DE2435898A1 - Tetrahydroxycyclohexanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Tetrahydroxycyclohexanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2435898A1
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Frederic Peter Hauck
Joseph Edward Sundeen
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, New Jersey (V.St.A.)
" Tetrahydroxycyclohexanderivate, Verfahren zu ihrer Herstel- -. lung und Arzneimittel "
Priorität: 30. Juli 1973, V.St.A., Nr. 383 642
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Spezielle Beispiele für die Gruppe Y in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende Gruppen:
'CH.
CH-
,C2H5
-CH9NV
CH-
CH2-(O
C3H7
-C3H7
-CH,
-CH.
509807/ 1 209
CH-
-CH^CH.
CH-
CH-R i
CH-
:h. CH-
-CH2CH2CHN
CH,
-CH
,
CH-
-CH0CH-/ \a
CH0CH-/ Vn-(CH- 2. 2\ /
-CH-: -CH
I
CH-
CH3
,CH-
-CH2-N-CH2CH2Ni
'CH-
-CH
CH.
I
-CH
L J
VN^
CH2CH2CH3
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CH
/-C2H5 -CH0CHCHCH9N^ CH2CHCH2
U2 5
1 2 "3 4
Die Reste R , R , R und R können gleich oder verschieden sein.
Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butanoyl-, Isobutanoyl-, tert.-Butanoyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Trifluoracetyl-, 2-Brompropionyl-, 3-Brompropionyl-, 2-Chlorpropionyl-, 3-Chlorpropionyl-, 2,3-Dibrompropionyl-, 2,3-Dichlort)utanoyl-, Methoxycarbonyl-, ^ Äthoxycarbonyl-;, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, PjTrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, 2-Aminoacetyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobutanoyl-, Dimethylaminoacetyl-, Diäthylaminopropionyl-,· Dimethylaminobutanoyl-, Diisopropylarainoacetyl-, 2-, 3- und 4-Pyridylcarbonylgruppe. Spezielle Beispiele für die
7 8
Reste R' und R sind Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
7 Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppen. R und R können zusammen auch eine Trimethylen-, Tetrainethylen- oder
Pentamethylengruppe bilden. R^ kann ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Neopentyl-, Isoamyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl- oder 2-Äthylbutylgruppe sein.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
_ 509807/ 1209
Y Birch-Reduktion ,
, \ 1) H0O0 in /ifcOOH (II) ' 2 2 ^/
2) Hydrolyse
(III )
OH OH
OR2 OR1
-R
R"
OH OH
(IV)
OR OR
Y, R1, R2, R3, .R^» R7, R8 und R9 haben die vorstehend angegebene Bedeutung oder Y ist ein ungesättigter Vorläufer von Y.
Die aromatische Verbindung der allgemeinen Formel II wird durch Birch-Reduktion in die Cyclohexadienylverbindung der allgemeinen Formel III überführt. Die Birch-Reduktion wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak, einer Protonen liefernden Verbindung, wie einem niederen aliphatischen Alkohol und Diäthyläther durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird durch Umsetzen mit überschüssigem Wasserstoffperoxid und Ameisensäure bei Raumtemperatur und unter Kühlung zum Tetrol der allgemeinen Formel IV oxidiert. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit einer Base alkalisch gemacht. Das Tetrol der allgemeinen Formel IV wird durch Umsetzen mit dem entsprechenden Veresterungsmittel und unter Kühlung in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann eine Lösung des substituierten Cyclohexadiens der allgemeinen Formel III (0,1 Mol) in etwa 150 ml einer Carbonsäure gelöst und in der Kälte anteilsweise mit etwa 1 Äquivalent einer starken Säure mit einem nicht-teilnehmenden Anion , das ein Epoxid nicht öffnet, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, behandelt werden. Die erhaltene Lösung des Salzes wird bei Temperaturen von etwa 10 bis 200C mit mindestens etwa 2 Äquivalenten einer der verwendeten Carbonsäure entsprechenden Persäure bei Temperaturen bis zu etwa 35 bis 400C behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 30 bis 55°C gerührt, anschließend in Eis abgekühlt , und langsam mit Diäthyläther verdünnt. Hierbei fällt das Salz des partiell acylierten Tetrols als Öl aus. Das Produkt wird mit Äther gewaschen, in einem Trockeneis-Acetonbad auf etwa -3O0C abgekühlt und mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid und hierauf mit einer geringen Menge einer Säure mit einem nicht-teilnehmenden Anion, das ein Epoxid nicht öffnet, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, behandelt. Nach etwa 1-stündiger Umsetzung bei Temperaturen von etwa -30 bis -15°C wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Temperaturen von -15 bis 00C stehengelassen. Hierauf wird überschüssiges Acylierungsmittel bei Temperaturen von etwa -10 bis O0C durch Zusatz von überschüssigem Methanol in den entsprechenden Methylester überführt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in kalte konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen. Aus der Lösung wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlormethanextrakt eingedampft. Das Produkt wird anschließend durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
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Die Erfindung betrifft auch die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III und IV sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1.2~trans-4,5-trans-1-A-(Dimethvlamino)-butvl/-2-methyl-1,2.4, 5-cvclohexantetrol-tetraacetat
Aus 300 g (1,9 Mol) Dimethylarainopropylchlorid-hydrochlorid werden durch Behandlung mit festem Natriumcarbonat etwa 200 ml der freien Base erhalten. Die Flüssigkeit wird 30 Minuten über , Natriumcarbonat getrocknet, sodann mit der dreifachen Volumenmenge Diäthyläther versetzt und filtriert.
36 g (1,5 Grammatome) Magnesiumspäne werden in einem 5 Liter fassenden Kolben vorgelegt. Die Luft in dem Kolben wird durch Stickstoff verdrängt. Sodann werden 100 ml Diäthyläther und 5 ml Methyljodid zugegeben. Sobald die Reaktion abgeklungen ist, wird die Lösung des Dimethylaminopropylchlorids in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch kräftig unter Rückfluß kocht. Dies erfordert 45 Minuten. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 100 g (0,83 Mol) o-Tolualdehyd in 400 ml Diäthyläther in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß das Gemisch kräftig unter Rückfluß kocht. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde gerührt und hierauf mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt, bis sich ein Granulat bildet. Die weitere Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung verursacht nur ein geringes Rückflußkochen. Die Salze werden abfil-_j
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Γ . Π
triert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute 96 g (60 % d. Th.) 2-/(4-Dimethylamino-i-hydroxy) -1-butyl/-toluol. Die Verbindung zeigt keine Carbonylabsorption im IR-Absorptionsspektrum·
96 g (0,5 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 800 ml Eisessig gelöst und mit 300 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1 Liter Wasser aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert und die wäßrige Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Danach wird die alkalische Lösung mit Dichlormethan extrahiert, der Dichlormethanextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 400 ml Diäthyläther gelöst und mit 2,5 Liter flüssigem Ammoniak versetzt. In die Lösung werden innerhalb 40 Minuten 50 g Lithium eingetragen. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt. Sodann wird innerhalb 2 Stunden wasserfreies Äthanol zugegeben, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Hierauf wird das Ammoniak auf einem Wasserbad abgedampft und der Rückstand unter Eiskühlung mit Wasser und Diäthyläther versetzt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 77 g (87 % d. Th.) - Dimethylamino)-1-butyl/-2-methyl-3,6-dihydrobenzol.
