DE2356017A1 - PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEANS CONTAINING THEM - Google Patents
PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEANS CONTAINING THEMInfo
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Description
.Dr. Hans-Heinrich Wilirath.Dr. Hans-Heinrich Wilirath
Dr. Dieter Weber
Dipl.-Phys. Klaus SeifertDr. Dieter Weber
Dipl.-Phys. Klaus Seifert
PATENTANWÄLTE - -.PATENT LAWYERS - -.
ρ —62 WIESBADEN 7.11.1973ρ -62 WIESBADEN November 7, 1973
Postfach 1327 " IX/eP '■ .. Gustav-Frey tog-StraSe ' <& (06121) 372720 ' Telegrammadresse: WLLPATENTP.O. Box 1327 " IX / e P '■ .. Gustav-Frey tog-StraSe'<& (06121) 372720 'Telegram address: WLLPATENT
KH 350-1KH 350-1
Aktiebolaget Hässle S-431 20 Mölndal 1 / Schweden -; Aktiebolaget Hässle S-431 20 Mölndal 1 / Sweden - ;
Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende MittelPyridine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
Priorität;" v. 16.Nov. 1972 in Schweden Anm.No.: 14 872/72 Priority; "of November 16, 1972 in Sweden Note No .: 14 872/72
Die vorliegende Erfindung'betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit therapeutischer Aktivität als antidepressive Mittel. . .The present invention relates to a method of manufacture new compounds having therapeutic activity as antidepressant agents. . .
Die antidepressiven Mittel, die eine am weitesten verbreitete klinische Verwendung fanden, sind die tr!cyclischen tertiären Amine Imipramin der FormelThe antidepressant that is one of the most widely used Clinical use are the tr! cyclic tertiary Amines imipramine of the formula
> ^CH, CH0CH0CrIQ-IN-C > ^ CH, CH 0 CH 0 CrIQ-IN-C
λ ά ά ' CH λ ά ά ' CH
und Anitriptylin der Formeland anitriptyline of the formula
0-9 8 23/11520-9 8 23/1152
CHCH2CH2-K;CHCH 2 CH 2 -K;
.CH-.CH-
'CK,'CK,
Sekundäre Amine, wie Desipramin der ForirielSecondary amines, such as Foririel's desipramine
'CH5 'CH 5
IIII
IIIIII
und Nortriptylin der Formeland nortriptyline of the formula
HCH2CH2-IT:HCH 2 CH 2 -IT:
TH,TH,
IVIV
werden in etwas geringerem Umfang verwendet. Alle diese Verbindungen besitzen jedoch Nebenwirkungen, die bai therapeutischer Verwendung nicht erwünscht sind, wie beispielsweise Orthostatismus, anticholinergische Effekte und vor allem eine arrhythmogene, herzarrhythmiebilderide Wirkung, wenn sie alten Patienten in großen Dosen verabreicht werden. Die sekundären Amine, wie Desipramin und Nortriptylin, haben auch die bekannte Wirkung, daß sie bei vielen deprimierten Patienten Beklemmungen hervorrufen. Außerdem besitzen alle oben erwähnten Substanzen den Nachteil/ daß die antidepressive Wirkung erst nach mehrwöchiger Behandlung beginnt. Diese spät beginnende Wirkung muß der Tatsache zuzuschreiben sein, daß alle diese Substanzen eine niedrige antidepressivsare used to a somewhat lesser extent. However, all of these compounds have side effects that are even more therapeutic Uses are undesirable, such as orthostatism, anticholinergic effects and above above all an arrhythmogenic, cardiac arrhythmia-related effect, when given in large doses to old patients. The secondary amines, such as desipramine and nortriptyline, also have the well-known effect of depressing many people Make patients anxious. In addition, all of the substances mentioned above have the disadvantage / that the antidepressant effect only begins after several weeks of treatment. This late onset effect must be attributed to the fact that all of these substances have low levels of antidepressant
4098 23/1152 - 3 -4098 23/1152 - 3 -
Aktivität besitzen. Außerdem ist aus der Literatur daß bestimmte l,l-"Diphenyl-3-aminoprop-l-ene, wie die Verbindung der Formel ; .Have activity. It is also from the literature that certain 1,1- "diphenyl-3-aminoprop-l-enes, such as the compound the formula; .
3 ' V 3 'V.
eine antidepressive Wirkung haben, siehe. J.Med.Chem.14, Seiten 161 bis 164 (1971). In der Literatur sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel .have an antidepressant effect, see. J.Med.Chem. 14, Pp. 161 to 164 (1971). There are also compounds of the general formula in the literature.
beschrieben, worin X ein Chloratom oder Bromatom,bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, ,und von diesen Verbindungen wird angegeben, daß sie eine antihistaminische Wirkung und antidepressive Wirkung besitzen, siehe USA-Patentschrift 3 423 510,. Die Verbindung der Formel VI, worin X ein Bromatorn und R eine Methylgruppe bedeutet, wird in der später folgenden Tabelle als Brompheniramin bezeichnet. Diese Verbindungen, die durch die.Formel V ,erläutert werden, sowie jene Verbindungen, die die Formel VI besitzen, haben jedoch die ernsthafte Hebenwirkung, daß sie EekleTnmung und auch. OrtlTGs;tatismu3 hervorrufen.described, wherein X is a chlorine atom or a bromine atom and R is a hydrogen atom or a methyl group, and these compounds are stated to be antihistaminic Have activity and antidepressant activity, see US Pat. No. 3,423,510. The compound of the formula VI, in which X is a bromine atom and R is a methyl group, is referred to as bromopheniramine in the table below. These compounds, which are explained by the formula V. will, as well as those compounds having the formula VI, however, have the serious lifting effect that they EekleTnmung and also. OrtlTGs; tatismu3 evoke.
Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung .ist es nun, neue Verbindungen nit einer Guten antidepres.siven Wirkung zu erhalten. Sin weiteres -Ziel der Erfindung bast^ht. darin, Var-A main object of the present invention. Is now to provide new To obtain compounds with a good antidepressant effect. Another goal of the invention is possible. in it, var-
4098 23/1157 - & - 4098 23/1157 - & -
bindungen mit einer antidepressiven Wirkung zu erhalten, dia keinen Orthostatismus, keine anticholinergischen Effekte oder arrhythmogene Wirkungen haben. Weitere Ziele der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung offenbar.to maintain bonds with an antidepressant effect, which have no orthostatic, anticholinergic or arrhythmogenic effects. Other objects of the invention will be apparent from the following description.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen FormelAccording to the present invention, surprisingly found that compounds of the general formula
worin der Pyridinring in meta-Stellung an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist und der Substituent R ein Bromatom oder Wasserstoffatom bedeutet, und die therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen im Gegensatz zu den klinisch am meisten verwendeten tricyclischen Verbindungen, wie Itnipramin ,. Desipramin, Amitriptylin und llortriptylin, und im Gegensatz zu aus der Literatur bekannten Verbindungen, wie jenen der Formeln V und VI, stark aktive antidepressive, depressionenlösende Mittel sind, die nicht die äußerst üblen Kebenwirkungen, wie Beklemmung, Orthostatistnus und Herzarrhythtnien, ergeben. Beispiel der Verbindungen nach dar Erfindung sind folgende:wherein the pyridine ring is meta to the adjacent one Carbon atom is bonded and the substituent R is a Means bromine atom or hydrogen atom and which is therapeutic acceptable acid addition salts of these compounds in contrast to the most clinically used tricyclic compounds Compounds such as itnipramine,. Desipramine, amitriptyline and llortriptyline, and contrary to from the literature known compounds, such as those of formulas V and VI, are highly active antidepressant, depressive agents, the not the extremely bad side effects, such as anxiety, orthostatistnus and cardiac arrhythmias. Example of connections according to the invention are the following:
- 5 4Q9823/11S2 - 5 4Q9823 / 11S2
StrukturformelStructural formula
Verbindung Nr.Connection no.
■Β]■ Β]
CH,CH,
CH-CH2CH2N-CH-CH 2 CH 2 N-
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren ist die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention can according to per se known processes are produced. A suitable method is the hydrogenation of a compound of the general formula
C=CH-C00CoHc C = CH-C00C o H c
VIIIVIII
4 0 9 8 2 3/11524 0 9 8 2 3/1152
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelwith formation of a compound of the general formula
BrBr
CH-CH2CH2OH 1^CH-CH 2 CH 2 OH 1 ^
die danach mit Dimethylamiη unter Eildung einer Verbindung der allgemeinen Formelthen with Dimethylamiη to form a compound the general formula
CH,CH,
umgesetzt wird.·is implemented.
Die Hydrierung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur mit LiAlK. als Wasserstoffdonator durchgeführt.The hydrogenation is preferably carried out at a low temperature with LiAlK. carried out as a hydrogen donor.
Die Einführung von Dimathylamin in die Verbindung findet danach bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur statt.The introduction of dimethylamine into the compound then takes place at a temperature below room temperature.
Das Ausgangsnaterial der Formel VIII wird in an sich bekannter Weise aus 4-Bronphenyl-3 ' -pyridy!keton nach einer i-Tittig-Synthese hergestellt.The starting material of the formula VIII is known per se Way from 4-bronphenyl-3'-pyridy! Ketone after an i-Tittig synthesis manufactured.
Auf die al-sicho Weis^ wurde 3- (3 ' , 4 ' -.;ibromphenyl) -3 (3"-n/ridyl) -'.'. ,I.'-Jinethylnropylanin hergestellt.On the al-sicho Weis ^ 3- (3 ', 4' - .; ibromophenyl) -3 (3 "-n / ridyl) - '.'. , I.'-Jinethylnropylanin was produced.
409823/1152409823/1152
8ÄD ORIGINAL8AD ORIGINAL
pie Zwischenprodukte der Formel VIII, worin R die obige •Bedeutung hat und worin der Pyridinring in meta-Stellung an t das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, und die therapeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.pie intermediates of formula VIII in which R has the above meaning and • wherein the pyridine ring in the meta position of t the adjacent carbon atom is bonded, and are also subject matter of the therapeutically acceptable acid addition salts thereof of the present invention.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie' Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, wie als Hydrochiorid, Lactat, Acetat, Öxalat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten, das ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder e ine eßbare Kapsel sein kann. ''In clinical practice, the compounds are made according to the present invention normally administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations, the active ingredient either as a free base or as pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as Hydrochloride, lactate, acetate, oxalate, in conjunction with one contain pharmaceutically acceptable carrier material, which is a solid, semi-solid or liquid diluent or can be an edible capsule. ''
Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gew.-%, bei Präparaten, die für Injektionen bestimmt sind, und 0,1 bis 50 Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind..Usually the active substance makes up 0.1 to 95% by weight of the Preparations made from, more specifically 0.5 to 20% by weight, for preparations intended for injections, and 0.1 to 50% by weight for preparations suitable for oral administration ..
