DE2356421A1

DE2356421A1 - Anti-allergisch wirksame pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2356421A1
Application number: DE19732356421
Authority: DE
Inventors: Herbert Gardner Johnson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-12-01
Filing date: 1973-11-12
Publication date: 1974-06-06
Also published as: GB1452507A; GB1452506A; AU6229173A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEH

ALFRED 1-!OEPPtNER

DR. JUR. DIFL-CHC-M. R-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL 613 FRANKFURTAM MAIN-HOCHSf

9. NoV₁1973

Unsere Nr. 18 938

Ec /Fb

The Upjohn Company -■ Kalamazooy Michigan, V.St.A.

Anti-allergisch wirksame pharmazeutische Zubereitung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit einer anti-allergisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel ■

R²OC

worin der Benzolteil A des Moleküls durch eine der folgenden Formeln dargestellt wird:

409823/11-02

COR'

-R¹

III

.COK'

und

iv

COR'

worin "a" die Bindung zum Pyridinring und zum Benzolteil.

A bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,

R einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkoxyrest mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest bedeutet, und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenreste oder die Gruppe NR*R bedeuten, wobei R* einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze, die eine geringere Wirkstoffmenge als die Grunddosiszubereitung enthält, wobei diese Wirkstoffmenge in der Situation der Erhaltungsdosis stärkere Allergieinhibierung.als in der Situation der Grunddosis bewirkt.

Allergische Affektionen bei Menschen und Säugetieren werden auf verschiedenste Weise behandelt. Gewöhnlich wendet man die Desensibilisierung an, eine Methode, die versucht, die Antigen-Antikörper-Wechselwirkung zu beeinflussen. Bronchodilatoren und Corticosteroide wurden mit Erfolg bei Asthma

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verwendet. Kürzlich wurden neue Mittel zur Behandlung von Allergien gefunden,'die nach prophylaktischer Verabreichung eine Erleichterung der allergischen und anaphylaktischen Erscheinungen bewirkten. So kann sich ein Allergiker, bevor er sich in ein Gebiet mit hoher Aller.genkonzentration in der Luft begibt, eine Dosis Cromolyn-Natrium verabreichen,.das in Großbritannien unter der Handelsbezeichnung "Intal"-erhältlich ist und zur prophylaktischen Behandlung von Asthma verwendet wird. Eine andere neue Gruppe von Verbindungen, die zur prophylaktischen Behandlung von Asthma wirksam sind, wird in der belgischen Patentanmeldung 773 200 beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß man mit erheblich geringeren Dosierungsmengen als bisher bei den Verbindungen der ⁺) 773 200 angewendet wurden, ein gleiches oder manchmal sogar ein größeres Ausmaß an Allergie-Inhibierung erreichen kann. Ein deutlicher Vorteil einer solchen Dosierung liegt darin, daß die Wahrscheinlichkeit nachteiliger Nebenreaktionen bei den Behandelten geringer wird, da v/eniger Wirk- · stoff angewendet wird.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher eine pharmaz.eutische Zubereitung, die eine anti-allergisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder von deren Salzen, freisetzt, wobei durch diese Menge eine stärkere Inhibierung ■allergischer Erscheinungen in der Situation der Erhaltungs-•dosis als in der Situation der Grundd'osis (priming) erzielt wird. Zur Behandlung von Allergien, die durch ein Reagin oder Nicht-Reagin verursacht wurden, wird einem Menschen oder Säugetier eine Grunddosis einer Verbindung der Formel.I verabreicht, die wirksame Inhibierung der allergischen Erscheinung zur Folge hat, worauf man dem so behandelten Menschen oder Säugetier eine Erhaltungsdosis einer Verbindung der Formel I verabreicht, die eine stärkere +)'belgischen Patentanmeldung

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- * - 2356Λ21

Inhibierung der allergischen Erscheinungen in der Situation der Erhaltungsdosis als in der Situation der Gr.unddosis bewirkt.