77 g (0,44 Mol) der erhaltenen Verbindung werden in 1,5 Liter 88prozentiger Ameisensäure gelöst und innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur von höchstens 350C und unter Kühlung mit 100 ml
30prozentiger V/asserstoffperoxidlösung versetzt. Danach wird die L
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Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 500 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 1 Liter 95prozentigem Äthanol gelöst, mit 20prozentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht und 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2,5 Liter Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol aufgekocht und von Wasser durch azeotrope Destillation mit Benzol befreit. Danach wird der Rückstand in 1,5 Liter Benzol in der Kälte stehengelassen« Der Überstand wird abgegossen und der Rückstand (50 g) an "> 800 g basischem· Aluminiumoxid der Aktivität IV mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Bei Verwendung von 2,5 Liter Chloroform werden 10 g Produkt eluiert. Die nächsten vier Fraktionen in 5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform ergeben 38 g (34*% d. Th.) Tetrol als Öl. Das Produkt ist im Dünnschi chtchromatogramm einheitlich.
^»5 g (0,017 Mol) des Tetrols werden in 100 ml Essigsäureanhy-. drid und 2 ml Essigsäure gelöst, in einem Trockeneis-Acetonbad
■ gekühlt und mit 3 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 15 bis 18-stündigem Stehen bei -15°C werden 60 ml Methanol innerhalb 30 Minuten unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad zugegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von
, Eis, Diäthyläther und Ammoniak gegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mehrmals unter Zusatz von Benzol zur Trockene eingedampft. Als Rückstand verbleibt rohes, festes
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Tetraacetat. Der Feststoff wird in 150 ml heißem Hexan gelöst, mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 2-stündigem Stehen werden die Kristalle abfiltriert und 20 Stunden über Phosphorpentoxid und Paraffin bei 60°C/0,1 Torr getrocknet. Ausbeute 3,7 g (50 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 90 bis 930C
Beispiel 2
1,2-trans-4,5-trans-1-A-(Dimethylamino)-butyl7-2-methyl-1,2,4, 5-cyclohexantetrol
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte ölige Tetrol kristallisiert "> beim Stehen über Acetonitril. 3,5 g des Produkts werden in 100 ml Methanol und 150 ml heißem Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf ein Volumen von 80 ml auf einem Dampfbad eingedampft. Nach dem Abkühlen und Animpfen mit kristallinem Tetrol werden nach24 Stunden 1,3 g der Titelverbindung vom F. 141 bis 1430C erhalten.
Beispiel 3
1t2-trans-4,5-trans-1-/3-(Dimethylamino)-propyl7-2-methyl-1, 2, 4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Eine Lösung von 25 g (0,19 Mol) o-Methylacetophenon in einem Ge- * misch aus 55 ml Benzol und 55 ml Nitrobenzol (J. Org. Chem., Bd. 10 (1945), S. 259) wird mit 11 g (0,38 Mol^ Paraformaldehyd, 16 g (0,2 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 0,75 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei gleichzeitig Wasser mit einem Wasserabscheider abgetrennt wird. Es werden 6 ml Wasser isoliert. Die entstandene kläre gelbe Lösung wird abgekühlt und die feste Mas-_j
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se mit Benzol digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 41 g (99 % d. Th.) des Hydrochlorids der Mannich-Base.
Die erhaltenen Kristalle werden in 200 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung zweimal mit Di chlorine than extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden verworfen. Sodann wird die wäßrige Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird durch ein Papierfilter filtriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleiben 38 g der freien Base, die noch etwas Benzol enthält. Der Rückstand wird in 250 ml Diäthyläther gelöst und innerhalb 5 Minuten in eine Lösung von 2,0 g Lithiumaluminiurahydrid in 200 ml Diäthyläther gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, bis eine weiße Färbung auftritt', filtriert und der FiIt er rückstand-mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden eingedampft. Es hinterbleibt der Alkohol als Öl. Das Öl wird in 600 ml Eisessig gelöst, mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt ein Öl, das in 500 ml Wasser gelöst und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht wird. Das Gemisch wird mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Benzol versetzt und die Lösung eingedampft. Es hinterbleiben 26 g (79 % d. Th.) des ungesättigten Amins.
26 g (0,15 Mol) des Amins werden in 350 ml Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird filtriert und in 1,5 Liter flüssiges Ammo-
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niak gegeben. Sodann wird die Lösung innerhalb 15 Minuten mit 27 g (3,9 Grammatome) Lithium in Bandform versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann durch Zusatz von wasserfreiem Äthanol innerhalb 2 Stunden entfärbt. Danach wird das Ammoniak innerhalb eines Zeitraums von 16 bis 18 Stunden verdampft. Der Rückstand wird unter Eiskühluhg mit 1 Liter Wasser versetzt und das Gemisch mit 1,5 Liter Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 22 g (83 % d. Th.) 3,6-Dihydro-2-methyldimethylaminopropylbenzol.
22 g (0,12 Mol) des Diens in 800 ml 97prozentiger Ameisensäure werden bei einer Temperatur von 35 bis 400C tropfenweise mit 50 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung (0,44 Mol) versetzt. Nach 16- bis 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser auf 2 Liter verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml Äthanol versetzt und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 1,5 Liter Diäthyläther und 0,5 Liter Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit 300 ml Benzol versetzt und eingedampft. Es werden 14 g rohes Tetrol erhalten. Das Produkt wird an 200 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV mit 600 ml Chloroform und sodann mit 5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 5,3 g (17 % d. Th.) Tetrol, das im Dünnschichtchromatogramm einheitlich ist.