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit einem Gehalt einer Verbindung nach der Erfindung in der Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon kann der aktive Bestandteil mit einer, festen, pulverfcrmigarr Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, üannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, 'tai'sstärke, fteiFor the manufacture of pharmaceutical preparations in the form of Dosage units for oral administration containing a compound according to the invention in the form of the free Base or a pharmaceutically acceptable salt thereof The active ingredient can be mixed with a solid, powdery powder Carriers, such as lactose, sucrose, sorbitol, üannit, a starch like potato starch, 'tai's starch, ftei
k09823/1152. . ^ 8 k 09823/1152. . ^ 8
Bad originalBathroom original
stärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine, vermischt v/erden.· Das Gemisch kann auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstaarat oder ein Carbowach-s v-^ oder andere Polyäthylenglycolwachse, einschließen und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragaes erforderlich sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummi arabicum, Talcum und/oder Titandioxid enthalten können, oder stattdessen mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen hiervon gelöstem Lack überzogen v/erden. Farstoffe können diesen überzügen zugesetzt werden, wie beispielsweise zur Unterscheidung zwischen Präparaten, die unterschiedliche Mengen der aktiven Substanz enthalten. Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowachs ^ vermischt werden. Hart Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten und außerdem Magnesiumstearat oder Starinsäure einschließen. Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung kennen in derForm von Suppositorien vorliegen, die die aktive Substanz in Gemisch mit einer neutralen Fettbase umfassen, oder sie kennen in der Form von Gelatinerektalka.pseln vorliegen, die die aktive Substanz im Gemisch mit eir.en Carbovachs ^ oder anderen Polyüthylenglykolwachsen um-starch or amylopectin, a cellulose derivative or gelatin mixed v / Ground · The mixture can, such as magnesium or Calciumstaarat or Carbo wax-s v and lubricants -. ^ or other Polyäthylenglycolwachse include and be pressed into tablets or tablet cores. If dragaes are required, the tablet cores can be coated with concentrated sugar solutions, which may contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or instead with a lacquer dissolved in volatile organic solvents or mixtures thereof. Colorants can be added to these coatings, for example to distinguish between preparations that contain different amounts of the active substance. For the production of soft gelatine capsules (pearl-shaped closed capsules), which consist of gelatine and, for example, glycerine, or for the production of similar closed capsules, the active substance can be mixed with a Carbowax ^. Hard gelatin capsules can contain granules of the active substance with solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, and also include magnesium stearate or staric acid. Dosage units for rectal administration can be in the form of suppositories which comprise the active substance in admixture with a neutral fatty base, or they can be in the form of gelatin rectal capsules which contain the active substance in admixture with a carbovax or other polyethylene glycol waxes around-
fa3i5en·' AO 9 8 23/115 2 "9" fa3i5en · 'AO 9 8 23/115 2 " 9 "
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen, Suspensionen .oder Emulsionen vorliegen, wie beispielsweise mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis 20 Gew.-% aktiver Substanz, einem Gehalt an Zucker und' eines Gemisches von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und irgendeinem Geschmacksmittel, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel.Liquid preparations for oral administration can be in the form of syrups, suspensions or emulsions, such as with a content of about 0.1 to 20 wt .-% active substance, a content of sugar and 'one Mixture of ethanol, water, glycerine, propylene glycol and any flavoring agent, saccharin and / or carboxymethyl cellulose as a dispersant.
Für parenterale Verabreichung durch Injektion können die Präparate eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%, gegebenenfalls ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz in einer wässrigen Lösung enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.For parenteral administration by injection, the preparations can be an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutical compatible salt of the active substance, preferably in a concentration of 0.5 to 10% by weight, optionally contain a stabilizing agent and / or a buffer substance in an aqueous solution. Dosage units of the Solutions can advantageously be enclosed in ampoules.