Die erfindungsgemäft als Wirkstoff eingesetzten Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden insbesondere in der +) 773 200, in den Beispielen 1-31 beschrieben. Dort wird gezeigt, daß die_ Verbindungen sowohl in ihrer Hydroxychinolin- als auch in ihrer Chinolon-Form auftreten können, zum Beispiel die 1,7-Phenanthroline (V):

^x ν
Ϋ

Der prozentuale Anteil jedes Tautomeren wird durch die jeweilige Umgebung und die Beschaffenheit von R , R , R , R , X und Y bedingt.

Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen sind die Salze der Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium, oder anderer verträglicher Metalle vrie Aluminium, die Salze mit Aminkationen aus Aminen wie Ammoniak, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-Threo-2-amino-l-p-nitropheny1-1,3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin_s 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol und 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2^f,2"-nitrilotriäthanol und aus anderen Aminen einschließlich H_?MR', HNR*₂ und NR',, worin R¹ einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CH₂CH₂OH bedeutet, und Saureanlagerungssalze, z.B. das Hydrochlorid.

+) belgischen Patentanmeldung
- ^{e; ;} ^09823/1102

Zu den erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen, die in der +) 773 200 beschrieben werden, gehören die l-»7-Phenanthroline, H^-Phenanthroline, und Pyrid.o"-/2,3~g7*· chinoline. Andere spezifische Beispiele für die Substituenten X und*Y sind die folgenden Verbindungen der Phenanthrolin- und Pyrido-/"2,3*-g7-chinolinreihe:

+) belgischen Patentanmeldung

H H H H H H H

CH₃

H H

CH₃ C₂H₅ .· H Neopentyl

2 5,3-Dimethylbutyl

C₃H₇ .

CeHts · ■_- H .·■".-■·' . CH₃

C₃H

₃H₇

CeH₅ .H

98 23/110

CH₃

INSPECTED

O- i

C₂H₅ C₂H₅

CF₃ H

H CF₃

D-iso-C H ^0CeHs

H . OC₃H₇

H OCeH₅

H OC₂H₅

H OCH₃

H T

H- - C₇H _i5

H Br

H Morpholin

^H ' . "^C₄H₉

^H ^C₂H₅

Br	. Br
CH₃	CF₃
C₂Hs	iso-C
CI	C₃Ht
H	OC₄H₃
C₂H₅	CeHs
OCH₃ -	F
H	C!
H	n-CijH
409823/1102	-

original inspected

X	I	Y .
OC₃H₇ ,	OC₂H₅
CH₃	CF₃
Cl	O-iso
Cl	CF₃
C_eH₅	Cl
OC₂H₅	OCH₃
F	OCH₃
Cl	H
CH₃	H
C₂H₅	H
C₃ H7	H
OCH₃	H
OC₂H₅	H
F	H
Cl	CH₃
C₂H₅	CH₃
iSo-C-H₇	CH₃
OCH«	CH₃
CH₃

'3Ύ

Wie vorstehend dargelegt, kann, die zur Allergieprophylaxe bei Menschen und Säugetieren benötigte Menge der Verbindung erheblich verringert werden, wenn der Dosierungsplan befolgt wird. Nachdem der Mensch oder das Säugetier eine Grunddosis der Verbindung erhalten hat, wird zur wirksamen Allergieprophylaxe eine Erhaltungsdosis der Verbindung verabreicht, die häufig 1/200 und weniger der bisher verabreichten Dosen beträgt. Hierbei muß die Verbindung der

,»409823/1102

Grunddosis nicht notwenigerweise mit der der Erhaltungsdosis identisch sein.