J S09807/1209
2,2 g (0,009 Mol) des Tetrols in 100 ml Essigsäureanhydrid werden in einem Trodkeneis-Acetonbad abgekühlt, mit 2 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt und sodann innerhalb 15 bis 18 Stunden auf -15°C erwärmen gelassen. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung mit Trockeneis und Aceton innerhalb 30 Minuten mit 70 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Ammoniaklösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Benzol versetzt und eingedampft. Ausbeute 3,7 g (100 % d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus 125 ml Hexan und Behandlung mit Aktivkohle werden nach 15 bis 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur und 5stündigem Trocknen über Phosphorpentoxid und Paraffin bei 80°C/0,1 Torr 1,8 g des Tetraacetats von F. 110 bis 112°C erhalten.
Beispiel 4
1«2-trans-4,5-trans-1-//Z2-(Dimethvlamino)-athylZ-methylamino/-methyl/-2-methyl-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat Eine Lösung von 25 g (0,245 Mol) 93prozentigem Trimethyläthylendiamin in 100 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit einer Lösung von 38 g (0,245 Mol) o-Toluylsäurechlorid in 300 ml Benzol versetzt. Nach 60-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Kristalle werden in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 1000C unter vermindertem Druck erhitzt. Ausbeute 44 g (81 % d.
509807/1209 J
Th.) N-/~(2-Dimethylamino) -athylZ-N-methyl-o-toluamid.
44 g (0,2 MoI) des Toluamids werden mit 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in Ί Liter Diäthyläther reduziert. Ausbeute 40 g (97 % d. Th.) 2-/Z/2-(Dimethylamino)-äthy^-methylamino/-methyl/-toluol.
Eine Lösung von 40 g (0,194 Mol) des Amins in 100 ml Äther wird mit 2,5 Liter flüssigem Ammoniak versetzt. Unter Rühren werden innerhalb 30 Minuten 35 g (5 Grammatome) Lithium eingetragen. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und sodann mit was-, serfreiem Äthanol versetzt, bis das Reaktionsgemisch farblos · ist. Hierauf wird das Ammoniak abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextraktt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 37 g (92 % d. Th.) 1-/ZZ2-(Dimethylamino)-äthyl/-methylaminq/-methyl/-3,6-dihydrobenzol.
37 g (0,178 Mol) des Dihydrobenzols werden bei O0C in 330 ml 98prozentiger Ameisensäure gelöst. Sodann werden unter Rühren und unter Kühlung in einem Eisbad 30,3 ml (0,338 Mol) 70prozentige Perchlorsäure eingetropft. Das Gemisch wird auf 20°C erwärmen gelassen und hierauf werden unter Rühren innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von höchstens 400C, 44,5 ml (0,39 Mol) 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden in einem Viasserbad gerührt, sodann mit Wasser versetzt und eingedampft. Diese Maßnahme wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 25prozenti"ger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Hierauf _j
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werden 200 ml wasserfreies Äthanol zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die beiden Rückstände werden vereinigt und an 550 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität III mit 2 Prozent bzw. 5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 6,4 g (13 % d. Th.) 1,2-trans-4,5-trans-1-/7Z2-(Dirnethylamino)-athyiy-methylaminqj-methyilj^-methyl-i ,2,4, 5-cyclohexantetrol.
6,4 g (0,023 Mol) des Tetrols werden in 97 ml Essigsäureanhydrid und 13,2 ml 70prozentiger Perchlorsäure peracetyliert. Ausbeute 3,8 g (37 % d. Th.) kristallines Tetraacetat. Nach Umkristallisation von 3,8 g des Produkts aus heißem Hexan werden 3,4 g der reinen Titelverbindung vom F. 85 bis 880C erhalten.
Beispiel 5
1,2-trans-4t 5-tran5-2-Methyl-1-/r(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Eine Lösung von 25 g (0,25 Mol) N-Methylpiperazin in 100 ml Pyridin wird bei O0C und unter Rühren innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 38,7 g (0,25 Mol) o-Toluylsäurechlorid in 300 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Sodann wird das Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol und Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alka-
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lisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Pyridin wird bis zu einer Temperatur von 1000C unter verminder-
tem Druck abdestilliert. Ausbeute 38,2 g (70 % d.Th.) N-Methyl-N-(o-toluoyl)-piperazin.
38,2 g (0,174 Mol) des Toluoylpiperazins werden mit 7 g (0,174 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter Diäthyläther reduziert. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-Methyl-N-(o-tolyl)-piperazin.
•j · Das Tolylpiperazin wird in 2,5 Liter flüssigere Arnoniak ir.it 35 g (5 Grammatome) Lithium der Birch-Reduktion unterworfen. Man erhält in quantitativer Ausbeute rohes N-Methyl-N-(3,6-dihydro-2-methylbenzyl)-piperazin.
35,9 g (0,174 Mol) des rohen Diens in 320 ml 98prozentiger Ameisensäure werden bei 00C unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit 29,6 ml (1,9 Äquivalente; 0,33 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch auf 20°C erwärmen gelassen und innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von höchstens 400C mit 43,5 ml (2,2. Äquivalente; 0,383 Mol) 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur in einem Wasserbad gerührt, sodann eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und zweimal eingedampft. Das Reaktionsgefäß wird auf O0C abgekühlt und das Gemisch mit 25prozentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Sodann werden 200 ml wasserfreies Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 31 g Rohprodukt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,5 g Rohprodukt. Die Rohprodukte werden vereinigt und an 600 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographiert. Das Aluminiumoxid wurde in Chloroform suspendiert in die Chromatography, esäule eingebracht. Das Rohprodukt wird gelöst in einem Gemisch gleicher Teile Methanol und Chloroform auf die Säule gegeben, und die Säule wird mit 1 Prozent Methanol enthaltendem Chloro- , form eluiert. D.ie zweite Fraktion aus der Säule (8,9 g) wird in Diäthyläther gelöst, und die Kristalle werden abfiltriert (1 g). Die Mutterlauge wird eingedampft und in 120 ml Essigsäureanhydrid und 16,3 ml 70prozentiger Perchlorsäure peracetyliert. Das Rohprodukt wird in heißem Hexan gelöst. Nach 3-tägigem Stehen werden 1 g der kristallinen Titelverbindung erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat werden 0,8 g der reinen Titelverbindung vom F. 143 bis 145°C erhalten.