Geeignete tägliche Dosierungen.der Verbindungen nach der Erfindung bei einer tteraputischen Behandlung liegen bei 5 bis 500 mg bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise bei 50 bis 250 mg, und bei 1 bis 100, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg, bei parenteraler Verabreichungw .■Suitable daily dosages of the compounds according to the invention with a tteraputic treatment are 5 to 500 mg for oral administration, preferably 50 to 250 mg, and 1 to 100, preferably 10 to 50 mg, with parenteral administration w. ■
Es ist unmöglich, Depressionen bei Versuchstieren auf experirnentel'leir: Weg zu erzeugen. Um eine mögliche antidepressive Wirkung neuer Substanzen zu erhalten, wurden biochemischrharnakologischti Testnethoden durchgeführt·.- Eine solche Test-It is impossible to experirnentel'leir depression in experimental animals: Way to generate. In order to obtain a possible antidepressant effect of new substances, biochemical and urinary methods were used Test methods carried out - Such a test
409 823/115-2 - " lo "409 823 / 115-2 - " lo "
- Io -- Io -
methode, dia das Auftreten der antidepressiven Wirkung einer Verbindung zu ergeben scheint, welche sehr gut der klinisch beschriebenen Wirkung entspricht, wurde ausgearbeitet und ist in European Journal of Pharmacology, 5, Seiten 357 bis 373 (1969) und European Journal of Pharmacology, 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschrieben. Diese Testmethode bedeutet, daß die Fähigkeit einer Verbindung, die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, die durch die Injektion "von 4,'^n -Dimethyl-m-tyrairtin induziert wird, zu blockieren, sowie die Fähigkeit der Verbindung, die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin im Gehirn, die durch eine Injektion von A-Methyl-\A -äthy1-m-tyramin induziert wird, zu blockieren, getestet 'wird. Substanzen, die die Freisetzung von Noradrena.lin im Gehirn und Kerzen blockieren, sind besonders sekundäre Amine vom Typ Desipramin und Wortriptylin, die die unangenehme Nebenwirkung haben, Beklemmung zu erzeugen. Die Blockierung der Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, die durch diese Verbindungen verursacht wird, induziert wahrscheinlich auch den Orthostatismus. Die tatsächlich depressionenlösende Wirkung einer Substanz scheint in Beziehung zu der Blockierung der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin zu stehen. Wie unten gezeigt ist, fand man überraschenderweise, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine stark blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin besitzen, die durch 4~Methyl-'iA -äthyl-m-tyramin induziert wird, während die Fähigkeit der Verbindungen, die Freisetzung von Noradrenalin zu blockieren, welch.?, durch 4-vA-Oirrethyl-in-tyrairiin induziert *.7ird, vollständig fehlt oder sehr schwach ist. Außerdemmethod which appears to result in the occurrence of the antidepressant effect of a compound which corresponds very well to the clinically described effect has been worked out and is in European Journal of Pharmacology, 5, pages 357 to 373 (1969) and European Journal of Pharmacology, 5, Pages 357 to 366 (1969). This test method implies that the ability of a compound to block the release of norepinephrine in the brain and heart induced by the injection of 4, '^ n -dimethyl-m-tyrairtine, and the ability of the compound to release "Tested" to block 5-hydroxytryptamine in the brain induced by an injection of A- methyl- \ A-ethy1-m-tyramine, substances that block the release of Noradrena.lin in the brain and candles especially secondary amines of the desipramine and word riptyline type, which have the unpleasant side effect of producing anxiety. The blockage of the release of norepinephrine in the brain and heart caused by these compounds also probably induces orthostaticism. The actual depressurizing effect of a substance appears to be related to the blocking of the release of 5-hydroxytryptamine. As shown below, it was surprisingly found that the compound genes according to the invention have a strong blocking effect on the release of 5-hydroxytryptamine, which is induced by 4-methyl-'iA -ethyl-m-tyramine, while the ability of the compounds to block the release of norepinephrine, which. , induced by 4-vA-orirethyl-in-tyrairiin * .7 is completely absent or very weak. aside from that
409823/1152409823/1152
■ ■ " . ■ BAD ORiGlNAL■ ■ ". ■ ORIGINAL BATHROOM
2 3£&Q 172 £ 3 & Q17
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unterscheiden sich die Verbindungen nach (^»•'ürfindung von allen tricyclischen antidepressiven Mitteln, die bisher ver- , wendet wurden, dadurch, daß sie eine viel geringere Herzarrhythmie-induzierende Wirkung als- die bisher verwendeten tricyclischen Mittel besitzen. Verbindungen des in Journal of Medicinal Chemistry, 14, Seiten 161 bis 164 (1971) beschriebenen Typs haben sicherlich eine antidepressive Wirkung, doch ist diese antidepressive Wirkung-gering im Vergleich mit der Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung, und diese bekannten Verbindungen, die· durch die Formel V erläutert werden, sind auch wesentlich in der Lage, die Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn und Herzen, die durch A- ^K -Dimathyl-m-tyramin induziert wird, zu blockieren, was beim Menschen zu den besagten unerwünschten Nebenwirkungen, nämlich Beklemmung und wahrscheinlich auch Orthostatismus, führt« Die in der USA-Patentschrift 3 423 510 beschriebenen und durch die Formel VI erläuterten Verbindungen sind als AntihistamiAica und antidepressive Mittel beschrieben. Die Verbindung Brompheniramin der FormelAccording to the invention, the compounds differ from all tricyclic antidepressant agents that have hitherto been used in that they have a much lower cardiac arrhythmia-inducing effect than the tricyclic agents previously used Medicinal Chemistry, 14, pages 161 to 164 (1971) certainly have an antidepressant effect, but this antidepressant effect is small in comparison with the effect of the compounds according to the invention and these known compounds illustrated by the formula V. are also essentially able to block the release of noradrenaline in the brain and heart, which is induced by A- ^ K -dimathyl-m-tyramine, which in humans leads to the aforementioned undesirable side effects, namely anxiety and probably also Orthostatism, leads «The compounds described in US Pat. No. 3,423,510 and illustrated by Formula VI are as AntihistamiAica and antidepressant agents are described. The compound brompheniramine of the formula
scheint in der Tat eine stark .blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin zu haben, doch blockiert diese Verbindung auch die Freisetzung von Noradrenalin, die durch 4- vC -Dimethyl-m-tyrairiin induziert wird, im großen Umfang,In fact seems to have a strong blocking effect on the Having 5-hydroxytryptamine released, but blocked this compound also increases the release of norepinephrine which is induced by 4-vC -dimethyl-m-tyrairiin, on a large scale,
409823/1152 " 12 "*409823/1152 " 12 " *
OFUGlNAL IWSPEGTEDOFUGlNAL IWSPEGTED
was beim Menschen zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Bekle-rjnung und Orthostatismus , führt.leading to undesirable side effects in humans, such as clothing and orthostatism, leads.