Diese höchst ungewöhnliche therapeutische Reaktion erfolgt offenbar aufgrund der Tatsache, daß zu Beginn eine Grunddosis verabreicht wird. Aus einem unbekannten Grund scheint die anfängliche Grunddosis oder -dosen eine Verringerung der erforderlichen Erhaltungsdosierungsmengen zu bewirken. Die anfängliche Grunddosis sollte so groß sein, daß sie einen wirksamen Schutz vor Allergien schafft. Die bisher bei der Behandlung von Asthma durch Einschnupfung alle vier bis sechs Stunden verabreichte Dosierunsmenge von Cromolyn-Natrium betrug 20 mg. Wenn ein größtmöglicher Schutz erzielt werden soll, besteht neben der Linderung der aller-, gischen Erscheinungen für den Behandelten ein Vorteil darin, daß in einigen Fällen eine gegebene Menge der Verbindung in der Situation der Erhaltungsdosis desto wirksamer ist,, je höher die Allergie-Inhibierung der Grunddosis ist. Natürlich sollte zur Erreichung eines entsprechenden Effekts vorzugsweise die kleinstmögliche Grunddosis verwendet v/erden, d.h., wenn zum Beispiel mit einer Dosierung ein lOO^iger Allergieschutz erreicht wird, kann die kleinste Menge, die diesen lOO^igen Schutz gewährleistet, angewendet werden.

Nachdem der Mensch oder das Säugetier die Grunddosis erhalten haben, wird eine Erhaltungsdosis der Verbindung verabreicht .

Diese Erhaltungsdosis kann in einer ähnlichen Zeitfolge verabreicht werden wie die Grunddosis, Asthma zum Beispiel wurde nach den bisherigen Dosierungsplänen alle vier bis sechs Stunden mit 20 mg Cromolyn-Natrium behandelt. Die Menge der wirksamen Verbindung in der Erhaltungsdosis steht in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Einsparungseffekt. Es kann eine Menge, die eine therapeutische Reaktion

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zur Verhinderung von Allergien schafft, bis zu einer Menge, die in der Situation der Erhaltungsdosis einen größeren Schutz vor Allergien gewährleistet als in der Situation der Grunddosis, d.h. also mit verringerter Wirkstoffmenge, angewendet werden. Der Punkt, an dem dieser Bruch in der Dosierung auftritt, kann leicht beobachtet werden, üblicherweise kann eine Erhaltungsdosis von etwa 0,5 bis 20 % der Grunddosis, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 % der Grunddosis auf molarer Basis angewendet werden, wenn die Verbindung der Grund- und Erhaltungsdosis die gleiche ist. Wenn die Verbindungen verschieden sind, wird die Erhaltungsdosis so berechnet, als ob die Grunddosis die gleiche Verbindung enthielte. Die zu verabreichende Erhaltungsdosis wird vom behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmt, da die Reaktionen bei jedem Menschen oder Säugetier anders sein können. Die weiteren-Erhaltungsdosen sollen eine bestmögliche therapeutische Reaktion bewirken.

Wenn der Allergieschutz nach Meinung des Mediziners· spürbar abnimmt oder der Einsparungseffekt nicht mehr zu beobachten ist, kann dem Menschen oder Säugetier noch einmal die übliche Grunddosis verabreicht und somit die nächste Grund- und Erhaltungsdosisbehandlung eingeleitet v/erden.

Durch die Auffindung der wirkstoffärmeren Erhaltungsdosen gemäß vorliegender Erfindung nimmt die Zahl der Patienten, deren Reaktion auf die Verbindung im Laufe der bisherigen ständigen Behandlung mit der Grunddosis nachgelassen hatte, ab. Wenn Patienten aufgrund der bisher verabreichten Dosierungsmenge keine ausreichenden Reaktionen mehr zeigen, so können durch erfindungsgemäße Zubereitungen mit Erhaltungsdosen der Verbindung erneut allergische Erscheinungen wirksam inhibiert werden. Wenn sich der Schutz, den die Erhaltungsdosis bewirkt, wesentlich verringert, so kann

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wieder mit einer Grunddosis und anschließenden Erhaltungsdosen behandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, in denen die wirksamen Verbindungen eingesetzt werden, haben die zur Behandlung von Allergien und anaphylaktisehen Reaktionen üblichen Zusammensetzungen, die in der belgischen Patentanmeldung 773 200 beschrieben werden.