Beispielö
1t2-trans-4t5-trans-2-Methyl-1-/(1-methyl-4-piperidyl)-methyl7-112,4,^-cyclohexantetrol
A) 4-(«-Hydroxy-2-methylbenzyl)-N-methyl-piperidin Eine Lösung von 180 g (1,06 Mol) N-Methyl-4-chlorpiperidinhydrochlorid in 300 ml Wasser wird mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 2 Stunden über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Aus-
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beute 106,7 g (0,79 Mol) der freien Base.
Ein Gemisch von 40 g (1,67 Grammatome) Magnesiumspäne und 200 ml frischem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 3 ml 1,2-Dibromäthan umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit 150 ml einer Lösung von 106,7 g der freien Base in 1 Liter Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und innerhalb 1 Stunde mit der restlichen Lösung versetzt. Nach weiterem 15minütigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Sodann wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 100 g (0,84 Mol) o-Tolualdehyd in 500 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch gerade unter Rückfluß kocht. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht, danach in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, bis zv/ei Schichten erhalten v/erden. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Extrakte werden ohne vorherige Trocknung eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und der Ätherextrakt mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Benzol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan digeriert,., Ausbeute 105 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 119 bis 1230C.
B) 4-(3,6-Dihvdro-2-methylbenzvl)-N-methvlpiperidin Eine Suspension von 21,5 g (0,1 Mol) des Produkts von Stufe (A)
in 500 ml flüssigem Ammoniak wird mit 60 ml wasserfreiem Äthanol L 509807/1209 J
und. sodann innerhalb 25 Minuten mit 7 g (0,1 Grammatome) Lithium versetzt. Nach 10-minütigem Rühren werden etwa 30 ml wasserfreies Äthanol zugegeben, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Das Ammoniak wird verdampft und der Rückstand mit Wasser und Diäthyläther versetzt, bis alles in Lösung gegangen ist. ^Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan versetzt und eingedampft. Ausbeute
20.1 g (100 % d. Th.) rohes Dien. Eine Probe wird in das Hydrochlorid überführt, das bei 210 bis 2150C schmilzt.
30.2 g (0,147 Mol) des rohen Diens werden bei O0C in 250 ml 98prozentiger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren rasch mit 38,5 ml 30prozentiger Wasserst.offperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden gerührt, sodann mit Wasser und Natriumsulfit versetzt, bis die Lösung einen negativen Test mit Stärke-Jodidpapier liefert. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in wäßrigem Methanol gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 16g Produkt, das etwas Tetrol enthält. Die wäßrige Lösung wird mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch aus Benzol und Äthanol versetzt und zweimal eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat aufgekocht und von Salzen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Hexan versetzt. Nach 16- bis 18-stündigem
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Stehen werden 6,6 g (16 % d. Th.) der kristallinen Titelverbindung erhalten. 2 g des Produkts werden an 50 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV und mit Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,25 g der reinen Titelverbindung vom F. 192 bis 1950C
Beispiel 7
1 t2-trans-4,5-trans-2-Methyl-1-/"(1-methyl-4-piperidvl)-methyl 7- 1.2,4,5-cyclohcxantetrol-tetraacetat
4,6 g (0,017 Mol) des Produkts von Beispiel 6 werden in 80 ml Essigsäureanhydrid und 4,1 ml 70prozentiger Perchlorsäure gemäß Beispiel 1 peracetyliert. Man erhält in quantitativer Ausbeute die rohe kristalline Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 3,2 g der reinen Titelverbindung vom F. 162 bis 165°C erhalten.
Beispiel 8
1t2f4t5-trans-2-Methyl-1-./2-(i-methyl-4-piperidvl)-äthvl7-1,2,4,S-cyclohcxontetrol-tetraacetat
Ein Gemisch von 67 g (0,56 Mol) o-Tolualdehyd, 52 g (0,56 Mol) y-Picolin und 150 ml Essigsäureanhydrid wird 24 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas gekocht. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit V/asser und lOprozentiger Salzsäure versetzt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit lOprozontiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat ge-
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■ -ι
trocknet, eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und nochmals eingedampft. Es hinterbleibt ein schwarz gefärbtes Öl, das mit 1 Liter Hexan versetzt und kräftig umgerührt wird. Die Hexanlösung wird von einem schwarzen kristallinen Feststoff dekantiert.
Der Feststoff wird in 500 ml Acetonitril gelöst, mit 70 ml Methyl jodid versetzt und 2 Stunden auf 4O0C erwärmt. Danach wird abfiltriert und der Feststoff mit Acetonitril gewaschen. Ausbeute 33 g eines orangefarbenen Produkts vom F. 216 bis 2180C. Die Mutterlaugen werden mit 300 ml Diäthyläther verdünnt. Der , entstandene dunkel gefärbte Feststoff wird abfiltriert. Ausbeute 35 g vom F. 180 bis 2100C. Die Mutterlaugen werden weiter eingedampft. Es bildet sich eine geringe Menge eines schwarzen Feststoffs. Die beiden letztgenannten Feststoffe werden in . einem Gemisch aus 1,5 Liter Methanol und 0,5 Liter V/asser vereinigt und anteilsweise mit 25 g Natriumborhydrid bei einer Temperatur von höchstens 400C versetzt. Nach beendeter Zugabe v/ird das Gemisch 1 Stunde gerührt, danach mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äthylacetat auf 200 ml verdünnt, mit 1,0 g Platinoxid versetzt und 16 bis 18 Stunden bei 55°C und 2 at hydriert. Danach wird die Lösung abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Ausbeute 15 g (66 % d. Th.) 2-/2-(1-Methyl-4-piperidyl)-äthyl/-toluol vom Kp. 103 bis 105°C/ 0,05 Torr. Im Destillationsgefäß verbleibt ein erheblicher Rückstand.
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15g (0,069 Mol) des erhaltenen Amins werden in 1 Liter flüssigem Ammoniak mit 13g Lithium der Birch-Reduktion unterworfen. Man erhält in quantitativer Ausbeute das 2-Methyl-1-/2-(1-methyl-4-piperidyl)-äthyl/-3,6-dihydrobenzol.
15 g (0,069 Mol) des Diens werden bei 00C in 117 ml 98prozentiger Ameisensäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur rasch mit 18 ml 30prozentiger V/asserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden in einem Y/asserbad gerührt. Sodann werden Wasser und Natriumbisulfit zugesetzt, bis die Lösung einen negativen Test mit Stärkejodidpapier liefert. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in wäßrigem Methanol gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diäthyläther, Äthylacetat und n-Butanol extrahiert. Die jeweils erhaltenen Extrakte werden gesondert über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes der Äthylacetat- und Butanolextraktion an basischem Aluminiumoxid der Aktivität III mit
5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform liefert 9,85 g
(50 % d. Th.) 1,2,4,5-trans-2~Methyl-1-/2-(1-methyl-4-piperidyl)-äthyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol.