Ein pharmakologischer Vergleich zwischen den Verbindungen nach der Erfindung und bisher verwendeten tricyclischen antidepressiven Mitteln und Verbindungen, die in der Literatur beschrieben sind, ist nachfolgend gegeben.A pharmacological comparison between the compounds according to the invention and previously used tricyclic antidepressant agents and compounds described in the literature are given below.
1. Blockierungswirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptaitiin, induziert durch 4-Methyl- c^-äthyl-m-tyramin1. blocking effect on the release of 5-hydroxytryptaitiin, induced by 4-methyl-c ^ -ethyl-m-tyramine
1.1 Ratten1.1 rats
Die zu untersuchende Substanz wird intraperitoneal Ratten injiziert. 30 Minuten später v/erden 50 mg/kg 4-Methyl-O\- äthyl-m-tyramin intraperitoneal injiziert. 2 Stunden später wird das Tier getötet und die Menge an 5-Hydroxytryptamin iir. Gehirn bestirart. Tiere, die nur mit der Testsubstanz oder nur mit 4-Methyl-^-äthyl-m-tyramin behandelt wurden, und unbehandelte Tiere dienen als Kontrolltiere. Der Prozentsatz Hemmung der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin wird nach der fölaenden Formel bestimmt:The substance to be examined is injected intraperitoneally into rats. 30 minutes later, 50 mg / kg 4-methyl-O \ - Ethyl-m-tyramine injected intraperitoneally. 2 hours later the animal is killed and the amount of 5-hydroxytryptamine iir. Brain starved. Animals only with the test substance or have only been treated with 4-methyl - ^ - ethyl-m-tyramine, and untreated animals serve as control animals. The percentage inhibition of the release of 5-hydroxytryptamine is determined according to the following formula:
A-BAWAY
% Kennung = . 100% Identifier =. 100
C-BC-B
A = die Menge an 5-Hydroxytryntäirän (ng/g) im Gehirn nach Verabreichung der Testsubstanz und von 4-Methyl-O*\. ä th y 1 -π-1γr äro i η .A = the amount of 5-Hydroxytryntäirän (ng / g) in the brain after administration of the test substance and of 4-Methyl-O * \. ä th y 1 -π-1 γ r aro i η.
= die Γ'-ange an 5-Hydroxytryptarin (ng/σ) in Gehirn nach Verabreichung voH 4-Methyl- '^- -äthyl-ni-tyramin.= the Γ'-range of 5-hydroxytryptarin (ng / σ) in the brain Administration of 4-methyl- '^ - -ethyl-ni-tyramine.
■ 409823/11S2 - η -■ 409823 / 11S2 - η -
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
C = die Mange an 5-Hydroxytryptamin (ng/g) im Gehirn nach Verabreichung der Testsubstanz.C = the amount of 5-hydroxytryptamine (ng / g) in the brain after administration of the test substance.
Die wirksame Dosis, die die Freisetzung von 5-Hydroxytryptaiuin zu 50 % hemmt (ED1. ) wird durch die Regressionsanalyse berechnet. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.The effective dose that inhibits the release of 5-hydroxytryptaiuin by 50% (ED 1. ) is calculated by regression analysis. The test results are compiled in the table below.
1.2 Mäuse1.2 mice
Die zu untersuchende Substanz wird intraperitoneal Mäusen injiziert. 30 Minuten später werden 100 mg/kg 4-Methyl-^ ■ äthyl-m-tyramin intraperitoneal injiziert. 90 Minuten später wird die Testsubstanz erneut verabreicht, nun in einer Menge entsprechend der Hälfte der ursprünglichen Dosis, und 30 Minuten später wird 4-Methyl-'C\ -äthyl-mtyramin (100 mg/kg) verabreicht. Weitere 2 Stunden später v/erden die Tiere getötet, und die Menge an - 5-Hydroxytryptamin im Gehirn wird bestimmt.The substance to be examined is administered intraperitoneally to mice injected. 30 minutes later, 100 mg / kg of 4-methyl- ^ ■ Ethyl-m-tyramine injected intraperitoneally. 90 minutes later the test substance is administered again, now in an amount equal to half of the original Dose, and 30 minutes later is 4-methyl-'C \ -äthyl-mtyramin (100 mg / kg) administered. Another 2 hours later the animals are killed, and the amount of - 5-hydroxytryptamine in the brain is determined.
Der Prozentsatz der Hemmung der Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin und der ED1. -Wert werden auf gleiche Weise wie gemäß 1-1 bestimmt. Eine detaillierte Beschreibung der . Methode ist in European Journal of Pharmacology, 5, Seiten 357 bis 366 (1969) gegeben. Das Testergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.Percentage of 5-hydroxytryptamine release inhibition and ED 1 . Values are determined in the same manner as in 1-1. A detailed description of the. The method is given in European Journal of Pharmacology, 5, pages 357 to 366 (1969). The test result is shown in the table below.
