁰C gehalten. Es wurde gefunden, daß nach dieser Zeitdauer eine nahezu vollständige Umwandlung in ö-Demethyl-ö-deoxy-o-methylen-S-oxytetracyclin erfolgt war.

Beispiel 4

4,88 g lla-Fluor-o-demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-S-oxytetracyclinhydrofluorid wurden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt. Man erhielt 4,1 g ö-Demethyl-ö-deoxy-ömethylen-5-oxytetracyclinhydrochlorid mit einer spektrophotometrischen Reinheit (assay value) von 97,5 £.

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Beispiel 5

69,2 g lla~Chlor-6-demethyl-6-deoxy-6-methylen-5~ acetoxytetracyclinmesylat wurden mit 26,2 g Triphenylphosphin in kochendem Methanol behandelt. Die vollständige Umwandlung war nach 30 Minuten eingetreten.

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Claims

Paten tansprüche

/ 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylen-tetracyclinen der allgemeinen Formel

II

OH 0

worin

Y=H oder Halogen,

R=H, OH, -0-CO-R¹ und

R¹ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man lla-Halogenö-demethyl-ö-deoxy-o-methylen-tetracycline der allgemeinen Formel .

OH

in der Y, R und R¹ die obengenannten Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, in polaren Lösungsmitteln, wie mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffen mit

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1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und deren Mischungen mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N¹-Dimethylformamid oder Aceton, bei Temperaturen zwischen 10°C und 90°C. vorzugsweise zwischen 50°C und 70⁰C, für eine Zeitdauer von zwischen 5 und 80 Minuten, vorzugsweise zwischen 20 und 60 Minuten, mit tertiären Phosphinen, Arsinen oder Stibinen reduktiv dehalogeniert.
2. Verfahren nach Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Triphenylphosphin verwendet wird.

Für: Ankerfarm S.p.A.

Cinisello Baleamo/KMailand) / Italien

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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