8 g (0,028 Mol) des Tetrols werden in 135 ml Essigsäureanhydrid und 6,8 ml 70prozentiger Perchlorsäure peracetyliert. Ausbeute
6 g (48 % d. Th.) des Tetraacetats. Nach Umkristallisation von 5,5 g des Tetraacetats aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 4,6 g der reinen Verbindung vom F. Hg bis 1210C erhalten.
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Beispiel 9
3a,7a-trans-5,6-trans~Hexahydro-^~(^-piperidinopropyl)-3a.5.6,7a-indantetrol
A) 3-(5-Indanyl)-1-propanol
Eine Lösung von 20 g (0,11 Mol) 5-Indanacrylsäure in 100 ml Dioxan wird in eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Diäthyläther eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann mit gesättigter Kaliumcarbonatiösung versetzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 14,4 g (75 % d. Th.) des gesättig« ten Alkohols vom Kp. 128 bis 133°C/O,O5 Torr. Im NMR-Spektrum
und IR-Absorptionsspektrum läßt sich die Doppelbindung nicht mehr nachweisen.
B) 3-(5-Indanyl)-1-brompropan
14,4 g (0,082 Mol) 3-(5-Indanyl)-1-propanol v/erden in Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 50C abgekühlt und tropfenweise mit 10 g Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Kühlung gerührt und sodann in kalte verdünnte Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 13,0 g (66 % d. Th.) des rohen Halogenids. Im IR-Absorptionsspektrum läßt sich keine Hydroxylgruppe mehr nachweisen.
C) 1 -/B- (5-Indanyl) -'
13i0 g (0,054 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung v/erden in 200 ml Toluol gelöst und mit 50 g Piperidin versetzt. Das Ge-
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misch wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die ausgefällten Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 8,4 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung vom Kp. 135 bis 14O°C/ 0,15 Torr.
D) 4.7-Dihydro-1-/3-(5-indanvl)-propvl/-piperidin
800 ml flüssiges Ammoniak werden mit einer Lösung von 15 g (0,062 Mol) der in (C) erhaltenen destillierten Verbindung in 150 ml Diäthyläther versetzt. Innerhalb 15 Minuten werden 15 g Lithium in Bandform eingetragen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit wasserfreiem Äthanol versetzt, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Es werden innerhalb 90 Minuten 225 ml Äthanol zugegeben. Danach wird das Methanol v.erdampft, der Rückstand mit Diäthyläther versetzt und das Gemisch mit Wasser auf 1,5 Liter verdünnt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 15,0 g der Titelverbindung als Rohprodukt. Aus dem UV-Absorptionsspektrum geht hervor, daß das Produkt etwa 5 Prozent restliche aromatische Verbindung enthält.
E) 3a>7a-trans-5,6-trans-Hexahvdro-5-(3-piperidinopropvl)-3a,5,6,7a-indantetrol
14,9 g (0,061 Mol) des rohen Diens werden in 110 ml kalte 88pro-
zentige Ameisensäure eingetropft. Die Lösung wird auf 20°C er-L
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wärmen gelassen und innerhalb 1 Stunde bei dieser Temperatur mit 30 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Sodann wird das Gemisch auf 35°C erwärmt und 16 bis 18 Stunden in einem Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Wasser versetzt und jeweils unter vermindertem Druck eingedampft, um restliche Perameisensäure abzutrennen. Der viskose Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 30 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 500 ml Wasser verdünnt und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird ein-
gedampft. Ausbeute 15,7 g (84 % d. Th.) eines braun gefärbten viskosen Produkts. Das Produkt wird mit wenig Äthylacetat versetzt. Beim Stehen erfolgt Kristallisation. Ausbeute 7,5 g (40 % d.. Th.).2,5 g des Produkts werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g der Titelverbiiidung vom F. 148 bis 1510C
Beispiel 10 '
3a,7a-trans-5t 6-trans-Hexabyd.ro-5-(3-Diperid.iriopropyl)-3a", 5,6,7a-indantetrol-t etraaceta t
Eine Probe des Endprodukts von Beispiel 9 wird gemäß Beispiel 1 acetyliert. Es wird die Titelverbindung vom F. 198 bis 204°C , erhalten.
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Beispiel 11
1.2-trans-4,5-trans-1-/3-(Diäthylamino)-propyl7-2-methyl-1.2,4.5-cyclohexantetrol-tetraacetat Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Diäthylamin-hydrochlorid, wird die TitelverMndung erhalten.
Beispiel 12
1, 2-trans-4, 5-trans-1-Methyl-2- (pyrrolidinvl)-inethvl-i ,2,4, 5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten , Menge Pyrrolidin, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13
1.2-trans-4,5-trans-1-Methyl-2-(plperidinyl)-methyl-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Piperidin, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14
1,2,4,5-trans-1-Methyl-2-/2-(1-raethyl-2~piperidyl)-athyl/-1,2,4,^-cyclohexantetrol-tetraacetat
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge a-Picolin, wird die TitelverMndung erhalten.
Beispiel 15
1«2-trans-4,5-trans-1-Z(i-Methyl-4-pipeTidyl)->methyl7-2-methvl-1,2,4,5-cvclohexantetrol-tetraacctat
Eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) des in Beispiel 6 (A) und (B)
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hergestellten Diens in 144 ml Eisessig wird bei 5°C innerhalb 5 Minuten in drei Anteilen mit insgesamt 15g (0,105 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die erhaltene Lösung des Perchlorats wird bei 15°C innerhalb 10 Minuten bei einer Temperatur von 350C unter Kühlung mit einem Eisbad mit 47,7 g (0,25 Mol) 40prozentiger Peressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde auf 32°C und sodann 2 Stunden auf 40 bis 55°C erwärmt. Danach wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und bei 5°C langsam mit 700 ml Diäthyläther verdünnt. Das entstandene Öl wird absetzen gelassen und der Überstand dekantiert. Das Öl wird zweimal mit , Jeweils 300 ml JDiäthyläther gewaschen und sodann unter Stickstoff als Schutzgas in einem Trockeneis-Acetonbad auf -3O0C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 250 ml kaltem (50C) Essigsäureanhydrid und danach mit 2 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -30 bis 0 C gerührt, bis das Öl in Lösung gegangen ist. Sodann wird die Lösung 16 bis 18 Stunden bei -150C stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch in einem Eis-Acetonbad bei -100C unter Rühren mit 120 ml Methanol in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur bei 100C bleibt. Nach 30 Minuten fällt die Temperatur rasch ab, und das Gemisch wird in 500 ml einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung gegossen, die in einem Eisbad gekühlt wird. Danach wird die Lösung mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig eingedampft. Der gelb gefärbte feste Rückstand wird mit 400 ml Hexan versetzt und aufgekocht. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 20 g. Aus
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dem Hexanfiltrat werden v/eitere 1,3 g kristallines Produkt erhalten. Die Kristalle v/erden vereinigt und in 500 ml heißem Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird auf 250C abgekühlt und durch ein trockenes Filterbett von 350 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II, das mit rasch filtrierender Diatomeenerde überschichtet ist, gesaugt. Der Filterkuchen wird mit 500 ml Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat enthält im Dünnschichtchromatogramm einheitliches Tetraacetat. Das Filtrat wird vollständig eingedampft und der kristalline^Rückstand mit 300 ml Hexan verrührt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1^,6 g (33 % d. Th.) Tetraacetat vom F. 162 bis 1650C.