409823/1152409823/1152
2. Blockierungswirkung auf die Freisetzung von Moradrenalin, induziert durch 4,o^-Dimethy1-n-tryamin2. blocking effect on the release of moradrenaline, induced by 4, o ^ -Dimethy1-n-tryamine
• Die zu untersuchende Substanz wird intraperitoneal Mäusen injiziert (10 mg/kg) . 30 Minuten später wird 4 ,cX-Dimethylra-tyramin verabreicht (12,5 mg/kg). 90 Minuten später wird die Hälfte der ursprünglichen Dosis an Testsubstanz (5 mg/kg) den Tieren verabreicht, und 30 Minuten später 4,$\-Dimethylra-tyramin (12,5 mg/kg) verabreicht. Weitere 2 Stunden später v/erden die Tiere getötet, und die Menge an Noradrenalin im Gehirn und im Herzen wird bestimmt. Nur mit der Testsubstanz behandelte Tiere beziehungsweise nur mit 4 ,<A-Dimethyl-intyramin behandelte Tiere und unbehandelte Tiere werden als Kontrolltiere verwendet.• The substance to be examined is injected intraperitoneally into mice (10 mg / kg). 30 minutes later, 4, cX-dimethylra-tyramine is administered (12.5 mg / kg). 90 minutes later, half of the original dose of test substance (5 mg / kg) is administered to the animals, and 4 , $ \ -dimethylra-tyramine (12.5 mg / kg) is administered 30 minutes later. Another 2 hours later the animals are sacrificed and the amount of norepinephrine in the brain and heart is determined. Animals treated only with the test substance or animals treated only with 4, <A-dimethyl-intyramine and untreated animals are used as control animals.
Der Prozentsatz Heimr.ung der Freisetzung von Noradrenalin wird nach der folgenden Formel berechnet:The percentage of the release of norepinephrine will be calculated according to the following formula:
A-B
% Hemmung = . 100AWAY
% Inhibition =. 100
C-BC-B
A = die Menge an Noradrenalin (ng/g) im Gehirn beziehungsweise Harzen nach Verabreichung der Testsubstanz und von 4, (^ -Diitiethyl-m-tyramin.A = the amount of norepinephrine (ng / g) in the brain or resins after administration of the test substance and of 4, (^ -diitiethyl-m-tyramine.
Ξ = die Menge an Noradrenalin (ng/g) ir. Gehirn beziehungsweise Herzen nach Verabreichung von 4 /Ά -Dimethyl-mtvranin. Ξ = the amount of noradrenaline (ng / g) ir. Brain or heart after administration of 4 / Ά -dimethyl-mtvranine.
- 15 -- 15 -
09823/115209823/1152
ORIGINAL INSPECTED !ORIGINAL INSPECTED!
C = die Menge an Itoradrenalin (ng/g) im Gehirn beziehungsvreise Herzen nach Verabreichung der Testsubstanz.C = the amount of itoradrenaline (ng / g) in the brain relationally Hearts after administration of the test substance.
Das Testergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. The test result is compiled in the table below.
3. Herzarrhvthraie-induzierende Wirkuna3. Cardiac arrhythmia-inducing effects
Eine Lösung der Testsubstanz wird konstant und langsam nembutalanasthesierten
Ratten infundiert, und das Elektrokardiogramm der Tiere wird beobachtet. Nach einer bestimmten Zeit
tritt ein unregelmäßiger Herzrhythmus auf, der stärker wird und schließlich zn einer Herzkammerfibrillierung führt, wobei
die Tiere sterben. Die gesammelte Dosis, die erforderlich ist, um die Herzkammerfibrillierung zu induzieren,' ist in
der Tabelle aufgeführt.A solution of the test substance is constantly and slowly infused into nembutal anesthetized rats, and the electrocardiogram of the animals is observed. After a certain time an irregular heart rhythm occurs, which becomes stronger and finally leads to ventricular fibrillation, with the animals dying. The pooled dose required to induce ventricular fibrillation is in
listed in the table.
-■ Ϊ6 -- ■ Ϊ6 -
3/11523/1152
SAD ORIGINALSAD ORIGINAL
TabüllüTabullu
Blockierungswirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin, induziert durchBlocking effect on the release of 5-hydroxytryptamine induced by
A-Methyl-<Ä -äthyl-m-tyramin; Blockierungswirkung auf die Freisetzung von Noradrenalin, A -Methyl- <Ä -äthyl-m-tyramine; Blocking effect on the release of norepinephrine,
induziert durch 4 , <Λ -Dimethyl-m-tyramin; Arrhythmie-induzierende Wirkunginduced by 4, <Λ -dimethyl-m-tyramine; Arrhythmia-inducing effect
1-"
-4
II.
1-"
-4
I.
Verbindungexamined
link
Freisetzung von
5-Hydroxytryptamin,
induziert durch
4-Methyl-o^-äthyl-
m-tyramin, ED- ,
mg/kg 3U Blocking the
Release of
5-hydroxytryptamine,
induced by
4-methyl-o ^ -ethyl-
m-tyramine, ED-,
mg / kg 3U
Freisetzung von
Noradrenalin bei
Mäusen, induziert
durch 4 , o< -Dimethyl-
m-tyramin, Prozentsatz
Hemmung nach Injektion
von 10 mg/kg Körperge
wicht der Testsubstanz
i-i-p.Blocking the
Release of
Norepinephrine
Mice, induced
by 4, o <-dimethyl-
m-tyramine, percentage
Inhibition after injection
of 10 mg / kg body weight
weight of the test substance
iip.