Die zeitniäßige Verabreichungsfolge der Grund- und Erhaltungsdosen, d.h., die Länge der Zeit zwischen den einzelnen Dosen, ist die gleiche wie bisher.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Grunddosis

Eine Menge von 10 000 Tabletten, jeweils 0,10 mg 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-*J,10-dihydroxy-l,7-phenanthrolin enthaltend, wurden'aus den folgenden' Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-if_s10-dihydroxy-

1,7-phenanthrolin 1 000 mg

Dicalciumphosphat 1 3QQ g

Methy!cellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g

Talcum 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Die Verbindung und das Caleiunstearat wurden gut gemischt und mit einer 7,55igen ffethylcellulo.selösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von

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2,38 mm passiert und sorgfältig getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm passiert, gründlich mit Talcum, Stärke und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten zur oralen Verabreichung gepreßt.

Erhaltungsdosis

Eine Menge von 10 000 Tabletten₉ jeweils 0,001 mg 6-n-Butyl-2 ₉ e-diearboxy-¹!,-10-dihydroxy-l ,7-phenanthrolin enthaltend, wurden aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

6-n-Butyl-2,8-diearboxy-ty,10-dihydroxy-

1,7-phenanthrolin 10 mg

Dicalciumphosphat .1 500 g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g

Talcum . 150 g - »

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit 7,5^iger Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb nit eimer f-faschenweite von 2,38 mm passiert und vorsichtig getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm passiert, gründlich mit Talcum, Stärke und Magnesiumstearat gemischt, und zu Tabletten zur oralen Verabreichung gepreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhinderung von Nahrungsraittelallergien bei Menschen durch orale Verabreichung von einer Tablette der Grunddosis und anschließend von einer Tablette der Erhaltungsdosis alle vier bis sechs. Stunden. ·

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- 12 Beispiel 2 Grunddosis

Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit einem Gehalt von 0,1 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Propyl-2,8-dicarbpxy-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin pro Milliliter v/urde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-amino-methansalz von 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-4,10-

dihydroxy-l,7-phenanthrolin 100 mg

Benzylbenzoat ■ 200 ml

Methylhydroxybenzoat (Methylparaben) 1,5 g

Propylhydroxybenzbat (Propylparaben) 0,5 g

Baumvrollsamenöi auf 1 000 ml

Erhaltungsdosis

Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit einem Gehalt von 0,001 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-i^,10-dihydroxy-1 ,'7-phenanthrolin pro Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-4,10-

dihydroxy-1,7-phenanthrolin Benzylbenzoat Methylhydroxj'benzoat Propylhydroxybenzoat BaumwollsamenÖl

1	,0 mg
200	ml
1	,5 g
0	,5 g
auf 1 000	ml

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Dieses Präparat eignet sich zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis bei Menschen durch Veratareichung von einem Milliliter der Grunddosis und anschließend von einem Milliliter der Erhaltungsdosis alle vier bis zwölf Stunden.

Beispiel 3 Grunddosis ·

Ein Pulvergemisch aus 10 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansälzes von 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-lf ,10-dihydroxy-l,7-phenanthrolin und so viel Lactose, daß 5 g des Gemisches erhalten wurden, wurde mikropulverisiert, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis 50 mg des Gemisches abgab.

Erhaltungsdosis

Ein Pulvergemisch aus 0,1 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-4,10-dihydroxy-l,7-phenanthrolin und so viel Lactose, daß 5 g des Gemisches erhalten wurden, wurde mikropulverisiert, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis 50 mg des Gemisches abgab.

Wenn zunächst eine Kapsel der Grunddosis.und anschließend alle vier bis sechs Stunden eine Kapsel der Erhaltungsdosis eingeschnupft wird, eignet sich dieses Pulverpräparat zur Verhinderung von Asthmaanfällen bei Menschen.