Beispiel 16
1,2-trarss-4, 5-trans-1-/i-Hethyl-3-pyrrolidinyläthvl/-2-methyl-1,2,A1 5~cyclohexantetrol-tetraacetat
A) 1-Methyl-3-(2-o-tolvl-2-hvdroxyäthyl)-pyrrolidin Eine Lösung von 1,06 Mol i-Methyl-3-chlormethylpyrrolidin-hydrochlorid in 300 inl Wasser wird mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 2 Stunden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,80 Mol der freien Base.
Ein Gemisch von hO g (1,67 Grammatome) Magnesiumspäne und 200 ml frisch destilliertes Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit . 3 ml 1,2-Dibromäthan umgesetzt. Nach beendeter" Umsetzung werden 150 ml einer Lösung von 0,80 Mol des Halogenids in 1 Liter Tetrahydrofuran zugegeben. Sodann wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt und innerhalb 1 Stunde mit der restlichen Lösung versetzt. Nach v.-eiterem 15-minütigen Rückflußkochen wird das
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Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 100 g (0,84 Mol) o-Tolualdehyd in 500 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch gerade unter Rückfluß kocht. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, hierauf in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, bis zwei Schichten erhalten werden. Die wäßrige Lösung wird mit Tetrahydrofuran extrahiert, und die organischen Extrakte werden ohne vorheriges Trocknen eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Benzol versetzt und eingedampft. Die zurückbleibende Aufschlämmung wird mit Hexan digeriert. Ausbeute 95 g der Titelverbindung in weißen Kristallen.
B) 1-Methyl-g-,/2-(3,6-dihydro-?-methvlphenvl)-methyl7-pvrrolidin Eine Suspension von 0,1 Mol des Produkts von (A) in 500 ml flüssigem Ammoniak wird mit 60 ml v/asserfreiem Äthanol und sodann innerhalb 25 Minuten mit 7 g (0,1 Grammatome) Lithium versetzt. Nach 10minütigem Rühren werden etwa 30 ml v/asserfreies Äthanol zugegeben, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Das Ammoniak wird verdampft, und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan versetzt und nochmals eingedampft. Ausbeute 20 g rohes Dien.
_J 509807/1209
C) 1.2-trans-4.5-trans-1-/ί -
methyl-1,2.4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Eine Lösung von 0,1 Mol des in (B) erhaltenen Diens in 144 ml Eisessig wird bei 5°C innerhalb 5 Minuten mit drei Anteilen von insgesamt 15 g (0,105 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die Lösung des Perchlorats wird bei 15 C innerhalb 10 Minuten bei 350C unter Kühlung mit einem Eisbad mit 47,7 g (0,25 Mol) 40prozentiger Peressigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde auf 320C und weitere 2 Stunden auf 40 bis 550C erwärmt. Danach wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und bei 50C langsam mit 700 ml Diäthyläther verdünnt. Das entstandene Öl wird absetzen gelassen und der Überstand dekantiert. Das Öl wird zweimal mit jeweils 300 ml Diäthyläther gewaschen und hierauf unter Stickstoff als Schutzgas in einem Trockeneis-Acetonbad auf -300C abgekühlt. Sodann werden 250 ml kaltes (5°C) Essigsäureanhydrid und hierauf 2 ml 70prozentige Perchlorsäure zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -30 bis 00C gerührt, bis das Öl in Lösung gegangen ist. Sodann wird das Gemisch auf -150C gerührt und 16 bis 18 Stunden stehengelassen.
Das Gemisch wird in einem Eis-Acetonbad bei -10°C unter Rühren mit 120 ml Methanol in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur bei 100C stehenbleibt. Nach 30 Minuten fällt die Temperatur stark ab und das Gemisch wird in 500 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen, die in einem Eisbad gekühlt wird. Sodann wird diese Lösung mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig eingedampft. Der
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gelbe feste Rückstand wird mit 400 ml Hexan digeriert, filtriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 23 g eines Feststoffs.
Der Feststoff wird in 500 ml heißem Äthylacetat gelöst, auf 25°C abgekühlt und durch ein trockenes Filterbett von 350 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II, das mit rasch filtrierender Diatomeenerde überschichtet ist, gesaugt. Der Filterkuchen wird mit 500 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat enthält dünnschichtchroraatographisch reines Tetraacetat. Das Filtrat wird vollständig eingedampft und der entstandene Fest- , stoff mit 300 ml Hexan verrührt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 14,4 g (33 % d. Th.) der Titelverbindung.
Beispiele 17 bis 22
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Carbonsäureanhydride, werden die in Spalte II aufgeführten Tetraester erhalten:
17. Propionsäureanhydrid
18^ Trifluoressigsäureanhydrid
19. Dichloressigsäureanhydrid
20. Monochloressigsäureanhydrid
21. Monobromessigsäureanhydrid
22. 0-Jodpropionsäureanhydrid
II
Propionyl
Trifluoracetyl Dichloracetyl
Monochloracetyl Monobromacetyl ß-Jodpropionyl
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Beispiel 23
2,3 g (0,008 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Tetrols werden in 40 ml Pyridin gelöst. Unter Kühlung in einem Eisbad werden innerhalb 30 Minuten 1,8 ml Essigsäureanhydrid eingetropft. Danach wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung zweimal mit 5prozentiger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft, um Pyridinreste abzutrennen. Das Produkt, ein Gemisch aus Monoestern, bei denen die Reste R oder R acetyliert sind, und einem Diester, bei dem beide Reste R und R acetyliert sind, wird durch Säulenchromatographie getrennt. .