Körpergev7icht, i. ρ.
die Herzkammerfi-
brillierung bei
konstanter Infus-
sion induziertDose (mg / kg)
Body weight, i. ρ.
the ventricular fi
brilliant at
constant infusion
sion induced
I 1
σιI.
I 1
σι
rr\ CD
rr \
CON>
CO
25 untersuchtnot
25 examined
cn_1
cn
52•
52
phenyl-3-dimethyl- ,
aminopropen (-1)1-p-bromophenyl-1-
phenyl-3-dimethyl-,
aminopropene (-1)
methylaminopropen(-1)l, l-Diph £> nyl-3-di-
methylaminopropene (-1)
phenyl-3-inethyl-
aminopropan1-p-chloropheny1 ~ 1-
phenyl-3-ynethyl
aminopropane
der ErfindungConnection 1 after
the invention
Wie aus den Versuchsergebnissen der Tabelle ersichtlich ist,hat die untersuchte Verbindung 1 nach der Erfindung eine stark- blockierende Wirkung auf die Freisetzung von 5-Hydroxy try ptaiain, die durch 4-Methyl-fA-äthyl-ra-tyramin induziert ist, im Vergleich nit den Bezugssubstanzen, während die Wirkung der Verbindung 1 nach der Erfindung auf die Freisetzung von Noradrenalin, die durch 4,$i -Dimethyl-mtyramin induziert ist, gering ist. Jene Dosis in mg/kg Körpergewicht, i.p., die Eerzkammerfibriliierung bei einer konstanten Infusion induziert, ist in gleicher Weise wesent-* lieh höher bei der untersuchten Verbindung 1 nach der Erfindung als bei den Eezugssubs tanzen, was bedeutet, daß. die Verbindungen nach der Erfindung eine wesentlich geringere Herζarrhythmie—induzierende Wirkung als die Vergleichssubstanzen besitzen.As can be seen from the test results in the table, the tested compound 1 according to the invention has a strong blocking effect on the release of 5-hydroxy try ptaiain, which is induced by 4-methyl-fA-ethyl-ra-tyramine, in comparison with the reference substances, while the effect of the compound 1 according to the invention on the release of noradrenaline induced by 4, $ i -dimethyl-mtyramine is small. That dose in mg / kg body weight, ip, which induces ore chamber fibrillation with a constant infusion, is in the same way significantly higher for the tested compound 1 according to the invention than for the extract subsets, which means that. the compounds according to the invention have a significantly lower arrhythmia-inducing effect than the comparison substances.
Die Herstellung von Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:The preparation of compounds according to the present invention is illustrated by the following examples:
Herstellung von 3-(4'-Bromphenyl)-3-(3"-pyridyl)-1-.Cdimethy.lamino) -propanPreparation of 3- (4'-bromophenyl) -3- (3 "-pyridyl) -1-.Cdimethy.lamino) -propane
2,95 g 3-(4'-Bromphenyl)-3-(3"-pyridyl)-acrylsäure Xiurden in 700 ml Äther gelöst und auf -65°C gekühlt,· wonach 3,9 g LiAlH. zugesetzt wurden. Nach 2 Stunden wurden 1,5 Liter Was- , ser zugesetzt, die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 2/3g.hellgelbe Flüssigkeit, wurde direkt in dennachfolgenden Stufen verwendet.2.95 g of 3- (4'-bromophenyl) -3- (3 "-pyridyl) acrylic acid Xiurden in 700 ml of ether dissolved and cooled to -65 ° C., after which 3.9 g of LiAlH. were added. After 2 hours, 1.5 liters of water, water was added, the ether phase was dried and evaporated. The residue, 2/3 g light yellow liquid, was directly in the following Stages used.
- 13 -- 13 -
409823/1152409823/1152
235B017235B017
Ein Gemisch von 1,5 g der hellgelben Flüssigkeit, 3-(4'-Bromphenyl) -3- (3"-pyridyl) -propanol-1, 25 ml Pyridin und 2 I, p-Toluolsulfonylchlorid wurden 24 Stunden auf +30C gehalten.. Danach wurde das gebildete Pyridinhydrochlorid abfiltriert, und 50 ml Dimethylamin v/urden zugesetzt. Man ließ das Gemisch bei +3 C 18 Stunden stehen, wonach es eingedampft wurde. Äther (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt, die Ätherphase wurde mit. 5O ml 2 η HCl extrahiert, wonach mit 2 η NaOH alkalisch gemacht wurde. Die basische Wasserphase wurde mit 50 ml Äther extrahiert, die Ätherphase würde getrocknet, eingedampft und- ergab 1,6g rohes Endprodukt. Das Rohprodukt wurde auf einer SiOj'-Säule chromatographiert, und 0,8 g reines Produkt wurden gemäß der Analyse in einem Massenspektrophotometererhalten.. Die Substanz ist ein farbloses öl.A mixture of 1.5 g of the light yellow liquid, 3- (4'-bromophenyl) -3- (3 "-pyridyl) -propanol-1, 25 ml of pyridine and 2 l, p-toluenesulfonyl chloride were heated to +3 0 for 24 hours The pyridine hydrochloride formed was then filtered off and 50 ml of dimethylamine v / urden were added. The mixture was left to stand at +3 C for 18 hours, after which it was evaporated. Ether (50 ml) was added to the residue, the ether phase was extracted 2 η HCl. 5O ml, after which η 2 NaOH was made alkaline. the basic water phase was washed with 50 ml of ether, washing the ether phase was dried, evaporated and-yielded 1.6 g of crude final product. the crude product was purified on a SiOj 'Column was chromatographed and 0.8 g of pure product was obtained according to the analysis in a mass spectrophotometer. The substance is a colorless oil.