Beispiel H

Grunddosis - ·*

Ein Pulvergemisch aus 10 mg des Tris-(hydroxymethyl)-amino-

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methansalzes von' 6-n-Butyl-2 , 8-dicarboxy-iJ ,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin und genügend Lactose, daß 5 g des Gemisches erhalten wurden, wurde nikropulverisiert, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis 50 mg Pulver abgab.

Erhaltung sdosi s

Ein Pulvergemisch aus 0,1 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-4,10-dihydroxy-l,7-phenanthrolin und genügend Lactose, daß 5 g des Gemisches erhalten wurden, wurde mikropulverisiert, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis 50 mg des Pulvers abgab.

Wenn zunächst eine Kapsel der Grunddosis und anschließend alle vier bis sechs Stunden eine Kapsel der Erhaltungsdosis eingeschnupft wird, können Asthmaanfälle bei Mensehen verhindert werden.

Beispiel 5 Grunddosis

Ein Pulvergemisch aus 10 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-l,7-phenanthrolin und genügend Lactose, daß 5 g des Gemisches erhalten vmrden, wurde mikropulverisiert, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis mg des Pulvers abgab.

Erhaltungsdosis

Ein Pulvergemisch aus 0,10 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-4,10-di-

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hydroxy-l,7-phenanthrolin und genügend Lactose, um 5 g des Gemisches zu erhalten, wurde mikropulverisier-ϊ;, und 50 mg des Pulvers wurden in eine Kapsel für einen Zerstäuber gefüllt, der pro Dosis 50 mg des Pulvers abgab.

Wenn zunächst eine Kapsel der Grunddosis und anschließend ' alle vier bis sechs Stunden eine Kapsel der Erhaltungsdosis verabreicht wird, können Asthmaanfälle bei Menschen verhindert werden.

Beispiel 6

Kapseln für die Grund- und Erhaltungsdosis wurden hergestellt, indem das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-*l ,10-dihydroxy-l ,7-phenanthrolin in gleicher Weise und in den gleichen Mengen wie in Beispiel 3 beschrieben verwendet wurde.

Zur Verhinderung von Asthma wird drei Tage lang,' alle vier bis sechs Stunden, eine Grunddosis eingeschnupft. Anschließend wird alle vier bis sechs Stunden eine Erhaltungsdosis eingeschnupft. "

Beispiel 7

Kapseln für die Grund- und Erhaltungsdosis wurden nach der ■ gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, indem erfindungsgemäße Mengen der folgenden Verbindungen verwendet wurden:

2,8-Dicarböxy-4,10-dihydroxy-6-methyKl,7~phenanthrolin

2,8-Di carboxy-4,10-dihydroxy-5,6-dime thy 1-1,7- ·

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phenanthrol in . 235S421

5, 8-D i carboxy- 1, 10-di hydroxy- 5, 6- dime thy )~^_ß J-

phenanthrolin j5>8-£>icarboxy-1,10-di hydroxy-¹!·,7-phenanthro 1 in 2yJ-O i carboxy-¹*, 9- d i hydroxy-5* 10-d iniethy 1 py r ί do

[2,3~gi-chinolin.

6-te"rt.-Butyl-2 ₃ 8-dicarboxy-4,10-dihydroxy-l ,7-phenanthrolin · . '

2JS-DiCaTbOXy-¹I-, 10-dihydroxy-6-isopropy 1-1,7-phenanthrolin

phenanthroiin

-3,8-DJ carboxy-1, lO-d phenanthrol in .."."."