Beispiel 24
1,2-trans-4,5-trans-2-Methyl-1-Zli-methvl-3-Pvrrolidvl)-äthyl7-1,2,4,5-cyclohexantetrol
23 g (0,105 Mol) 1-Methyl-α-(2-methylphenyl)-3-pyrrolidinäthanol werden in 500 ml flüssigem Ammoniak mit 7 g (1 Grammatom) Lithium der Birch-Reduktion unterworfen. Man erhält in quantitativer Ausbeute das 3-(3,6-Dihydro-2-methylphenäthyl)-N-methylpyrrolidin.
21 g (0,105 Mol) des Diens werden bei O9C in 175 ml 98prozentiger Ameisensäure unter Rühren gelöst. Sodann wird das Eisbad entfernt, und das Gemisch wird rasch mit 28 ml 30prozentiger
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Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 16 bis 18 Stunden in einem Wasserbad gerührt. Hierauf werden Wasser und Natriumbisulfit zugegeben, bis die Lösung einen negativen Test mit Stärke jodidpapier ergibt. Danach wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äthylacetat und n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und an 100 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität IV mit 5 bzw. 10 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform, chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 3,8 g (13 % d. Th.) der Titelverbindung.
0,5 g des Produkts werden 16 bis 18 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,45 g analytisch reine Verbindung vom F. 118 bis 1280C.
Beispiel 25
1,2-trans-4,^-trans-i-Methvl-Z-ZCi-methvl^-pyrrolidinyl)-äthvl/-1,2« 4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat 2,7 g (0,01 Mol) des Produkts von Beispiel 24 werden gemäß Beispiel 1 peracetyliert. Ausbeute 3,5 g der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Hexan bei 90 bis 93 C schmilzt.
Beispiel 26
1,2-trans~4,5-trans-1-Z^-(Dimethylamino)-butyl7-2-methyl-1,2,4, 5~cyclohexantetro]-tctrakis-äthylcarbonat 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 2 werden in 25 ml Pyridin ,
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Γ "1
in der Kälte gelöst und tropfenweise und unter Rühren mit 0,1 Mol Chlorkohlensäureäthylester versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 27
1,2-trans-4,5-.trans-2~Methyl-1-/(1-methyl-4-piperidyl)-methvl7-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraldls-ß-methoxvpropionat 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 6 werden unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad mit 0,45 Mol ß-Methoxypropionsäureanhydrid und sodann mit 3 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 16 bis 18-stündigem Stehen bei -15°C werden innerhalb 30 Minuten unter Kühlung in einem Eis-Acetonbad 60 ml Methanol, zugegeben. Das Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Diäthyläther und wäßrigerAmmoniaklösung gegossen, die Schichten werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mehrmals mit Benzol versetzt und jeweils zur Trockene eingedampft. Das feste Rohprodukt wird in 150 ml heißem Hexan gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 2 Stunden werden die Kristalle abfiltriert und 20 Stunden bei 60°C/0,1 Torr über Phosphorpentoxid und Paraffin getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 28
1«2-trans-4.5-trans-2-Methvl-1-/?1-methyl-4-piperidvl)-methyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetrakis-benzvloxyacetat Gemäß Beispiel 27, .jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Benzyloxyessigsäureanhydrid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29
1.2-trans-4,3-trans-1-/4-(Dimethylamino)-butvl/-2-methyl-1,2,4»5-cyclohexantetrol-tetrakis-benzyloxvacetat Gemäß Beispiel 27» Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Benzyloxyessigsäureanhydrid und der Verbindung von Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
1,2-trans-4,5-trans-2-Methyl-1-/(1-methyl-4-piperidyl)-methyl/-i^^^-cyclohexantetrol-tetrakis-N.N-dimethylfflycinat 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 6 werden in 25 ml Pyridin in der Kälte gelöst und tropfenweise mit 0,025 Äquivalenten Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann tropfenweise mit 0,2 Äquivalenten Dimethylamin versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 1 Stunde auf 55°C erwärmt. Anschließend wird das Geraisch in Eis gegossen, mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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Beispiel 31·.
1,2-trans-4t5-trans-1-A-(Dimethvlamino)-butvl7-2-methvl-1,2,4, 5-cvclohexantetrol-tetrakis-N-methvlprDerazinoacetat 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 6 werden in 25 ml Pyridin in der Kälte gelöst und tropfenweise mit 0,2 Äquivalenten N-Methylpiperazinoessigsäureanhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 Stunde auf 55°C erwärmt. Sodann wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 32
1,2-trans-4, 5-trans-2-Methyl-1 -/"(i-methyl-4-piperidyl) -methvl7-1,2,4,^-cyclohexantetrol-tetrakis-N-methylpyrrolidinoacetat Gemäß Beispiel 31, jedoch unter Verwendung von 0,2 Äquivalenten N-Methylpyrrolidinoessigsäureanhydrid und 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 2, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 33
112-trans-4, 5-trans-1-A- (Dirnethylamino)-butyl7-2-methvl-1, 2,4.5-cyclohexantetrol-bis-4,5-nicotinat
0,01 Mol des Produkts von Beispiel 2 werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 2,2 Äquivalenten Nicotinsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 3 Stunden auf 55°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und die Titelverbindung von dem A-Mononicotinsäureester und dem 5-Moninicotinsäureester durch Säulenchromatogi-aphie an Aluminiumoxid getrennt. _
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Beispiel 34
1.2-trans-4,5-trans-2-Methvl-1-/?1-methyl-4-T3iperidvl)-iaethyl7-1f2,4,5-cyclohexantetrol-bis-4,5-isonicotinat Gemäß Beispiel 33, jedoch unter Verwendung von 2,2 Äquivalenten Isonicotinsäureanhydrid und des Produkts von Beispiel 6, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35
1 t2-trans-4t5-trans-2-Methyl-1-/(;l-methyl-4-piper.ldyl)-nictIn.rl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-bis-4, 5-picolinat Gemäß Beispiel 34, jedoch unter Verwendung von 2,2 Äquivalenten Picolinsäureanhydrid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36
1T 2-trans-4,5-trans-1- /4-(Dimethylamine)-butyl7-2-methyl-1,2,4,^-cyclohexantetrol-bis^y 5-benzoat 0,01 Mol des Produkts von Beispiel 2 werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 1,1 Äquivalenten Benzoylchlorid versetzt. Das Ge misch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätheroxtrakt wird getrocknet. Die Titel verbindung wird vom 4-Mcnobciizo at und 5-Monobenzoat durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid getrennt.