Die folgenden Beispie erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können. -The following examples illustrate how the compounds according to the present invention can be incorporated into pharmaceutical preparations. -
500 g aktive Substanz wurden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln geführt wurden, von denen jede 100 mg des Gemisches (d.h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.500 g of active substance was mixed with 500 g of corn oil, after which the mixture was poured into soft gelatin capsules of each containing 100 mg of the mixture (i.e. 50 mg of active substance).
- 19 -- 19 -
409823/1152409823/1152
235B017235B017
50Og aktive Substanz wurden mit 75Og Erdnußöl vermischt, -. 50Og active substance were mixed with 750g peanut oil , -.
worauf das Gemisch auf weiche Gelatinekapseln abgefüllt wurde, von denen jede 125 mg des Gemisches (d.h. 50 mg ' -whereupon the mixture is filled onto soft gelatin capsules each of which was 125 mg of the mixture (i.e. 50 mg '-
aktive Substanz) enthielt.active substance).
50 kg aktive Substanz wurden mit 20 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 5O kg Lactose wurden zugemischt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch" durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde * getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat zugemischt wurden. SchlieJ3lich wurde-das. Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog·. . . .50 kg of active substance was mixed with 20 kg of Aerosil brand silica. 45 kg of potato starch and 50 kg of lactose were mixed in, and the mixture was moistened with a starch paste prepared from 5 kg of potato starch and distilled water, whereupon the mixture was "granulated through a sieve. The granules were dried and sieved, whereupon 2 kg of magnesium stearate were mixed in. Finally, the mixture was compressed into tablets, each of which weighed 172 mg.
1OO g aktive Substanz wurden in'2500 g Erdnußöl gelöst. Aus der so erhaltenen Lösung ,9Og Gummi arabicum, Aromastoff en. und Farbstoffen (q..s.) sowie 2500 g Wasser wurde eine Emulsion bereitet.100 g of active substance were dissolved in 2500 g of peanut oil. From the solution thus obtained, 90 g of gum arabic, flavoring substance en. and dyes (q..s.) and 2500 g of water, an emulsion was prepared.
- 2o 409823/1152 - 2o 409823/1152
lOO g aktive Substanz wurden in 300 g 95 %-igen Äthanols100 g of active substance were dissolved in 300 g of 95% ethanol
gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Farbstoffedissolved, whereupon 300 g of glycerine, flavoring and coloring
(q.s.) sowie 1000 ml Wasser zugemischt wurden. Man erhielt(q.s.) and 1000 ml of water were added. One received
so einen Sirup.such a syrup.
100 g aktive Substanz wurden in 2000 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat aufgelöst, worauf Geschmacksstoffe und Farbstoffe (q.s.) sowie Wasser auf 5000 ml zugemischt wurden.100 g of active substance were in 2000 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate dissolved, whereupon flavors and colors (q.s.) and water were added to 5000 ml.
Man erhielt so eine Tropflösung.A drip solution was thus obtained.
100 g aktive Substanz, 140 fein zerteilte Zitronensäure,100 g active substance, 140 finely divided citric acid,
100 g fein zerteiltes Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten zerpreßt, von100 g finely divided sodium hydrogen carbonate, 3.5 g magnesium stearate and flavors (q.s.) were mixed together, and the mixture was compressed into tablets by
denen jede 1OO mg aktive Substanz enthielt.each containing 100 mg of active substance.
lOO g aktive Substanz wurden mit 3OO g Äthanol venricht, worauf 300 g Glycerin, Wasser auf 1000 ml, Aromastoff und Geschiracksstoffe (q.s.) sowie 0,1 η Natriumhydroxidlösung (bis zu einen; pH-Wert von 4,5 bis 5.5) unter Rühren zugesetzt wurden. Man erhielt so eine Tropflösung. -100 g of active substance were administered with 300 g of ethanol, whereupon 300 g of glycerine, water to 1000 ml, flavor and Cooking materials (q.s.) and 0.1 η sodium hydroxide solution (up to a; pH value from 4.5 to 5.5) were added with stirring. A drip solution was thus obtained. -
409823/1152409823/1152
Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe 200 g aktive Substanz wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs zusammengeschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und bis zu einer Teilchengröße von höchstens 1 mm 0 vermählen* Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg aktive Substanz. Production of tablets with delayed release of active ingredient 200 g of active substance were melted together with 50 g of stearic acid and 50 g of carnauba wax. The mixture thus obtained was cooled and ground to a particle size of at most 1 mm. * The mixture thus obtained was mixed with 5 g of magnesium stearate and pressed into tablets, each of which weighed 305 mg. Each tablet thus contained 200 mg of active substance.
409823/1152 _ 22 _409823/1152 _ 22 _
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB, 15185 SOEDERTAELJE, SE |
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| 8131 | Rejection |