' •6-sec.-Butyl-2,8-dicarboxy-il,10-dihydroxy~l_>7*-

phenanthro!in

2 j 8- Di carboxy- 6- cycl ohexy Ί -4, 10- di hydroxy-1₃ J-phenanthrolin

2,8-Di carboxy-4,10-dihydroxy-6-η-pen ty 1-1,7-phenanthrolin

2,8-D «carboxy-4,10-d i hydroxy-6-n-oc ty 1-1,7-phenanthrolin

2, 8-Di carboxy-¹^ 10-d i hydroxy-ö-iriethoxy-S-'pheny 1 ~ 1,7-phenanthrol in

. 2,8-^Di carboxy-4,10-di hydroxy-6-η-ρropoxy-1,7-phenanthrolin

2, 8-Di carboxy-6-äthoxy-4,10-d i hydroxy-1, 7-phenanthrolin

2,8-Dicarboxy-6-f1uor-^,10-dihydroxy-l»7-phenanthrolin 409823/1102

OW61NAL INSPECTED

. 2,8-Dicarboxy-6-n-heptyl-ⁱi-_> 10-dihydroxy-1,7-' phenanthrolin

2,8-Djäthoxycarbony V-H-, IQ- dihydroxy- 6- phenoxy- . · in ..

6~Brom-2,^:8-dicarboxy-4,10-dihydroxy^:L,7-phenan- .' throl! it ··.-_'■ ·

K₃ 10-Dihydroxy-2,8-dimethoxycarbonyl-6-päperidino-l,7~phenanthrdl in.

(5-Di - n~ butyl ami no-2,8-di carboxy-^, IQ-dihydroxy-1,7-phenanthrolIn . . . .

Zur Verhinderung von Asthma können die Dosierungen der Beispiele 3 oder 6 "angewendet werden.

Andere Verbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, sind Verbindungen der Formel I, worin X und/oder Y die Gruppe NR⁵R bedeuten, wobei R^ und R zusammen einen alicyclischen Ring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden. Beispiele für diese heterocyclischen Reste sind die Pyrrolidino- und Piperidinoreste, ' \

Beispiel 8

Mit den erfindungsgemäß als Wirkstoff eingesetzten Verbindungen s insbesondere den Verbindungen der Beispiele 1-5 un 7, wurden Dosierungsformen zur Inhalation_s vorzugsweise zur Einschnupfung, hergestellt.

Die Zubereitungen enthielten 0,001 bis weniger als etwa Ό,Ι mg, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0_s07 mg der jeweils ver

'409823/1102 '„,._-'

O816INAL INSPfcCTeD

wendeten Verbindung.

Beispiel 9

Es wurden Erhaltungsdosen zur oralen Einnahme, d.h. Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten usw., mit den Estern der erfindungsgeraäß eingesetzten Verbindungen, insbesondere mit den Estern der Verbindungen der Beispiele 1-5 und 7 hergestellt. Diese Zubereitungen enthielten 0,25 bis weniger als 50 mg, vorzugsweise bis weniger als Ί5 mg, der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen, worin Rp einen Alkoxy-j Pheny!alkoxy-, Phenoxy- oder Hydroxyrest bedeutet.

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Claims

Patentansprüche:

Pharmazeutische .Zubereitung mit einer anti-allergisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

worin der Benzolteil A des Moleküls durch eine der folgenden Formeln dargestellt wird:

coir

COR*

und

worin "a" die Bindung zum Pyridinring und zum Benzolteil A darstellt, R ein Wasserstoffatom oder exnen Methylrest bedeutet, R einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkoxyrest mit 7-10
Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest bedeutet, und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasser-

409823/110 2

235842Ί

stoffatome j Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Halogenreste oder die Gruppe NPi R bedeuten, wobei R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt; oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze, die eine geringere Wirkstoffmenge als die Grunddosiszubereitung enthält, wobei diese Wirkstoffmenge in der Situation der Erhaltungsdosis stärkere Allergieinhibierung als in der Situation der Grunddosis bewirkt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Inhalierung geeignet ist und etwa 0,001 bis · weniger als etwa 0,1 mg des Wirkstoffs enthält.
3'. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen Verabreichung geeignet ist und etwa 0,25 bis weniger als 50 ng des Wirkstoffs der Formeln enthält, worin R einen Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkoxyrest mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenoxyrest oder einen Hydroxyrest darstellt.

k. Zubereitung nach Anspruch .2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,001 bis etwa 0,07 mg einer Verbindung der Formel

COR²

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enthält, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, R einen Hydroxyrest darstellt, X ein Wasserstoffatom und Y einen Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Miah., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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