Beispiel 37
1,2-trans-4, 5-trans-1 -/4- (Dimethvlamino)-butyl7-2-m.otbyl-112,4,5-cyclohcxantetrol-bis-4;5-acryle t Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Acryloylchlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 38
1.2-trans-4,5-trans-1 -/4- (Dimethvlamino)-butvl/^2-methvl-1,2,4,5-cyclohexantetrol-bis-44 5-crotonat Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Crotonsäurechlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 39
1, 2-trans-4, 5-trans-1-/(1-Methvl-4-piT)eridvl)-methyl/-1,2,4,5-cyclQhexantetrol-bis-4,5-methacrylat
0,01 Mol des Produkts von Beispiel 6 werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 1,1 Äquivalenten Me thacryl säur echlorid zersetzt. -Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt v/ird getrocknet. Die Titelverbindung wird vom 4-Monomethacrylat und 5-Monomethacrylat durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid getrennt.
Beispiel 40
1,2-trans-4,5-trans-1 -/"(1 -Methyl-4-piperidyl) -methyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-bis-4,5-phenylacetat Gemäß Beispiel 39» jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Phenylacetylchlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41
1,2-trans-4t 5-trans-1-/4-(Dimethylamine)-butyl7-2-methyl-1.2.4,5-cyclohexantetrol-bis-4,5-hydrocinnamat Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Hydrozimmtsäureanhydrid, wird die Titelverbindung erhalten. _
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Beispiel 42
1 f 2-trans-4. 5-trans-1-/4-(Dimethylamino)-butvl/-2-methyl-1,2.4,S-cyclohexantetrol-bis-^,5-(phenylbutyrat) Gemäß Beispiel 36,-jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Phenylbuttersäurechlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 43 Herstellung eines Kapselpräparats
Bestandteile mg/Kapsel
1,2-trans-4.5-trän ε-2-Me thy 1-1 -/"(1 -methyl-4-piperidyl)-methyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat 400
Stärke 80
Magnesiumstearat 5
Der Arzneistoff, die Stärke und das Kagnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln in einer Menge von 485 mg/Kapsei abgefüllt.
Beispiel 44 Herstellung einer Tablette
Bestandteile mg/Tablette
3a,7a-trans-5,6-trans~Hexahydro-5-(3-
piperidinopropyl)-3a,5,6,7a~indantetrol-
tetraacetat 100
Lactose 200
Maisstärke (zum Mischen) 50
Maisstärke (für die Paste) 50
Magnesiumstearat 6
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Γ ~1
Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke zum Mischen v/erden miteinander vermischt. Die Maisstärke für die Paste in Wasser in einer Menge von 10g Maisstärke pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb Nr. 8 passiert und bei 50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb Nr. 16 passiert. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 100 mg Arzneistoff.
B e i c ρ i e 1 45 -,.
Herstellup.'*: eines Si r\rr>s.
Beg'! forteile Menge
1,2-trans-A,5-trans-1-/4-(Dimethylamine)-butyl7-2-metiryl-1, 2, 4, ;5-cyclohe::antetroltetraacetat 500 mg
Sorbitlösung (7095, US-Arznei/buch) 40 ml
Na 1 r i u.rnb cn -/o a t . 15 0 mg
Sucaryl 90 mg
Saccharin 10 mg
rotor Farbstoff (F.D. & Co. Nr. 2) 10 mg
Ki recharoma 50 mg
destillierten V/assc-r auf 100 ml
Die Sorbitlösung wird mit 40 ml destilliertem Nasser versetzt und der Arzneistoff in der Lösung suspendiert. Sodann werden das Sucaryl, Saccharin, Natriuiiibcnzoat, das Kirscharoma und der Farbstoff ;raf;egebcjn und gelöst. Das Volumen wird mit de;rUllierU-.:i 'JaDf:'-:.- auf 100 i.il cingeo Lei It.
L · -J
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Andere Bestandteile können anstelle der vorgenannten Bestandteile verwendet werden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel, wie Bentonitmagma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffersubstanzen zugesetzt werden. Ferner können Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure oder Sorbinsäure, und andere Aromastoffe und Farbstoffe verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie senken den Blutdruck und eignen sich daher zur Behandlung von Hochdruck. Ferner haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I antibakterielle Eigenschaften bei in vitro Versuchen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner grenzflächenaktive Verbindungen und Mittel zum Weichmachen von V/asser. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Tetrahydroxycyclohexanderivate der allgemeinen Formel I
OR1 OR2
ο 4
OR"5 OR
in der Y eine Gruppe der allgemeinen Formel
v,5
- (CH2)nN.
oder
ItI
bedeutet, in der (CH2) einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl enrest darstellt, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1
5 6 bis 6 ist, m den Wert 0 oder 1 hat und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Arylalkyl- oder
5 6 Dialkylaminoalkylreste bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,
12 3 Piperidino- oder N'-Alkylpiperazinogruppe bilden, R , R , R
4
und R gleich oder verschieden sind und Alkanoyl-, Halogenalkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppen der allgemeinen Formel -C-OR bedeuten, in der R einen Alkylrest darstellt, oder Aminoalkanoylgruppen der allgemeinen Formel
O ,R5
5 6
bedeuten, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und
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ρ den Wert O, 1, 2, oder 3 hat, oder 2-, 3- oder 4-Pyridylcar-
7 8
bonyl-, Alkenoyl- oder Aroylgruppen darstellen, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkyl-
7 8
reste darstellen oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden und
ο
R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel I,
1 ρ χ Α
in der R , R , R und R Alkanoylreste bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R , R , R und R Acetylgruppen bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
5. 1,2-trans-4,5-trans-2-Methyl-1-/ii-methyl-4-piperidyl)-methyl/-1,2,4,5-cyclohexantetrol-tetraacetat.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) in an sich bekannter Weise ein Cyclohexantetrol der allgemeinen Formel IV ·
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-R9
(IV)
OH
OH
in der R^, R8,
und Y die in Anspruch 1.angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure verestert, oder
(b) ein substituiertes Cyclohexadien der allgemeinen Formel III
(III)
7 8 Q
in der R , R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure mit einem nicht-teilnehmenden, eine Epoxygruppe nicht öffnenden Anion umsetzt, das entstandene Salz mit mindestens zwei Äquivalenten einer Persäure behandelt und die entstandene Verbindung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure mit einem nicht-teilnehmenden, eine Epoxygruppe nicht öffnenden Anion umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer.Säure in ein Salz überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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